FI63221B - Prostansyraderivat foer anvaendning saosom antikonceptionella medel eller foer icke-terapeutisk kontroll av husdjurens oestriska cykel - Google Patents
Prostansyraderivat foer anvaendning saosom antikonceptionella medel eller foer icke-terapeutisk kontroll av husdjurens oestriska cykel Download PDFInfo
- Publication number
- FI63221B FI63221B FI1333/72A FI133372A FI63221B FI 63221 B FI63221 B FI 63221B FI 1333/72 A FI1333/72 A FI 1333/72A FI 133372 A FI133372 A FI 133372A FI 63221 B FI63221 B FI 63221B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- group
- carbon atoms
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- OHRKAMAYIWYKCQ-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1r,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O OHRKAMAYIWYKCQ-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZRPBETAHZKZWSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)phenoxy]-3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OCC(=O)C=P(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZRPBETAHZKZWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLMOTOSUXSYKS-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CI)C1=CC=CC=C1 LFLMOTOSUXSYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- MESJRHHDBDCQTH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(O)=C1 MESJRHHDBDCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*CC(CCC(C(*)C1)C(C2)C1*C2=O)=O Chemical compound C*CC(CCC(C(*)C1)C(C2)C1*C2=O)=O 0.000 description 1
- QRIIEKZVHCHFBY-UHFFFAOYSA-L CC(C)=O.O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)=O.O[Cr](O)(=O)=O QRIIEKZVHCHFBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- ZXPUBHWELNVWAI-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)[SiH](C(F)(F)F)NC(=O)C(F)(F)F Chemical compound FC(F)(F)[SiH](C(F)(F)F)NC(=O)C(F)(F)F ZXPUBHWELNVWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].CC(O)=O.CC(O)=O MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940078494 nickel acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004509 serum gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
r^frZri rBl an KUULUTUSJULKAISU , -, Q ~ - jBTa lbj (11) utlAggninosskrift οόΖΖΊ C (45) Patentti ay Ennetty 10 05 1533 Patent noddclst ^ ^ (51) Kv.lk.3/tm.d.3 C 07 c 177/00 SUOMI —FINLAND (21) — Ρμ·μ·μΜι*ι« 1333/72 (22) Htkemtoptlvi — Amölcnlngtdlf 10.05.72 ^ (23) Alkupilvi — Cilti|h«t*dt| 10.05 72 (41) Tullut )ulklMktl — Riivit offwtllg 22 ]_j_ 72
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhttvikiipmon j* kuuL|ulk*teun pvm. — _
Pitt·*· och registerstyrelsen Astekin utiagd och utUkritam pubtkond . ui. 03 (32)(33)(31) Pyydttty Muoikous-toiIrS prlorttot 11.05.71 O5.OI.72 Englanti-England(GB) 1^139/71» 396/72 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London S.W.l, Englanti-England(GB) (72) Jean Bowler, Macclesfield, Cheshire, Neville Stanton Crossley,
Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (Jh) Oy Kolster Ab (5^) Hedelmöityminen ehkäisyaineena tai kotieläinten estraalisen syklin ei-terapeuttiseen kontrolliin käytettävät prostaanihappojohdannaiset - Prostansyraderivat för användning s&som antikonceptionella medel eller för icke-terapeutisk kontroll av husdjurens östriska cykel
Keksinnön kohteena on uudet syklopentaanijohdannaiset ja erikoisesti sellaiset uudet syklopentaanijohdannaiset, jotka ovat analogisia luonnossa esiintyvien yhdisteiden kanssa, jotka tunnetaan nimellä prostaglandiini 3a prostaglandiini E2 ja uusilla yhdisteillä on samanlainen farmakologisten ominaisuuksien spektri ja ne ovat käyttökelpoisia samanlaisiin tarkoituksiin. Näiden uusien yhdisteiden suhteellinen voimakkuus on kuitenkin määrättyjen esitettyjen farmakologisten vaikutusten suhteen erilainen kuin edellä mainittujen luonnossa esiintyvien pros-taglandiinien vaikutus ja erikoisesti ne ovat voimakkaampia luteolyyttisinä aineina kuin vastaavat luonnon prostaglandiinit. Toisin sanoen keksinnön mukaiset prostaglandiini -analogit ovat voimakkaampia kuin luonnossa esiintyvä prostaglandiini ja keksinnön mukaiset prostaglandiini E^-analogit ovat voimakkaampia 2 63221 kuin luonnossa esiintyvä prostaglandiini Nämä uudet yhdisteet ovat samalla tavoin voimakkaampia kohdun sileitä lihaksia stimuloivia aineita kuin vastaavat luonnossa esiintyvät prostaglandiinit F2^ja E2, ja keksinnön mukaiset prostaglandiini E2~analogit ovat erittäin arvokkaita tässä suhteessa. Nämä uudet yhdisteet ovat tämän johdosta edullisia hedelmöittymistä estäviä aineita raskauden määräämiseksi tai kuukautisjakson säätämisessä hypotensiivisinä aineina. Nämä uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hedelmöittämisen lisäaineita käytettäessä niitä kotieläinten keinotekoiseen hedelmöittämiseen, jolloin hedelmöittymistodennäköisyys kasvaa erikoisesti sioista kysymyksen ollessa.
