DE2223365B2 - Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und Veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate - Google Patents
Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und Veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser DerivateInfo
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
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-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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Description
sehen Eigenschaften, aber das Epimer, welches bei der
Dünnschichtchromatographie stärker polar ist, ist auch das aktivere, wie z. B. im luteolytischen Test Deshalb
werden die stärker polaren C-15-Epimere bevorzugt
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Derivaten umfaßt (wegen der hohen luteolytischen oder
stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur) solche Verbindungen, worin R4 für ein Chloronhenyl-,
Fluorophenyl-, Trifluoromethylphenyl- oder unsubstituiertes
Naphthylradikal steht insbesondere solche Verbindungen, worin R1 für das Carboxy-, Methoxycarbonyl-
oder Hydroxymethylradikal steht und ganz besonders solche Verbindungen, worin R4 für das 3-
oder 4-Chlorcphenyl-, 2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-
oder unsubstituiertes 2-Naphthylradikal steht Eine besonders bevorzugte Untergruppe
umfaßt solche Verbindungen, in denen R1 für das Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal
steht, R2 für das Hydroxyradikal steht und R3 für ein
Wasserstoffatom steht, oder R2 und R3 gemeinsam das
Oxoradikal bilden, A für das Vinylenradikal steht, X für
das Methylen- oder Isopropylidenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R4 für das 3- oder 4-Chlorophenyl-,
2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-
oder 2-Naphthylradikal steht, wobei gegebenenfalls ein Methylsubstituent am 2-KohIenstoffatom vorliegt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
17,18,1 9,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure,
16-(4-Fluorophenoxy)-9«,l 1 ä,1 5-trihydroxy-
16-(4-Fluorophenoxy)-9«,l 1 ä,1 5-trihydroxy-
prostadien-säure-methylester,
16-{2-Fluorophenoxy)-9ix,ll«,15-trihydroxy-
16-{2-Fluorophenoxy)-9ix,ll«,15-trihydroxy-
prostudien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,ll«,15-trihydroxy-
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,ll«,15-trihydroxy-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-
prostadien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,lla,15-trihydroxy-
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,lla,15-trihydroxy-
17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadien-säure-methylester,
16-(4-Ch!orophenyl)-9a,ll«,l5-trihydroxy-
16-(4-Ch!orophenyl)-9a,ll«,l5-trihydroxy-
prostadienol,
17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-13-transprostadien-säure,
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-
prostadien-säure-methylester,
16-(3-Chlorophenoxy)-9«,l 1 λ,Ι 5-trihydroxy-
16-(3-Chlorophenoxy)-9«,l 1 λ,Ι 5-trihydroxy-
2-methyl-17,18,19,20-tetranol-5-cis-13-trans-
prostadienol,
9λ,1 1 «,15-Trihydrosy-16-(3-trifluoromethyl-
9λ,1 1 «,15-Trihydrosy-16-(3-trifluoromethyl-
phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadien-säure,
9«,11 λ,Ι 5-Trihydroxy-16-(2-naphthyloxy)-
9«,11 λ,Ι 5-Trihydroxy-16-(2-naphthyloxy)-
17,1 e.^O-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,l 1 ä,1 5-trihydroxy-
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,l 1 ä,1 5-trihydroxy-
leiedimethylnieig^OtetranolScis
13-transprostadien-säure und
Die erfindungsgemäßen Cyclopentanderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die
Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So werden die folgenden Herstellungsverfahren
für die Derivate der Formel I der Erfindung vorgeschlagen:
A. Zur Herstellung von Verbindungen in denen R1 ein Carboxyradikal ist wird eine Verbindung der
Formel
(H)
COOH
CHRb—X—Y—R4
CHRb—X—Y—R4
oder ein gemischtes Anhydrid derselben, wobei R7,
R2, R3, A, X, Y und R4 die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, R5 und R6
jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yl-oxyradikal steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert
worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird eine Säure der Formel
B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird eine Säure der Formel
HO
COOH (m>
A · CH(OH)-X-Y-R4
Drostadien-säure.
worin R7, R2, R3, A, X, Y und R4 die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen umgesetzt; oder
C. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein
Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird ein Salz einer Säure der Formel III in
an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt; oder
D. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R' ein Hydroxymethylradikal, R2 ein Hydroxyradikal, R3
ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoff- oder
v) Schwefelatom ist, wird ein Ester der Formel I,
worin R1 für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter
Weise reduziert.
Ein geeignetes gemischtes Anhydrid ist beispielsweise ein solches mit Essigsäure.
Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann unter entweder sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden,
beispielsweise in wäßriger Essigsäure oder in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonats,
wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, und sie kann außerdem bei Raumtemperatur oder bei einer
erhöhten Temperatur bis zu 60° C ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein
hi Vinylenradikal steht und Y für ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom steht, welches im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden soll, kann dadurch
erhalten werden, daß man den bekannten Aldehvd IV
(Ac = Acetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat
der Formel
(CH3O)2P+O- CH CO X Y R4
(V)
(welches aus Dimethyl-methylphosphonat und einem Ester der Formel
R4 Y X COO-Alkyl
in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wird) oder mit einem Phosphoran der Formel
Ph3P^HCOXYR4
(welches aus Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel
R4 Y · X COCH2J
hergestellt wird) umsetzt, um ein ungesättigtes Keton VI herzustellen. Das Keton VI wird mit Zink-borohydrid
zum entsprechenden ungesättigten Alkohol VH reduziert, und die schützende Acylgruppe wird dann mit
Kaliumcarbonat in Methanol entfernt, wobei ein Diol VIII erhalten wird. Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyl-äther
geschützt, und der Lactonring wird dann mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert, wobei
ein Lactol X erhalten wird. Alternativ kann das Diol VIII auch mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert
werden, wobei ein Triol erhalten wird, welches acyliert
20
25
JO und selektiv hydrolysiert werden kann, um den Lactol-bis-ester (X,R5=R6 = Acyloxy) zu erhalten. Das
Lactol X wird mit dem Phosphoniumylid-anion umgesetzt, welches aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
und einer starken Base erhalten wird, um eine Carbonsäure der Formel II zu erzeugen.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A ein Äthylenradikal ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
ist, das gemäß der Erfindung verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein ungesättigtes
Keton Vl in Gegenwart eines 5°/oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
oder mit Nickelborohydrid hydriert, um ein ungesättigtes Keton II herzustellen, worauf man dann das oben angegebene Verfahren
wiederholt, wobei aber das gesättigte Keton XI anstelle des ungesättigten Ketons VI verwendet wird.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R2 für ein Acetoxyradikal steht, kann aus der entsprechenden
Verbindung erhalten werden, worin R2 für ein Hydroxyradikal steht, nämlich durch Acylierung mit Essigsäureanhydrid
in Pyridin, wobei ein 9-Ester-l-gemischtes-anhydrid erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial der Formel I, Il oder III, worin R2 und R3 gemeinsam das Oxoradikal bilden, kann aus
dem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II erhalten werden, worin R2 für Hydroxy steht und R3 für
Wasserstoff steht, nämlich durch Oxidation mit dem Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton) und gegebenenfalls
anschließende Hydrolyse der Tetrahydropyranylschutzgruppen und Veresterung der Carbonsäuregruppe.
O + (MeO)2 ■ P-CH · CO · X ■ Y · R4
XYR4
XYR4
AcO
OH
OH
XY-R4
(IX)
Ac steht Tür ein Acylradikal
Ac steht Tür ein Acylradikal
XYR4
■II
Es wird natürlich darauf hingewiesen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung dadurch
erhalten werden kann, daß man das entsprechende Racemat trennt oder daß man die oben angegebenen
Reaktionsfolgen mit einem optisch aktiven Zwischenprodukt ausführt, wie z. B. einem optisch aktiven
Aldehyd der Formel IV (Ac = Acetyl oder p-Phenylbenzoyl).
Wie bereits festgestellt besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen
Eigenschaften, welche sich von demjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine^« und -E2
unterscheidet So ist beispielsweise 16-(4-Fluorophenoxy)-9a,i
i Λ, i 5-trihydroxy- i 7, i 8, i 9,20-i etränör-5-eis-13-trans-prostadien-säure
in einem luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung ungefähr 200mal aktiver als Prostaglandine« und zeigt hinsichtlich der
stimulierenden Wirkung auf den glatten Muskel ungefähr die lOfache Aktivität von Prostaglandin-F2«.
Wie bereits oben festgestellt, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zum
Einleiten der Geburt Für diesen Zweck werden sie in der gleichen Weise wie die natürlich vorkommenden
Prostaglandine-Ei und -E2 verwendet, d. h., durch
Verabreichung einer sterilen, weitgehend wäßrigen Lösung, die 0,01 bis 10 μg/ml, vorzugsweise 0,01 bis
1 μg/ml, von der aktiven Verbindung enthält, durch
intravenöse Infusion, bis die Geburt beginnt Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gebärmutterstimulanz, wie z.B. Oxytocin, in der
gleichen Weise verwendet werden, wie Prostaglandine« in Kombination oder gleichzeitig mit Oxotocin,
um die Geburt einzuleiten.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des östruszyklus bei Tieren verwendet wird,
dann kann sie in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z. B. PMSG (pregnant mare
serum gonadotrophin) oder HCG (human chorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen
des nächsten Zyklus zu beschleunigen.
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung
vorgeschlagen, welche ein erfindungsgemäßes Prostansäurederivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch
oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalt.
ts Die Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form (beispielsweise
Tabletten oder Kapseln), in einer für die Inhalation geeigneten Form (beispielsweise als Aerosol oder als
Spraylösung), in einer für parenteral Verabreichung geeigneten Form (wie z. B. sterile injizierbare wäßrige
oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder in einer für Suppositorien geeigneten Form (beispielsweise für
analen oder vaginalen Gebrauch) verwendet werden. Wenn, wie bereits festgestellt, die erfindungsgemäße
Verbindung zur Einleitung einer Geburt verwendet wird, dann ist die bevorzugte erfindungsgemäße
Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wäßrige injizierbare Lösung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kön-
«) nen durch übliche Maßnahmen hergestellt werden und
die üblichen Excipientien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Eine Lösung von 120 mg 9«-Hydroxy-16-phenoxy-11
α,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 7,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
in 1,5 ml eines 2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st bei 50° C gerührt Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
und der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter Wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung
wurde 3mal mit jeweils 2 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung
wurde mit 2n wäßriger Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde 4mal mit
je 5 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem 1 :1-Gemisch aus gesättigter
Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet Nach Abdampfen des Äthylacetats bestand
der Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren
von 9«,11 «,15-Trihydroxy-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure.
Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, weiche durch die Firma Merck in Darmstadt bezogen worden waren,
unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (20 :10:1) als Entwicklungsmittel
trennte die C-15-Epimeren, welche RF-Werte von 03
bzw. 0,4 aufwiesen. (In diesem Beispiel beziehen sich die RF-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck
in Darmstadt bezogen wurden, und außerdem wurden die Flecken entweder durch Fluoreszenz oder durch
Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in Schwefelsäure ermittelt) Das n.m.r.-Spektrum
eines jeden Isomers (in deuteriertem Aceton) besaß die folgenden charakteristischen Banden (O-Werte):
5,6—6,1 breites Multiplet, 5 aromatische Protonen
4,2—4,8 breite Multiplete,4 olefinische Protonen
2,9-3,8 breite Multiplete, 3H, H. -C-O und
4 austauschbare Protonen
4,2—4,8 breite Multiplete,4 olefinische Protonen
2,9-3,8 breite Multiplete, 3H, H. -C-O und
4 austauschbare Protonen
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahy-
w dropyranyl-äther kann wie folgt hergestellt werden:
69 ml einer 1,2m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan
wurden zu einer Lösung von 103 g Dimethyl-methylphosphonat
in trockenem Tetrahydrofuran bei -78° C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min
wurde eine Lösung von 4,1 g Phenylacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben,
und das Gemisch wurde 4 st bei -78° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert,
und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
bo Druck entfernt Der Rückstand wurde in einem Gemisch
aus 100 ml Äther und 20 ml Wasser geschüttelt und die organische Phase wurde abgetrennt, und mit Kochsalzlösung
gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand
wurde in einem Kolbendestillationsapparat bei einer Ofentemperatur von 160° C und bei 0,1 mm Druck
destilliert wobei Dimethyl^-oxo-S-phenoxypropylphosphonat
erhalten wurde.
Il
Eine Lösung von 1,01 g Dimethyl^-oxo-S-phenoxypropylphosphonat
in 20 ml trocknem 1,2-Dimethoxyäthan mit -78°C wurde mit 2,75 ml einer 1,2-m Lösung
von n-Butyl-lithium in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu diesem Gemisch
wurde eine Lösung von 1,95 g 4-j3-Formyl-2,3,3«j3M)3-tetrahydro^-oxo-Six-ip-phenylbenzoyloxyJ-cyclopentono[b]furan
in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig
neutralisiert, worauf dann alle Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck unterhalb 35° C
entfernt wurden. Der Rückstand wurde auf Florisil unter Verwendung einer Lösung von Äthylacetat in Methylenchiorid
als Lösungsmittel chromatographiert, wobei
das ungesättigte Keton als weißer Feststoff erhalten wurde [Rf = 0,6(1 :1 Äthylacetat/Benzol)].