Tässä selityksessä kuvattuja syklopentaanijohdannaisia nimitetään pros-taanihapon johdannaisiksi, joiden kaavan on: 9 H 7 5 3 1
COOH
10 / 8 6 4 2 \/20 11 ; 13 15 17 19
H
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna hedelmöityksen ehkäisyaineena, tai kotieläinten estraalisen syklin ei-terapeuttiseen kontrolliin käytettävät prostaanihappojohdannaiset, joiden kaava on a2 n*
v R
. ^ ^A-CH(OH)-X-Y-R
HO
jossa R* on hydroksimetyyli- tai karboksyyliryhmä tai enintään 5 hiiliatomia 2 sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä; joko R on hydroksiryhmä tai 1-4 hiiliatomia 3 63221 3 2 3 sisältävä alkanoyylioksiryhmä ja R on vetyatomi tai R ja R muodostavat yhdessä oksoryhmän; A on etyleeni- tai vinyleeniryhmä; X on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; Y on happi- tai rikkiatomi, sulfinyyli-ryhmä (-S0-) tai enintään 1+ hiiliatomia sisältävä alkyyli-iminoryhmä (-N-al-kyyli); on fenyyli-, naftyyli-, bentsyyli- tai furfuryyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, fenyylillä, (C^C^J-alkyy-lillä, (C^-C^)-alkenyylillä, halogeeni-(-C^)-alkyylillä, (C -C^)-alkoksilla tai di-tC^-C^-alkyyliaminolla; ja jossa kaavassa mahdollisesti on yksi enintään 1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä 2-asemassa; ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on karboksyyliryhmä.
Edullinen R :n merkitys, kun se on alkoksikarbonyyliradikaali, jossa on enintään 5 hiiliatomia, on esimerkiksi metoksikarbohyyli-, etoksikarbonyyli- tai n-butoksikarbonyyliryhmä.
2
Kun R on alkanoyylioksiradikaali, jossa on 1-1+ hiiliatomia, se voi olla esimerkiksi asetoksi- tai propionyylioksiradikaali.
Kun X on alkyleeniradikaali, jossa on 1-3 hiiliatomia, joissa substituent-teina on 0, 1 tai 2 alkyyliradikaalia, joissa kussakin on 1-3 hiiliatomia, se voi olla esimerkiksi metyleeni-, etyleeni- tai trimetyleeniradikaali, jossa on 0, 1 tai 2 metyylisubstituenttia, esim. metyleeni-, etylideeni-, isopropylideeni-tai trimetyleeniradikaali.
Kun Y on alkyleeni-iminoradikaali, jossa on enintään 1+ hiiliatomia, se voi olla esimerkiksi metyyli-imino (CH^-N<. ) radikaali.
A on edullisesti trans-vinyleeni-radikaali.
Sopivia :n halogeeniatomisubstituentteja ovat esimerkiksi kloori-, bromi- ja fluoriatomi. Sopivia R^:n 1-1+ hiiliatomia sisältäviä alkyyli-, alkoksi- tai alkenyylisubstituentteja on esimerkiksi metyyli-, t-butyyli-, allyyli- tai 1+ ....
metoksiryhma. Sopivia R :n 1-1* hiiliatomia sisältäviä halogeenialkyylisubsti- tuentteja ovat esimerkiksi kloorialkyyli- ja fluorialkyyliryhmä, esimerkiksi trifluorimetyyliryhmä. Sopivia di-(C -C )-alkyyliaminoradikaaleja, joissa kummas- . 1+ sakin alkyylissa on 1-3 hiiliatomia ja jotka voivat olla R :n substituentteja, on esimerkiksi dimetyyliaminoryhmä.
63221
Sopivia substituoituja fenyyli- tai naftyyliryhmiä ovat esimerkiksi kloo-rifenyyli-, kloorinaftyyli-, brömifenyyli-, fluorifenyyli-, tolyyli-, ksylyyli-, metyylinaftyyli-, t-butyylifenyyli-, metyylikloorifenyyli-, trifluorimetyyli-fenyyli-, hydroksifenyyli-, metoksifenyyli-, metoksinaftyyli-, bifenylyyli-, dimetyyliajninofenyyli- ja tetrahydronaftyyliradikaali.