Zu einer Lösung von 500 mg des ungesättigten Ketons in 20 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan mit
O0C wurden 1,5 ml einer 0,5m Lösung von Zink-borohydrid
in 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und hierauf
wurde eine gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-lösung zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Schließlich
wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem 1 :1-Gemisch aus
gecättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
wobei ein Gemisch von epimeren ungesättigten Alkoholen erhalten wurde.
[Rf = 0,3(1 :1 Äthylacetat/Benzol)].
500 mg der Mischung aus epimeren ungesättigten Alkoholen wurde heftig 2 st mit 140 mg fein pulverisiertem
wasserfreien Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol gerührt Dann wurden 2,1 ml In Salzsäure zugegeben,
worauf sich der Zusatz von 50 ml Äthylacetat anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet,
und die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde auf 20 g Florisil chromatographiert.
Elution mit Äther entfernte Nebenprodukte, und eine anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein
Gemisch der C-15-epimeren-Diole [Rf = 0,2 (Äthylacetat)].
Zur einer Lösung von 316 mg der epimeren Diole in
3 ml Methylenchlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre langsam 1,2 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran
und 0,1 ml einer l%igen Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt und dann wurden noch 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die
Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet Abdampfung der Lösungsmittel ergab ein Gemisch aus epimeren
Bis-tetrahydropyranyl-äthern in Form eines klaren Öls. Rf=0,6 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung von 420 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther
in 10 ml trockenem Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei —78° C 1 ml einer
ToluoIIösung zugegeben, welche 2,2 Millimol Di-isobutyl-aluminium-hydrid
je ml Lösung enthielt Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von
3 ml Methanol abgeschreckt und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurden 25 ml eines 1 :1-Gemischs
aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde dann 3mal mit je 50 ml
Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die
Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren von 2,3,3«j3,6«jS-Tetrahydro-2-hydroxy-4/}-[4-phenoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
-transbu-
1S tenyl]-5«-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]fu-
ran erhalten wurde. [Rf = 0,4(1 :1 Äthylacetat/Benzol)].
1,11g fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenyl-
phosphoniumbromid wurde 1 st unter Vakuum auf 100° C erhitzt. Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde
ίο mit einer trockenen Stickstoffatmosphäre gefüllt, der
Feststoff wurde in 5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu
dieser Lösung wurden tropfenweise 2,35ml einer 2m-Lösung von Methar.sulfinylmethylnatrium in Diniethylsulfoxid
zugesetzt, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 400 mg des Epimergemischs des Cyclopenteno[b]furan-bis-tetrahydropyranyläthers
in einer Mischung aus 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Benzol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 4O0C entfernt Der Rückstand
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat geschüttelt und die wäßrige Phase wurde abgetrennt
und 2mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n
Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und 5mal mit jeweils 10 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Äther
und Petroläther (Kp 40 bis 600C) extrahiert. Die
organische Phase wurde abgetrennt mit gesättigter
μ Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfung
der Lösungsmittel ergab 9«-Hydroxy-16-phenoxylla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,!9io-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
als klares öl. [Rf=0,5 (Äthylacetat)].
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz
verwendet wurde und wobei die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalten wurden. Die
Produkte wurden durch njn.r.-Spektroskopie identifi-
4". ziert und sind in der Folge entweder durch den Rf- Wert
von Dünnschichtchromatographie oder durch genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie von
entweder dem Molekularion oder dem (M + -Methyl)-lon
(je nachdem was zweckmäßiger war) des
w Tetra(trimethylsilyl)derivats charakterisiert. Dieses Derivat
wurde dadurch hergestellt daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethyl-silyl-trifluoroacetamid,
welches 1% Trimethylchlorosilan (Regisil; eingetragenes Warenzeichen)
enthielt zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehengelassen wurde. In einigen Fällen wurde das
Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert Entsprechende Daten für
diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
HO
HO
COOH A-CH(OH)-X-OR4
Nr. | Isomer*) | 22 23 | 13 | R< | 365 | 14 | X | Enon | |
1 | Phenyl | -CH2- | Fp (0C) | ||||||
2 | mp | Phenyl | A | -CH(CH3)- | 155-158 | ||||
3 | Ip | Phenyl | -CH:CH- | -(CH2Ji- | |||||
4 | mp | Benzyl | -CH:CH- | -CH2- | — | ||||
5 | Ip | 2-Naphthyl | -CH:CH- | -CH2- | |||||
6 | mp | 4-Chlorphenyl | -CH:CH- | -CH2- | 120-122 | ||||
7 | Ip | 4-Chlorphenyl | -CH :CH- | -CH2- | |||||
8 | gemischt | 3-Chlorphenyl | -CH :CH- | -CH2- | 99-101 | ||||
9 | mp | 2-Chlorphenyl | -CH2CH2- | -CH2- | 185-187 | ||||
10 | mp | 2,4-Dichlorphenyl | -CH:CH- | -CH2- | 132-135 | ||||
11 | Ip | 4-Bromphenyl | -CH:CH- | -CH2- | |||||
12 | mp·) | 4-Fluorphenyl | -CH:CH- | -CH2- | 132-135 | ||||
13 | Ip-) | 4-Tolyl | -CH:CH- | -CH2- | |||||
Ί4 | mp | 3-Toiyi | -CH:CH- | -CH2- | — | ||||
15 | ip | 4-t-Butylphenyl | -CH:CH- | -CH2- | |||||
16 | mp | 3-Trifluoromethylphenyl | -CH:CH— | -CH2- | 129-132 | ||||
17 | Ip | 4-Methoxyphenyl | -CH :CH- | -CH2- | |||||
18 | mp | 2-Methoxyphenyl | -CH:CH- | -CH2- | 136-138 | ||||
gemischt | Massenspektrum | -CH:CH- | Phosphonat | — | |||||
mp | gefunden | -CH:CH- | Kp (°C/mm) | 162 | |||||
Nr. | Ip | M+=678,3610 | 178-185/0,05 | ||||||
gemischt | M+=678 | berechnet | 149 | ||||||
1 | mp | M + -CH3=677,3540 | 678,3625 | 175/0^ | 140-141 | ||||
Ip | M+=692 | ||||||||
2 | gemischt | M+=706,3921 | 6773545 | 166-168/0,1 | — | ||||
mp | M+=706 | 692 | 115-117 | ||||||
3 | mp | M+=692.3753 | 706,3938 | 170/0,1 | _ | ||||
Ip | M+=728,3744 | Fp=85-86°C | |||||||
4 | mp | M + -CH3=697,2948 | 6923781 | 170-173/0,1 | |||||
5 | Ip | M+=712 | 728,3781 | ||||||
6 | M += 714,3399 | 6973001 | 170-173/0,1 | ||||||
M+=714 | 712 | ||||||||
7 | M +-CH3=697,2297 | 7143391 | 180/0^ | ||||||
M+=712 | |||||||||
8 | M+=712,3216 | 697,3000 | 174-178/0,1 | ||||||
M+=712 | 712 | ||||||||
9 | M + -CH3 = 731,2599 | 7123235 | |||||||
M+ -CH3 = 741,2485 | — | ||||||||
10 | M+=696,3468 | 731,2609 | |||||||
11 | M+=696 | 741,2497 | |||||||
12 | M+=6923738 | 6963529 | 164/0,05 | ||||||
M+=6923752 | 180/03 | ||||||||
13 | M +=692 | 6923781 | |||||||
14 | M+= 734,4213 | 6923781 | |||||||
M+=7463467b) | — | ||||||||
15 | M+=7083717 | 734,4251 | _ | ||||||
16 | M+=7O8 | 7463499 | |||||||
17 | M+=7083710 | 7083731 | |||||||
M+=708 | |||||||||
18 | 7083731 | ||||||||
*) mp=stärker polares, lp=weniger polares Isomer bei Silicagel-DOnnschichtchromatographie.
") Produkte synthetisiert aus den stärker polaren bzw. weniger polaren Enolzwischenprodukten.
bl Rf=0,45 nach 2 Versuchen bei Silicagel-Dünnschichtenchromatographie mit 5%iger Essigsäure in Äthylacetat.
c) Rp=0,50 nach 2 Versuchen auf Silicagei-Dünnschichtchromatographie wie bei b\
Bei der Herstellung der Verbindung 8, worin A ein Äthylenradikal ist, wird das ungesättigte Ketonzwischenprodukt
wie folgt zum gesättigten Keton reduziert
15
360 mg des stärker polaren Fpimers (epimer am
3-K.ohlensotffatom der Butenylseitenkette) von 4-ß(4-p-ChIorophenoxy-3-hydrc>:ybut-1
-eny\)-2$,3<xß,6ocß-te-
trahydro-2-oxo-5«-(p-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan
wurden in 25 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde zu Nickelborid zugegeben, welches
vorher aus 620 mg Nickelacetat und 2,5 ml einer Im
Lösung Natriumborohydrid hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 3 st mit Wasserstoff geschüttelt
und dann filtriert, und das Filirat wurde zur Trockne
eingedampft, wobei 4/?-(4-p-Chlorophenoxy-3-hydroxybutyl)-2,33«0,6«/?-tetrahydro-2-oxo-5«-(p-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan
erhalten wurde. [Rf=0,4 (50% Äthylacetat in Toluol)]. Das gesättigte Keton
wurde dann anstelle des ungesättigten Ketons beim Rest des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
verwendet.
Zu einer Lösung von 15 mg des stärker polaren C-15-Epimeres von 16-(4-Chlorophenoxy)-9at,ll«,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
in 1 ml Methanol wurde bei 00C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther
zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein einziges C-15-Epimer von
16-(4-Chlorophenoxy)-9a,lla,15-trihydroxy-
17,18,1 ^O-tetranor-S-cis-IS-trans-prostadien-säure-
methylester als klares öl erhalten wurde. [Rf = 0,3
(Äthylacetat)]. Das n.m.r.-Spektruni zeigte die folgenden charakteristischen Banden (<5-Werte):
6,8 -7,2,4 aromatische Protonen 53—5,7,4 olefinische Protonen
3,6,COOCH3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz
oder ein äquivalentes Phosphoran
ίο R4CH2 ■ CO · CH : PPh3 verwendet wurde, um die in
der Folge angegebenen Verbindungen herzustellen. Die Produkte wurden durch n.m.r-Spektroskopie identifiziert
und sind in der Folge entweder durch ihre Rf-Werte der Dünnschichtchromatographie oder durch
genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie des Molekülions des entsprechenden voll geschützten
(Trimethylsilyl)-Derivats charakterisiert, wobei dieses
Derivat dadurch hergestellt wurde, daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu
Bis-trimethylsilyl-trifluoroacetamid, das 1% Trimethylchlorosilan
(Regisü; eingetragenes Warenzeichen) enthielt, zugegeben wurde und das Gemisch 1 st
stehengelassen wurde. m einigen Fällen wurde auch das
Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert. Entsprechende Daten
dieser Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
HO
HO
COOH CH(OH)-X-Y-R4
Andere Subst. in der Prostansäure
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
4-Chlorphenyl
4-Chlorphenyl
3-Fluorphenyl
2-Fluorphenyl
3,4-Dichloropheny!
2,5-Dichlorphenyl
2-Tolyl
2,3-Xylyl
2-Chloro-4-methylphenyl
3-Dimethylaminophenyl
2-Naphthyl
3-Chlorphenyl
2,3- Dichlorophenyl
3,5-Dichlorophenyl
4-Chloro-3-methylphenyl
3-Methoxyphenyl
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl
2-Trifluormethylphenyl
4-Trifluormethylphenyl
3-Chlorphenyl -QCH3J2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-CH2-
-6(CHj)2-
-o-
-O-
-o-
-o-
-o-
-o-
-o-
2-Methyl 2-Methyl
Isomer3)
mp
Ip
mp
Massenspektrum gefunden
M-CH3 +-725,3302
M4 =728,2977 berechnet
725,3313
728.3006
728.3006
Phosphonat Kp ("C.'mm)
150/0,05
b)
b)
Γηοπ Fp ( C)
135-1J8
030 131/76
Fortsetzung | 22 23 | Massenspektrum | 50% Äthylacetat in | 365 | 18 | Chloroform). | Toluol). | von [3-(3-Dimethylamino- t>'> | -: von r, «uiy! lithium in | Hexan wurde ; | (2 H olefinisch). | Enon | ·; Gemisch | |
17 | Nr. Isomer") | gefunden | 40% Äthylacetat in | f) Rf = 0,23 (50% Äthylacetat in Chloroform). | Methylendichlorid). | phenoxy )-acetonyliden]-triphenyl-phosphoran erläu | aminophenol | Fp (0C) | ||||||
M+=6963496 | Phosphonal | h) Rf = 0,6 (50% Äthylacetat in | allylacetat). | tert. | unter einer | 138-139 | ||||||||
21 mp | 696 | Kp (°Gmm) | ') Rf = 0,4 (50% Äthylacetat in | \thylacetat). | ■ j,(jj ΓΪΊι CinCr i,jm ι .GSIiΓι, | Lösung wurde | ||||||||
ip | M+= 696,3510 | berechnet | d) | ι) Rf = 0,25 (3% Essigsäure in / | eine Lösung | 144 | ||||||||
22 mp | 696 | 6963531 | k) Rf = 0,30(3% Essigsäure in / | phosphoran in | ||||||||||
Ip | M+= 746,2791 | e) | i) und k); 66,8 (1 H1 aromatisch | Γ-nmitrh wurrl | 150-152 | |||||||||
23 mp | 746 | 6963531 | 1J Rf = 0,21 (50% Äthylacetat i | |||||||||||
Ip | M+ = 746,2799 | 0 | m) Rf = 0,1 (50% Äthylacetat in | 187-190 | ||||||||||
24 mp | 746 | 746,2844 | n) Ri =0,36 (Äthylacetat). ») Rf = 0,53 (20% Äthylacetat i |
|||||||||||
Ip | M+= 692,3813 | «) | 165-167 | |||||||||||
25 mp | 692 | 746,2844 | ||||||||||||