Edullisimmat aryyliradikaalit eivät sisällä enempää kuin 2 substituenttia i, kuten edellä on esitetty. R voi täten olla erikoisesti sellainen radikaali kuin fenyyli, bentsyyli, furfuryyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli, 2-, 3- ja U-kloori-fenyyli, l+-bromifenyyli, 2-, 3- ja lt-fluori fenyyli, 2,3-, 2,^-, 2,5-, 2,6-, 3,*+-ja 3,5-dikloori fenyyli, 2-, 3- ja -tolyyli, 2,3-, 3, U- ja 3,5-ksylyyli, U-t-butyylifenyyli, 3-allyylifenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, !+-hydroksifenyyli, 2-, 3- ja ^-metoksifenyyli, U-bifenylyyli, 3-dimetyyliaminofenyyli, 2-kloori-l+-metyylifenyyli, 1-kloori-2-naftyyli, lt-kloori-2-naftyyli, 6-metyyli-2-naftyyli, 6-metoksi-2-naftyyli ja 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli.
Eräs sopiva sellainen alkyyliradikaali, jossa on enintään k hiiliatomia ja joka voi esiintyä substituenttina hiiliatomissa 2, on esim. metyyliradikaali.
Esimerkkejä emäksisistä additiosuoloista ovat ammonium, alkyy li ammonium, jossa on 1-U alkyyliradikaalia, joissa kussakin on 1-6 hiiliatomia, alkanoli-ammonium, jossa on 1-3 2-hydroksietyyliradikaalia, ja alkalimetallisuolat, esim. trietyyliammonium-, etanoliammonium-, dietanoliammonium-, natrium- ja kalium-suolat .
Voidaan todeta, että kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät ainakin 5 asymmetristä hiiliatomia, nimittäin hiiliatomit 8, 9» 11» 12 ja 15, joista neljän, 8, 9» 11 ja 12, avaruusrakenteet on esitetty kaavassa I, ja että hiili-atomit 2, 3 ja k voivat olla myös asymmetrisesti substituoituja niin, että on selvää, että tällaiset yhdisteet voivat esiintyä ainakin kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa. On ymmärrettävää, että rasemaatin käyttökelpoiset ominaisuudet voivat esiintyä eri määrissä optisissa isomeereissä ja että keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemista muotoa ja jokaista sellaista optisesti aktiivista muotoa, jolla on edellä mainitut käyttökelpoiset ominaisuudet, ja on yleisesti tunnettua kuinka optisesti aktiiviset muodot voidaan saada ja määrätä niiden vastaavat biologiset ominaisuudet.
63221
On myös ymmärrettävää, että edellä mainittu määritelmä käsittää molemmat C-15 epimeerit, ja että kaikissa tässä selityksessä esitetyissä kemiallisissa kaavoissa käytetään samaa määrättyä stereokemiaa hiilien 8, 9» 11 ja 12 suhteen kuin kaavassa I.
Vaikkakin keksinnön mukaisen yhdisteen kummallakin C—15 epimeerillä on edulliset farmakologiset ominaisuudet, on se epimeeri, joka on polaarisempi ohutkerroskromatografiassa, aktiivisempi esim. luteolyyttisessä kokeessa, ja polaarisemmat C-15 epimeerit ovat tämän johdosta edullisempia.
Erään edullisen keksinnön mukaisten syklopentaani-johdannaisten ryhmän, niiden voimakkaasta luteolyyttisestä tai sileitä lihaksia stimuloivasta aktiivi- k suudesta johtuen, muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa R on kloorifenyyli-, fluorifenyyli-, trifluorimetyylifenyyli- tai substituoimaton naftyyliradikaali , erikoisesti sellaiset yhdisteet, joissa R1 on karboksi-, metoksikarbonyyli- ...... . 1*
tai hydroksimetyyliradikaali, ja erikoisesti sellaiset yhdisteet, joissa R
on 3- tai 1+-kloorifenyyli-, 2- tai 1+-fluorifenyyli-, 3-trifluorimetyylifenyyli-tai substituoimaton naftyyliradikaali. Erään erittäin edullisen alaryhmän muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa R^ on karboksi-, metoksikarbonyyli- 2 3 tai hydroksimetyyli-radikaali, R on hydroksiradikaali ja R on vetyatomi, • 2 . 3 tai R ja R muodostavat yhdessä okso-radikaalin, A on vinyleeniradikaali, ..... k X on metyleeni- tai isopropylideeniradikaali, Y on happiatomi ja R on 3-tai l+-kloorifenyyli- 2- tai U-fluorifenyyli-, 3-trifluorimetyylifenyyli- tai 2-naftyyliradikaali, jossa on mahdollisesti metyylisubstituentti hiiliatomissa 2.