ip | M+= 7063971 | 154-160/0,05 | 166-168 | |||||||||||
26 mp | 706 | 6923781 | , 6,6 (2 H, aromatisch), 5,4 (2 H, olefinisch) und 5,7 | |||||||||||
Ip | M + = 726 | 180/0,15 | ι Methylendichlorid). | 113-115 | ||||||||||
27 mp | 726 | 706,3935 | Methylendichlorid). | |||||||||||
ip | M+= 721,4020 | 138-145 I | ||||||||||||
28 mp | 721 | 726 | ι Toluol). | |||||||||||
ip | M+= 7423946 | b) | Die Herstellung eines Phosphorans, welches anstelle | 185-187 I | ||||||||||
29 mp | 742 | 721,4047 | eines Phosphonats bei der Herstellung eines erfindungs | |||||||||||
Ip | M+= 726,3346 | Fp 85-86 | gemäßen Cyclopentanderivats verwendet werden kann. | k) I | ||||||||||
30 mp | 726 | 742,3937 | wird anhand der Herstellung | |||||||||||
ip | M+-CH3 = 731,2644 | 180/0,2 | 153-155 ι | |||||||||||
31 mp | M+-CH3=731 | 726,3391 | ||||||||||||
"ρ | M + = 746,2829 | 175/0,03 | 138-139 V | |||||||||||
32 mp | 746 | 731,2609 | ||||||||||||
Ip | M+= 726,3397 | Fp 80-82 | 143 | |||||||||||
33 mp | 726 | 746,2844 | ||||||||||||
Ip | M+ = 7083745 708 |
— | 129-130 Ι | |||||||||||
34 mp | 726,3391 | |||||||||||||
35 mp1) | ') | |||||||||||||
lpk) | M+ = 746,3452 | 708,3730 | 152-154 | |||||||||||
36 mp | 746 | |||||||||||||
ip | M ♦ = 746,3453 | I) | — ΐ | |||||||||||
37 mp | 746 | 746,3499 | ||||||||||||
ip | (M-CH3)+= 725,3295 | k) | °) I | |||||||||||
38 mp | ') mp = stärker polar, Ip = weniger polar. | 746,3499 | ||||||||||||
b) Diese Verbindungen, welche | ") | unten be | ||||||||||||
CJ Rf = 0,5 ή Rf "0,2 ή Rf = 0,4 |
725,3304 | |||||||||||||
') Rf = 0.3 | aus Phosphoranen (nicht Phosphonatcp) synthetisiert wurden, wurden wie weiter | |||||||||||||
Toluol). | ||||||||||||||
Methylcndichlorid). | ||||||||||||||
5% Essigsäure in Äthylacetat). | ||||||||||||||
50% Äthylacetat in | ||||||||||||||
'.u einer Lösung von 685 mg 3-Dimethyl- | ||||||||||||||
in 20 ml Dimethoxyäthan bv | ||||||||||||||
il -700C | ||||||||||||||
Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die | ||||||||||||||
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, | ||||||||||||||
'on 2,22 g 3-Jodoacetonylidentriphenyl- | ||||||||||||||
100 ml Benzol wurde zugegeben, und das | ||||||||||||||
ρ 9 it :inf RürWfluR prhit7t. Da |
wurde dann mit 100 ml Toluol verdünnt, 2mal mit je
50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde
mit Äther gerieben, wobei die Verbindung [3-(3-Dimethylaminophenoxy)acetonyliden]-triphenylphosphoran
mit einem Fp. von 110 bis 115°C erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden das analoge N-Methylanilino-phosphoran
(Gummi) und 4-ChiorophenyIthiophosphoran (Fp. 158 bis 165° C) hergestellt
10
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende stärker polare
C-15-Epimer anstelle des stärker polaren C-15-Epimers von 16-(4-Chlorophenoxy)-9öt,ilix,15-trihydroxy-
^,le.^O-tetranor-S-cis-O-trans-prostadien-säure
verwendet wurde. Es wurden die folgenden Methylester als einzige C-15-Epimere erhalten:
verwendet wurde. Es wurden die folgenden Methylester als einzige C-15-Epimere erhalten:
(a) 16-(4-F)uorphenoxy)-9fl[,!lfl(,15-trihydroxy-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure-methylester,
RF=03(5% Methanol in
Toluol), 6=6,7 - 7,2 (aromatisch), 5,3 - 5,7
(4 olefinische Protonen), 3,6 (Methylester).
Toluol), 6=6,7 - 7,2 (aromatisch), 5,3 - 5,7
(4 olefinische Protonen), 3,6 (Methylester).
(b) 9«11 «15-Trihydroxy-16-(2-naphtyloxy)-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien- η
säure-methylester, M + = 6703542
(berechnet 6703541).
(berechnet 6703541).
(c) 16-(3-Chlorophenoxy)-9«l Ial5-trihydroxy-
säure-methylester, RF=03 (Äthylacetat),
M + = 654,2973 (berechnet 654,2995).
Tihd
M + = 654,2973 (berechnet 654,2995).
Tihd
(d) p
phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure-methylester,
phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure-methylester,
Rf=0,4 (Äthylacetat), M + = 668,3133
(berechnet 6683151).
(berechnet 6683151).
(e) 9«1 l«15-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-
13-prostadiensäure-methylester, RF=0,43
(2% Essigsäure in Äthylacetat).
(2% Essigsäure in Äthylacetat).
40
20 mg des stärker polaren C-15-Epimers von 16-(4-Chlorophenoxy)-9«ll«15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-S-cis-lS-trans-prostan-säure
wurden mit einem Überschuß von verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt, um das Ammoniumsalz herzustellen. Der
Ammoniaküberschuß wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit der so
stöchiometrischen Menge Silbernitrat behandelt, um das Silbersalz herzustellen. Das Silbersalz wurde
abfiltriert, getrocknet, in 0,5 ml n-Butyljodid aufgelöst und 1 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung
wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft, und der
Rückstand wurde auf 1 g Florisil Chromatographien, wobei 50% Äthylacetat in Toluol als Eluiermittel
verwendet wurde. Es wurde 16-(4-Chlorophenyl)-
9flc,l !«,lS-trihydroxy-^.ie.ig^O-tetranor-S-cis-n- to
trans-prostadien-säure-n-butylester erhalten.
M + =6963427 (berechnet 6963464), RF = 0,4 (Äthylacetat).
In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Äthyljodid anstelle von n-Butyljodid wurde 16-(4-ChIo- μ
rophenyl)-9ix,l 1 ix,\ 5-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure-äthylester
erhalten.
μ + _ 668,3QtB (berechnet 668,3! 5!).
Eine Lösung von 73 mg des gemischten Anhydrids von Essigsäure und dem stärker polaren C-15-Epimer
von 9a-Äcetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-l l«,16-bis(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-l 7,1 e.^O-tetranor-S-cis-13-trans-prostadien-säure
in 2 ml eines 2 :1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st unter Stickstoff bei
47°C gerührt Die Lösungsmittel wurde abgedampft, der
Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
aufgelöst, und die Lösung wurde 3mal mit je 2 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden
verworfen, die wäßrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angegesäuert, und die angesäuerte
Lösung wurde 4mal mit jeweils 5 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem
I :1-Gemisch von gesättigter Kochsalzlösung und
Wasser gewaschen und dann getrocknet Nach Abdampfen des Äthylacetats wurde der Rückstand durch
Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 3% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde.
Es wurde das stärker polare C-15-Epimer von 9ot-Acetoxy-i6-(4-chlorophenoxy)-llÄ,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
erhalten. M+= 682,2942 (berechnet 682344).
Der ais Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahydropyranyläther
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 70 mg des stärker polaren C-15-Epimers von 9«-Hydroxy-16-(4-chlorophenoxy)-11«,
15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20- tetranor-5-cis-l
3-trans-prostadien-säure in 0,15 ml eines 2:1-Gemischs aus Pyridin und Essigsäureanhydrid
wurde 16 st auf Raumtemperatur gehalten. Das flüchtige Material wurde abgedampft, und 10 ml
Cyclohexan wurden zugegeben und vom Rückstand abgekocht (3mal), wobei das gemischte Anhydrid von
Essigsäure und 9«-Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-
I1 «,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l
3-trans-prostadien-säure als gelbes öl zurückblieb. ymax(CHCl3) 1720,1810 cm-'.
Zu einer Lösung von 12 mg9*-Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-11
λ,Ι 5-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
in 1 ml Methanol mit O0C wurde ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in
Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Äther
aufgelöst, und die Lösung wurde mit 50 mg Lithium-aluminium-hydrid
behandelt. Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur gerührt, der Hydridüberschuß wurde
durch Zusatz von 1 ml Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei
16-(4-Chloro-phenoxy)-9alla15-trihydroxyn.ie.^^O-tetranor-S-cis-lS-trans-prostadienol
erhalten wurde. M+ =698,3439 (berechnet 6983441), RF = 0,2
(Äthylacetat).
In ähnlicher Weise wurden erhalten:
16-(3-Chlorophenoxy)-9*l 1«15-trihydroxy-2-methyl-1
y.ie.ig^O-tetranor-S-cis-13-transprostadienol,
RF = 0,15 (Äthylacetat).
M + = 712,3575 (berechnet 7123597).
9.1(11 tx\ 5-Trihydroxy-16-(3-trifluormethy I-hi
M + = 712,3575 (berechnet 7123597).
9.1(11 tx\ 5-Trihydroxy-16-(3-trifluormethy I-hi
prostadienol, Rf = 0,2 (3% Essigsäure in
21
16-(3-Chlorphenoxy)-9al 1 «15-trihydroxy-17,18,19,20-teiranor-5-cis-13-transprostadienol.
Rf=0,2 (Äthylacetat).
M+(fürTetra-trimethylsilylderivat) = 698,3412, berechnet 6983440 für C34H6JClO5Si4.
M+(fürTetra-trimethylsilylderivat) = 698,3412, berechnet 6983440 für C34H6JClO5Si4.
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Phosphonatreagenzes
wiederholt, wobei folgendes erhalten wurde:
(a) 9al lal5-Trihydroxy-16-(4-hydroxyphenoxy)-Für
die Messung der Massenspektren wurden die Säuren mit Diazomethan in Methylester überführt, die
9-Oxogruppe wurde durch Umwandlung in das Meihoxim mit MethoxylairJn geschützt und, wenn
angegeben, wurden die Hydroxygruppen bei C-Il und
C-15 als Trimethylsilylderivate geschützt. Die n.m.r.-Spektren
wurden in deuteriertem Aceton gemessen.
säure, RF = 0,2 und 0,3 (3% Essigsäure in
Äthylacetat), ε = 6,82 (4H, aromatisch), 5,3 - 5,7 (4H, olefinisch), 3,98 - 5,1 (1 OH,
>CH - Ο—und austauschbare Protonen; Phosphonat, Rf=0,2 (10% Methanol in
Äthylacetat); Enon, Fp. 135- 1400C.
16-Furfuryl-9«ll«15-trihydroxy·
16-Furfuryl-9«ll«15-trihydroxy·
COOH
CH(OH)-X-Y-R4
15
Nr. R"
säure, Rf=0,5 (3% Essigsäure in
Äthylacetat),ε = 7,5(1 H)und6,3(2 H) (Furylprotonen)5,l —5,6(4 H, olefinisch); Phosphonat, Kp 200°C70,2 mm; :>
Äthylacetat),ε = 7,5(1 H)und6,3(2 H) (Furylprotonen)5,l —5,6(4 H, olefinisch); Phosphonat, Kp 200°C70,2 mm; :>
Enon, Fp. 92-93° C.
(c) 16-(3-Allylphenoxy)-9«llal5-trihydro \y-U.ie.ig^O-tetranor-S-cis-trans-prostadiensäure,
M + = 718,3892 (gefunden 718,3918);
Phosphonat, Rf = 0,32 (Äthylacetat); w
Enon, Fp. 110-112° C.
Beispiel 10
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, y>
wobei jedoch ein 9-Oxo-prostansäure-derivat anstelle eines 9«-Hydroxy-prostansäure-derivats verwendet
wurde. Es wurden die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalten.