Keksinnön mukaisia syklopentaanijohdannaisia voidaan valmistaa seuraavasti : (a) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on karboksiradikaa-li, sellaisen yhdisteen, jonka kaava on 6 63221 b2 K3 ''vC ./«V3 00011
Cl / ^A-CH-X-Y-R^ B^ > . · . 2 3 . U .
tai sen anhydndi, jossa A, X, Ϊ, R , R ja R tarkoittavat samaa Kuin edellä 5 6 ja R ja R tarkoittavat kumpikin tetrahydropyran-2-yylioksi-radikaalia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää asyylioksiradikaalia tai kaavan II mukaisen yhdisteen seka-anhydridi, hydrolysoidaan, minkä jäkeen suolaa haluttaessa tuote saatetaan reagoimaan emäksi kanssa, tai (b) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliradikaali, happo, jonka kaava on R3 R2. /
' ' ./ ^(CH.)- COOH
rA-CH-X-Y-R1* / i* 2 3 U . ..
jossa A, X, Y, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 7 7 reagoimaan diatsoalkaanin kanssa, jonka kaava on R .Ng, jossa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, tai (c) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on 1-5 hiiliatomia . ..-, + .. · alkoksikarbonyyliradikaali, kaavan II mukaisen hapon suola, esimerkik-rsi hopeasuolan, saatetaan reagoimaan 1-5 hiiliatomia sisältävän alkyylihalidin kanssa, esimerkiksi alkyylijodidin kanssa, tai (d) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on hydroksimetyyli-radikaali ja Y on happi- tai rikkiatomi tai alkyyli-iminoradikaali, kaavan I mukaieen esteri, jossa R^ on alkoksikarbonyyliradikaali, esimerkiksi 1-5 hiili-atomia sisältävä alkoksikarbonyyliradikaali, pelkistetään esimerkiksi kompleksi-metallihydridillä, kuten litiumaluminiumhydridillä, tai 63221 (e) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y on sulfinyyliradikaali, tioyhdiste, jonka kaava on cc ,.
i do , 1 o O 11 jossa r, Rc} r·3 t r , A ja X tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, hapetetaan esimerkiksi natriumperjodaatilla.
Sopiva seka-anhydridi on seka-anhydridi alemman alkaanihapon esimerkiksi enintään 8 hiiliatomia sisältävän alkaanihapon kanssa, esimerkiksi etikkahapon kanssa
Hydrolyysimenetelmä (a) voidaan toteuttaa joko happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi vesipitoisessa etikkahapossa tai alkalimetalli-karbonaatin vesipitoisessa tai alkoholipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi kaliumkarbonaatin metanoliliuoksessa, ja se voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa aina 60°:een saakka.
Kaavan II mukainen lähtöaine, jossa A on vinyleeniradikaali ja Y on happi- tai rikkiatomi, ja jota käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan valmistaa saattamalla tunnettu aldehydi V (Ac = asetyyli tai p-fenyyli-bentsoyyli) reagoimaan fosfonaatin kanssa, jonka kaava on (CH_0)pP+0. CH.CO.X.Y.R1* (VI) (joka valmistetaan dimetyylimetyylifosfonaatista . J . .. . 4 . ....
ja'esteristä, jonka kaava on R .Y.X.COO-alkyyli, butyylilitiumm läsnäollessa) 1+
tai fosforaanista, jonka kaava on Ph^CH.CO.X.Y.R
(joka valmistetaan trifenyylifosfiinista ja yhdisteestä, jonka kaava on (R^.Y.X.COCH^l) siten, että saadaan tyydyttämätön ketoni VII. Tämä ketoni VII pelkistetään sinkkiboorihydridillä vastaavaksi tyydyttämättömäksi alkoholiksi VIIC ja suojaava asyyliryhmä poistetaan sitten metanolissa olevalla kaliumkarbonaatilla kaavan IX mukaisen diolin saamiseksi. Dioli IX suojataan bis-tetrahydropyranyylieetterinä ja laktonirengas pelkistetään di-isobutyylialuminium-hydridillä, jolloin saadaan laktoli XI tai vaihtoehtoisesti dioli IX pelkistetään di-isobutyylialuminiumhydridillä, jolloin saadaan trioli, joka voidaan 8 63221 asyloida ja hydrolysoida selektiivisesti, jolloin saadaan laktoli-bis-esteri (Xl. R^=R^*asyylioksi). Tämä laktoli X[ saatetaan reagoimaan fosfoniumylidi-anionin kanssa, joka on saatu (U-karboksibutyyli)-trifenyylifosfoniumbromidista ja vahvasta emäksestä, jolloin saadaan kaavan II mukainen karboksyylihappo.
Kaavan II mukainen lähtöaine, jossa A on etyleeniradikaali ja Y on happi- tai rikkiatomi, ja jota käytettiin keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan saada hydraamalla tyydyttämätöntä ketonia VII 5-^isen, hiilellä olevan palladium- katalysaattorin läsnäollessa tai käyttämällä nikkeliboridia, jolloin saadaan tyydytetty ketoni ja toistamalla edellä mainittu käsittely käyttämällä mainittu tyydytettyä ketonia tyydyttämättömän ketonin VII sijasta.