39 Phenyl -CH2-
40 Phenyl -CH(CH3)-
41 Phenyl -(CH2J3-
42 2-Naphthyl -(CH2J3-
43 4-Chlorophenyl -(CH2J3-
44 4-Chlorophenyl -(CH2J3-
45 3-Chlorophenyl -(CH2J3-
46 2-Chlorophenyl -(CH2J3-
47 4-Chlorophenyl -C(CH3J2
48 4-Bromophenyl -CH2-
49 4-Fluorophenyl -CH2-
50 3-Fluorophenyl -CH2-
51 2-Fluorophenyl -CH2-
52 2,4-Dichlorphenyl -CH2-
53 ·. Olyl -CH2-
54 3-Tolyl -CH2-
55 2-Tolyl -CH2-
56 4-Chloro-3-methyl- -CH2-
phenyl
57 3-Trifluoromethyl -CH2-
58 4-Methoxyphenyl -CH2-
59 3-Chlorphenyl -C(CH3J2
-o- -o- -o-
-S-
-o- -o- -o- -o- -o-
-O-
-o- -o- -o- -o- -o- -o-
-o- -o- -o-
Isomer*)
Charakterisierungsdaten
gemischt
gemischt
Rr =
n.m.r.:
M+ =
41 | gemischt | Rf = |
42 | gemischt | Rf = n.m.r |
43 | mp | M+ = |
44 | gemischt | n.m.r |
45 | mp | Rf = n.m.r |
46 | gemischt | Rf = |
47 | gemischt | Ri = n.m.r |
48 | gemischt | M<- |
49 | gemischt | Ri = nmr |
0,2 (Aceton/Cyclohexan/Äthylacetat, 1 : 2 :2)
ε 6,98-7,28 (5 H, aromatisch), 5,48 (2 H. cis-Olefin), 5.78 (2 H, trans-Olefin), 3,5-4,5
(5 H, >CH · O- und -COOH)
589,3267 [berechnet 589,3255 für Methylester-, 9-Methoxim-, 1 l,15-Di-(trimethylsilyl)-derivat].
Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthyiacetat)
0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ε 7,7-7,8 (3 H) und 7,1-7,5 (4 H)
609,2633 [berechnet 609,2709 für Methylester-, 9-Methoxim-, 1 l,15-Di(trimethylsilyl)-derivat].
Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
0,5 (3% Essigsäure in Äthylacetat) aromalische Protonen bei ε 7,3 (4 H)
0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ε 7,15 (1 H) und 6,9 (3 H)
0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
0,5 (3% Essigsäure in Äthybcetat)
aromatische Protonen bei ε 7,28 (2 H), 7,19 (2 H) und 2 Methyle bei ε 1,25 und
1,30(6H)
509.1417 (berechnet 509,1413 für Methylester-9-methoxim)
0,3 (3% Essigsäure in Äthyiacetat)
arnmatkrho Prolonon bei Λ 6.91 (2 H) und 7.08 (2 H)
Fortsetzung
Nr. Isomer")
50 gemischt
51 gemischt
52 gemischt
53 gemischt
54 gemischt
55 gemischt
56 gemischt
57 mp
58 gemischt
59 mp
*) mp = stärker polar.
Charakterisierungsdaten
Ri = 0,3 (2% Essigsäure in Äthylacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen bei δ 7,25 (1 H) und 6,65 (3 H)
Rf= 0,4 (5% Essigsäure in Äthylacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen bei δ 7,05 (4 H)
Rp= 0,4 (0,25% Essigsäure in Äthylacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen bei δ 7,12 (1 H), 7,3 (1 H) und 7,41 (1 H)
Rf= 0,2 (Cyclohexan/Äthylacetat/Aceton, 2:2:1)
n.m.r.: aromatische Protonen ό 6,7 (2 H) und 7,1 (2 H) und Methyl bei ό 2,28
Rf= 0,5 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen bei ό 7,05 (1 H) und 6,73 (3 H) und Methyl bei 6 2,28
M+= 589,3284 [berechnet 589,3254 für Methylester-, Methoxim-, Di(trimethylsilyl)-derivat].
Rf = 0,35 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
Rf= 0,5 (5% Essigsäure in Äthylacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen bei ό 7,2 (1 H) und 6,85 (2 H) und Methyl bei 2,3
Rf= 0,5 (5% Essigsäure in Äthylacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen bei ό 7,5 (1 H) und 7,25 (3 H)
Rf= 0,6 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
M+= 680,3010; errechnet 680,297 für C36H64O6Si4 (das Tetra(trimethylsilyl)derivat)
Die 9-Oxo-prostansäure-derivate, die als Ausgangs- jo
materialien verwendet wurden, können durch Oxidation der entsprechenden 9λ- Hydroxy verbindung erhalten
werden, wie es in der Folge anhand der Herstellung von
9-Oxo-16-phenoxy-11 α, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säu-
re erläutert wird:
Zu einer Lösung von 270 mg 9λ-Hydroxy-16-phenoxy-11
λ,Ι 5-bis-(tetrahydropyren-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
in 5 ml Aceton wurden bei — 10°C 0,163 ml Jones-Reagenz (Chromsäure
in Aceton) zugegeben. Nach 15 min wurde ein Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf sich der Zusatz
von 20 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit einem 1 :1 -Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung
und Wasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands
auf Silicagel unter Verwendung von 1 :1 Äther/Petroläther(Kp40—60°
C) als Elutiierungslösungsmittel ergab den gewünschten 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyläther).
Rf=0,2 (50% Äthylacetat in Toluol).
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei lloc,15-Dihydroxy-16-(2-naphthvloxy)-9-oxo-17,18,1
^O-tetranor-S-cis-l 3-trans-prostadien-säure
anstelle von 16-(4-Chlorophenoxy)-ii
^,le.ig^O-tetranor-S-cis-n-trans-prostadien-säureme·
thylester erhalten. Rf=0,3 (Äthylacetat).
Beispiel 12
16-(4-Fluorphenoxy)-9«,ll<x,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
Natriumphosphat
Natrium-hydrogen-phosphat
Injektionsfähiges Wasser, ad
Natriumphosphat
Natrium-hydrogen-phosphat
Injektionsfähiges Wasser, ad
0,003
2,90
0,30
100
2,90
0,30
100
trans-prostadien-säure verwendet wurde. Es wurde 11 λ,Ι 5- Dihydroxy-16-(2-naphthy loxy)-9-oxo-
Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80% de: Wassers aufgelöst, und dann wurde das Prostadiensäure-derivat
zugegeben. Nach der Auflösung desselber wurde das Natriumhydrogen-phosphat zugesetzt. Die
Lösung wurde mit injektionsfähigem Wasser auf das gewünschte Volumen gebracht, und der pH wurde
untersucht Er lag zwischen 6,7 und 7,7. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen
durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingunger
eingefüllt Unmittelbar vor dem Gebrauch wird dei Inhalt einer Ampulle mit physiologischer Kochsalzlösung
verdünnt, so daß er durch intravenöse Infusion verabreicht werden kann.
Das Prostadiensäure-derivat kann natürlich auch durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen
Prostadiensäure-derivats ersetzt werden.