. 2
Kaavan II mukainen lähtöaine, jossa R on alkanoyylioksiradi- . . 2 kaali, voidaan saada vastaavasta yhdisteestä, jossa R on hydroksi- radikaali, asyloimalla happoanhydridillä pyridiinissä 9~esteri-l-seka anhydridin saamiseksi.
2 . 3
Kaavan I, II tai III mukainen lähtöaine, jossa R ja R muodostavat yhdessä okso-radikaalin, voidaan saada vastaavasta kaavan II mukaisesta 0*3 , lähtöaineesta, jossa R on hydroksi ja R on vety, hapettamalla Jonesin reagens-silla (kromihappoasetonissa), minkä jälkeen tarvittaessa tetrahydropyranyyli-suojaryhmftt hydrolysoidaan ja karboksyylihapporyhmä esteröidään.
On luonnollisesti ymmärrettävää, että keksinnön mukainen optisesti aktiivinen yhdiste voidaan saada joko hajoittamalla vastaava rasemaatti tai suorittamalla edellä mainittu reaktiosaurja lähtien optisesti aktiivisesta väliaineesta, esimerkiksi optisesti aktiivisesta aldehydistä, jonka kaava on V (Ac = asetyyli tai p-fenyylibentsoyyli).
1 9 63221 9
(Ί o H
^+(MeO)2.P-CH.CO.X.Y.R^ L * R*
AoO^ ||
O
V VI VII
A ό -> W -5> \—f \ Y Y R4 \_ X.Y.R4 /-
Ac<r T HO'
OH ÖH
VIII IX
0
1 OH
-><Ö -> ό
X XI
Ac on asyyliradikaali, 10 63221
Kuten edellä mainittiin, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä sellaiset hedelmöitymistä estävät ominaisuudet, jotka poikkeavat luonnossa esiintyvien prostaglandii-nien ja E^ vastaavista ominaisuuksista. Esimerkiksi 16- (H-f luori f enoksi) -9C(, 11ö(>15~trihydroksi-17*18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo on suunnilleen 200 kertaa aktiivisempi kuin prostaglandiini luteolyyttisessä kokeessa hamstereilla (annostelu suun kautta) ja noin 10 kertaa aktiivisempi sileitä lihaksia stimuloivana aineena prostaglandiiniin F^^verrattuna.
Käytettäessä keksinnön mukaista yhdistettä kuukautiskierron säätämiseksi eläimillä, voidaan yhdistettä käyttää yhdessä tai samanaikaisesti gonadotrofiinin kanssa, esimerkiksi PMSGrn (tiineen tamman seerumin gonadotrofiini) tai HCG:n (ihmisen sikiön suonikalvon gonadotrofiini) kanssa seuraavan kierron alkamisen jouduttamiseksi.
Keksinnön mukaista prostaanihappojohdannaista voidaan käyttää yhdessä farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti sopivan laimennus- tai kantaja-aineen kanssa.
Vaikutusainetta sisältävät seokset voivat olla sopivia suun kautta nautittaviksi esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, sopivassa muodossa inhalaatiota varten, esimerkiksi aerosolina tai suihkutuskelpoisena liuoksena, sopivassa muodossa parenteraalista annostelua varten, esimerkiksi steriilinä, injektoitavana, vesipitoisena tai öljypitoisena liuoksena, tai suspensiona tai peräpuikkona, joka on sopiva anaalista tai vaginaalista käyttöä varten.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä: 63221 11
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 9o6-hydroksi-l6-fenoksi~llol,15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa (120 mg) 1,5 ml:ssa etikkahapon ja veden 2:l-seosta, sekoitettiin lämpötilassa 50°C 4 tuntia. Liuottimet haihdutettiin, jäännös liuotettiin laimeaan natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (2 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x2 ml) ja uutteet heitettiin pois. Vesiliuos hapotettiin pH-arvoon 3-4 2-n oksaalihapon vesiliuoksella ja hapotettu liuos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 5 ml). Etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyn suolaliuoksen ja veden 1:l-seokeella ja kuivattiin tämän jälkeen. Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen muodosti jäännöksen seos, jossa oli 9o(,llö(»15~trihydroksi-l6-fenoksi-17,l8,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-pro8tadiee-nihapon C-15 epimeerejä. Ohutkerroskromatografian avulla piioksidigeelilevyillä, joita valmistaa Merck, Darmstadt, käyttäen kehitysliuoksena bentseenin, dioksaani n ja etikkahapon seosta (20:10:1), eroitettiin ne C-15 epimeerit, joiden Rp-arvot olivat vastaavasti 0,3 ja 0,4. (Tässä esimerkissä Rg,-arvot on saatu piioksidigeelilevyillä, joita valmistaa Merck, Darmstadt, ja yhdisteläikät todettiin joko fluorisoimisen avulla tai suihkuttamalla levyille ceriumammoniumnitraa-tin rikkihappoliuosta). Kunkin isomeerin NMR-spektrissä (deuteroitu asetoni) oli seuraavat luonteenomaiset juovat (<i -arvot) 5,6-6,1, leveä multipletti, 5 aromaattista protonia 4.2- 4,8, leveä multipletti, 4 olefiini-protonia 2,9-3,8, leveä multipletti, 3H, H-C-0 ja neljä vaihdettavissa olevaa protonia.
Lähtöaineena käytetty bis-tetrahydropyranyylieetteri voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa oli dimetyylimetyylifosfonaattia (10,3 g) kuivassa tetra-hydrofuräänissä, lisättiin lämpötilassa -7Ö°C typpikehässä n-butyylilitiumia (69 ml 1,2-m heksaaniliuosta). 10 minuutin kiiluttua lisättiin tipottain fenyyli-asetyylikloridin (4,1 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa -78°C. Reaktioseos neutraloitiin etikkahapolla ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännöstä ravistettiin eetterin (100 ml) ja veden (20 ml) seoksen kanssa ja orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella. Liuos kuivattiin, liuottimet haihdutettiin ja jäännös tislattiin tielauslaitteesea uunin lämpötilan ollessa l60°C ja paineen 0,1 nm, jolloin saatiin dimetyyli-2-oks o-3-fenoksipropyy li fos fonaattia.
Dimetyyli-2-okso-3-fenokeipropyylifosfonaatin (1,01 g) liuosta kuivassa 1.2- dimetQksietaanissa (20 ml) käsiteltiin lämpötilassa ~78°C n-butyyli-litiumil-la (2,75 ml 1,2-m liuosta heksaanissa) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tähän 12 63221 seokseen lisättiin U^-formyyli-2,3,3a^5,6a/3~tetrahydro-2-okso-5>^=-P“fenyylibent-soyylioksi)syklopenteno/1$furaanin (1,95 g) liuos l;2-dimetoksietaanissa (10 ml), ja 1 tunnin kuluttua reaktioseos neutraloitiin jääetikkahapolla ja kaikki liuottimet poistettiin haihduttamalla alipaineessa lämpötilassa alle 35°C. Jäännöstä ✓ käsiteltiin kromatograafisesti "Florisil"-patsaassa käyttäen eluoimisaineena metyleenikloridisea olevaa etyyliasetaattia, jolloin saatiin tuotteena tyydyttämätöntä ketonia valkoisena kiinteänä aineena. * 0,6 (l:l-etyyliasetaatti} bentseeni$.
Tyydyttämättömän ketonin (500 mg) liuokseen kuivassa 1,2-dimetoksietaa-nissa (20 ml) lämpötilassa 0°C lisättiin 1,5 ml 0,5_m sinkkiboorihydridin liuosta 1,2-dimetoksietaanissa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja tämän jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetytartraattiliuosta siksi kunnes kuohuminen päättyi. Tämän jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), orgaaninen kerros erotettiiny pestiin kyllästetyn suolaliuoksen ja veden 1:1-seoksella ja kuivattiin. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin epimeeristen tyydyttämättömien alkoholien seos (Rp » 0,3 (1:1 etyyliasetaatti/bentseeni)/.
Epimeeristen tyydyttämättömien alkoholien seosta (500 mg) sekoitettiin voimakkaasti 2 tuntia hienojakoisen vedettömän kaliumkarbonaatin (lUO mg) kanssa etanolissa (10 ml). Sitten lisättiin 1-n kloorivetyhappoa (2,1 ml) ja tämän jälkeen etyyliasetaattia (50 ml). Orgaaninen kerros eroitettiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin ja liuottimet haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti "Flori8il"-patsaassa (20 g). Elutoitaessa eetterillä poistettiin sivutuotteet ja eluoitaessa tämän jälkeen etyyliasetaatilla saatiin C-15 epimeerien diolien seos /1ips0,2 (etyyliasetaatti)^.
Epimeerien diolien (316 mg) liuokseen metyleenikloridisea (3 ml) lisättiin typpikehässä peräkkäin tislattua 2,3-dihydropyraania (1,2 ml) ja vedettömän tolueeni-p-sulfonihapon liuosta tetrahydrofuraanissa (0,1 ml; 1 i:sta liuosta).
. 10 minuutin kuluttua lisättiin pyridiiniä (3 tippaa) ja tämän jälkeen etyyliasetaattia (50 ml). Liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettaessa liuottimet saatiin epimeerien bis-tetrahydropyranyylieetterien seos kirkkaana öljynä /Ry»0,6 (etyyliasetaatti.