Claims (7)
1. Prostansäurederivate der Formel
R7
R7
(D
HO
A · CH(OH)-X-Y-R4
worin R1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal
oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R7 für ein Wasserstoffatom
oder ein Methylradikal steht, entweder R2 für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal und R3 für ein
Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 zusammen ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen- oder
trans-Vinylenradikal steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R4 für ein Benzyl-, Furfuryl- oder 2-Naphthylradikal oder ein
Phenylradikal steht, wobei letzteres ggf. durch ein oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder
Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-,
Allyl- oder Dimethylaminoradikal substituiert sein kann sowie die pharmazeutisch oder Veterinär
anwendbaren Salze dieser Verbindungen, wenn R1 ein Carboxyradikal ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
daß
a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1
ein Carboxyradikal ist, eine Verbindung der Formel
COOH
ACHRh—X—Y — R4
(II)
oder ein gemischtes Anhydrid derselben, wobei R7, R2, R3, A, X, Y und R4 die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R6 jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal
steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das
Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eine Säure der Formel
b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eine Säure der Formel
HO
COOH (III)
CH(0H)~X — Y~R4
CH(0H)~X — Y~R4
worin R7, R2, R3, A, X, Y und R4 die im Anspruch «■·,
1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Diazoalkan mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen, in »ienen R1
ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, ein SaU einer Säure der Formel
(III) 'n an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
umgesetzt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Hydroxymethylradikal, R2 ein Hydroxyradikal,
R3 ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ein Ester der
Formel 1, worin R1 für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht in an
sich bekannter Weise, reduziert wird.
3. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein
Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen
Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
4. Verbindungen der Formel
XYR4
(VIII)
HO
OH
worin X, Y und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Methylenradikal steht,
Y für ein Sauerstoffatom steht und R4 für ein 3-Chlorphenyl- oder 3-Trifluormethylradikal steht.
6. Verbindungen der Formel
XYR4
(IX)
R 5 ph
worin X, Y und R4 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und R5 und R6 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I!, v. ie sie in Anspruch 2 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX nach der Vorschrift von Anspruch 6
in eine Verbindung der Formel
OH
XYR4
(X)
R5 R"
reduziert, wobei X, Y und K4 die in Anspruch
angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 und R6
die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf man dann die so erhaltene
Verbindung der Formel X mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
und einer starken Base umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate, welche Analoge der natürlich vorkommenden Verbindungen
sind, die als Prostaglandin-F2* und Prostaglandine
bekannt sind. Sie zeigen ein ähnliches Spektrum pharmakologischer Eigenschaften und sind für ähnliche
Zwecke brauchbar Die relative Wirksamkeit der neuen Verbindungen hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen
ist jedoch von derjenigen obenerwähnten natürlich vorkommenden Prostagladine verschieden; im
allgemeinen sind sie als luteolytische Mittel wesentlich wirksamer als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Das heißt also, die erfindungsgemäßen Prostaglandin-F2«-analogen sind wirksamer als das
natürliche Prostaglandin-F2a und die erfindungsgemäßen
Prostaglandin-E2-analogen sind wirksamer als natürliches Prostaglandin^. Die neuen Verbindungen
sind in ähnlicher Weise als Stimulantien für den glatten Gebärmuttermuskel wirksamer als das entsprechende
natürliche Prostaglandin-Fja und -E2. Die erfindungsgemäßen
Prostaglandin-E2-analogen sind besonders in dieser Hinsicht wertvoll. Die neuen Verbindungen
besitzen dann Vorteile, wenn sie als Kontrazeptiva, für den Abbruch einer Schwangerschaft oder für die
Kontrolle des östruszyklus, als Hypotensiva oder für die Erleichterung eines Bronchospasmus verwendet werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Zusätze für Samen, welche bei der
künstlichen Besamung von Haustieren verwendet werden sollen. Die Erfolgsrate der Besamung wird dabei
erhöht, insbesondere bei Schweinen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Derivate der Prostansäure der folgenden Formel
bezeichnet:
COOH
Gemäß der Erfindung werden also Prostansäurederivate der Formel:
R1 (D
Ho■'' A · CH(OH)-X-Y-R4
worin R1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal
oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R7 für ein Wasserstoffatom oder ein
Methylradikal steht, entweder R2 für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal und R3 für ein Wasserstoffatom stehen
oder R2 und R3 zusammen ein Oxoradikal bilden, A für
ein Äthyien- oder trans-Vinyienradikai steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen st^ht, Y
für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sieht und R4 für ein Benzyl-, Furfuryl- oder 2-NaphthyIradikaI oder ein
Phenylr?dikal steht, wobei letzteres gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratonie
ooer Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, AUyI-
oder Dimethylaminoradikal substituiert sein kann sowie die pharmazeutisch oder Veterinär anwendbaren Salze
ίο dieser Verbindungen, wenn R' ein Carboxyradikal ist,
vorgeschlagen.
Ein geeigneter Wert für R1, wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht, ist beispielsweise das Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-
oder n-ButoxycarbonylradikaL
Ein geeigneter Wert für X ist beispielsweise das Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden- oder Trimethylenradikal.
Ein geeigneter Wert für A ist das trans-Vinylenradikai.
Ein geeigneter Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R4 ist beispielsweise das Methyl- oder
t-Buty !radikal.
Geeignete substituierte Phenylradikale R4 sind beispiels
weise die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorophenyl-, ToIyI-, Xylyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-,
Trifluoromtthyiphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-
und Dimethylaminophenylradikale.
Besonders geeignete Werte für R4 sind das Phenyl-,
jo Benzyl-, Furfuryl-, 2-Naphthyl-, 2-, 3- und 4-Chlorophenyl-,
4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorophenyl-, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und
4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-,
3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und
r> 4-Methoxyphcnyl-, 3-Dimcthylaminophenyl- und
2-Chloro-4-methyIphenylradikal.
Beispiele für Basenadditionssalze sind das Ammoniumsalz, die Alkylammoniumsaize mit 1 bis 4 Alkylradikalen
von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 4(i Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen
und Alkpümetallsalze, wie z. B. das Triäthylammonium-,
Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalz.
Es wird bemerkt, daß die Verbindungen der Formel I Vi mindestens 5 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten,
nämlich die Kohlenstoffatome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen von vier derselben, nämlich
8,9,11 und 12, in der Formel I angegeben sind, so daß es
klar ist, daß diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird
darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften des Racemats in den optischen Isomeren im unterschiedlichen
Ausmaß vorhanden sein können und daß die Erfindung sich auf die racemische Form der
Verbindungen der Formel I und alle optisch aktiven Formen bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften
aufweisen. Die Trennung der optisch aktiven Formen und die Bestimmung ihrer biologischen
Eigenschaften kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere mit umfaßt. Es wird
weiterhin darauf hingewiesen, daß in allen in der Folge angegebenen chemischen Formeln die gleiche feste
Stereochemie bei den Kohlenstoffatomen 8,9,11 und 12
wie in Formel I verwendet wird.
Zwar besitzen beide C-15-Epimere einer erfindungsgemäßen Verbindung die erwünschten pharmakoiogi-
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