Epimeerien bis-tetrahydropyranyylieettereiden (U20 mg) liuokseen kuivassa tolueenissa (10 ml) lisättiin typpikehässä lämpötilassa -78° C 1 ml 2,2 nmoolia/ ml di-isobutyyli-aluminiumhydridin liuosta tolueenissa. 13 minuutin kuluttua 63221 13 ' reaktio keskeytettiin lisäämällä tipottain metanolia (3 ml) ja 15 minuutin pituisen seisottamiaen jälkeen huoneen lämpötilassa seos, jossa oli kyllästetyn ruokasuolan ja veden l:l-seosta (25 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3,3ay3,6a/>-tetrahydro-2-hydrok8i~V®,-i$-fenoksi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l-trans-butenyylj!)”5*Cr(tetrahydropyran-2-yylioksi)syklopenteno/b)furaanin epimeerien seos £Rf=0,U (l:l-etyyliasetaatti/ bentseeni )).
Hienojakoista (U-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (1,11 g) kuumennettiin lämpötilassa 100°C tyhjössä 1 tunti. Brekuoitu reaktioastia' täytettiin kuivalla typpikehällä, kiinteä aine liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (5 ml) ja liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tähän liuokseen lisättiin tipottain 2,35 ml 2-m metaanisulfinyylimetaaninatriumliuosta dimetyylisulfoksi-dissa ja tämän jälkeen syklopenteno furaani-bis-tetrahydropyranyylieetterin epimeerien seoksen (1*00 mg) liuosta dimetyylisulfoksidin (10 ml) ja bentseenin (2 ml) seoksessa. Tätä liuosta sekoitettiin 3 tuntia ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa lämpötilassa alle 1*0°C. Jäännöstä ravistettiin veden (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) kanssa ja vesifaasi erotettiin uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 10 ml) ja uutettiin heitettiin pois. Vesiliuos hapotettiin pH-arvoon 3-H 2-n oksaalihapon vesiliuoksella ja uutettiin seoksella, jossa oli yhtä suuret määrät eetteriä ja petrolieetteriä (kp ' U0-60°C) (5 x 10 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettaessa liuottimet saatiin 9ethydroksi-l6-fenoksi-lle^l5_bis(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa kirkkaana öljynä 0,5 (etyyliasetaatti))'.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen käsittely toistettiin käyttäen vastaavaa fosfonaat-ti-reagenssia, jolloin saatiin alempana esitetyt yhdisteet. Tuotteet identifioitiin NMR~spektroskopian avulla ja ne tutkittiin joko Ry-arvon perusteella ohutkerroskromatografissa tai mittaamalla massa tarkasti massaspektrometrillä joko molekylaarisen ionin tai (M+ - metyyli)-ionin suhteen riippuen siitä, kumpi näistä oli sopivampi, ja käyttäen tetra (trimetyylisilyyli)-johdannaista, joka valmistettiin lisäämällä yhdisteeseen, jonka massa oli mitattava, bis-trifcr metyylisilyyli-trifluoriasetamidia, joka sisälsi 1 % trimetyylikloorisilaania (tavaramerkki Regisil) ja antamalla seoksen seistä 1 tunti. Muutamissa tapauksissa on myös tutkittu fosfonaattireagenssi tai tyydyttämätön ketoni-välituote ja esitetty myös näistä yhdisteistä saadut arvot.
iU
63221 A-CH( OH)-X-OR1*
ÖH
No. PA A X
1 fenyyli -CH:CH- -CH2~ 2 fenyyli -CH:CH- -CH(CH3>- 3 fenyyli -CH:CH- -C(CH3>2- 4 fenyyli -CH:CH- -(CH^- 5 benteyyli -CH:CH- -CH^ 6 2-naftyyli -CH: CH- "CH2_ 7 4-kloori fenyyli -CH:CH- -CH2~ 8 U-kloorifenyyli -CH2CH2~ -CH2~ 8 3-kloori fenyyli -CH:CH- 10 2-kloorifenyyli -CH:CH- -CH2~ 11 2,U-dikloorifenyyli -CH:CH- -CHj- 12 k-bromi fenyyli -CH:CH- - CH 2 - 13 k-fluori fenyyli -CH:CH- “CH2 - 14 U-tolyyli -CH:CH- -CH2- 15 3-tolyyli -CH:CH- "CH2" 16 l*-t-butyyli fenyyli -CH:CH- -CH2~ 17 tri fluorine tyyli- -CH:CH- -CH2~ fenyyli 18 4-metoksi fenyyli -CH:CH- - CH 2 - 19 2-met oksi fenyyli -CH:CH- -CH2~ 20 U-bifenylyyli -CH:CH- “CH2~ 63221 15
Missaspektri
Fosfonaatti Enoni W:o Isomeeri* Löydetty LAskettu kp.( C/ sp.( C) mm) 1 mp Μ+·6 78.3610 678.3625 178-185/0.0' 155-158 lp M+e6 78 2 mp M+-CH - 677.35A5 175/0.2 677.35A0 lp M+-692 692 3 s*os M+-CH - 691.3703 130/0.1 691.3660 A mp Μ+·706.3921 706.3938 166-168/0.1 120-122 lp M+-706 5 seos Μ+·692.3753 692.3781 170/0.1 99-101 6 mp M+-728.37AA 728.3781 ΡΡ. - 185-187 85-86 °C.
7 mp M+-CH„- 697.3001 170-173/0.1 132-135 697.29A8 lp M+«712 712 8 mp(a) M+-71A.3399 71A.3391 170-173/0.1 132-135
lp(a) M+«71A
9 mp M+-CH » 697.3000 180/0.2 697.2297 lp M+-712 712 10 mp M+-712.3216 712.3235 17A-178/0.1 129-132 lp M+«712 11 mp M+-CH - 731.2609 - 136-138 731.2599 12 seos M+-CH - 7A1.2A97 7AI.2A85 13 mp M+«696.3A6 8 696.3529 - 162 lp M+«696 l6 ' .
63221
Massaspektri Fosfonaatti Enoni kp (°c/ (°C) . t ·· j .. mm; li:o Isomeeri Laskettu Löydetty ___ , __I_____ _ I .. — I ___ < 14 Seos M+“692.3738 692.3781 164/0.05 149 15 mp M+**692.3752 692.3781 180/0.5 140-141 lp H+-692 16 Seos M+“734.4213 734.4251 17 mp M+=746.3467(b) 746.3499 115-117 lp c) 18 mp M+**708.3717 708.3731
Ip M+-708 19 mp Μ+·708.3710 708.3731 lp M+-708 20 mp H+«754.3944 754.3938 sp. - 63-64°C.
lp M+-754
i ------ J
* mp« kuin polaarisempi, lp» vähemmän polaarinen isomeeri ohutkerroskromato-grafiässä piiokeidigeelillä.
a) tuotteet, jotka on valmistettu synteettisesti vastaavasti polaarisemmasta ja vähemmän polaarisesta enoli-välituotteesta.
b) Rp-0»^5 kahden käsittelyn jälkeen piiokeidigeelillä ohutkerroskromatogra- fisesti käyttäen 5-i£:ista etyyliasetaatissa olevaa etikkahappoa.
O yo ,50 kahden käsittelyn jälkeen piiokeidigeelillä ohutkerroskromato-grafisesti kuten kohdassa b).
^ 63221
Valmistettaessa yhdisteitä 8, joissa A on etyleeniradikaali, pelkistetään tyydyttämätön ketonivälituote tyydytetyksi ketoniksi seuraavalla tavalla: (1+-kloori fenoksi-3-hydroksibut-l-enyyli )-2,3,3a^,6a/3-tetrahy dro-2-okso-5 -(p-fenyylibentsoyylioksi Jsyklopenteno/b^furäänin (360 mg) polaarisempi epimeeri (epimeerit butenyylihiiliketjussa C-3) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja liuos lisättiin nikkeliboridiin, joka oli valmistettu aikaisemin nikkeliasetaatista (620 mg) ja natriumboorihydridistä (2,5 ml 1-m liuos). Seosta ravistettiin vedyn kanssa 3 tuntia ja se suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin eaatiin U/5-(^t-p-kloori fenoksi-3-hydroksibutyyli )-2,3,3a /3»,6a^-tetrahy dro-2-oks o-5o^ (p-fenyylibentsoyylioksi Jsyklopenteno^b^furaania Rp»0,U (50%:inen etyyliasetaatti tolueenis-sa). Sitten käytettiin tyydytettyä ketonia tyydyttämättömän ketonin sijasta jäl-jelläolevassa, esimerkissä 1 kuvatussa käsittelyssä.
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli l6-(lt-kloorifenoksi)-9e^, 13^, 15-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l3-trans-prostadieenihapon polaarisempaa C-15-epimeeriä (15 mg) me-tanolissa (l ml) lämpötilassa 0°C, lisättiin ylimäärin diatsometaanin eetteriliuosta. 10 minuutin kuluttua liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-l6-(k-kloori-fenoksi)-9 ,11 ,15-trihydroksi-17,lö,19,20-tetranor-5“cis-13-frans-prostadienoaatin 1 ainoa C-15~epimeeri kirkkaana öljynä Rp»0,3 (etyyliasetaatti). NMR-spektrissä esiintyivät seuraavat luonteenomaiset juovat (S-arvot): 6,8-7,2, k aromaattista protonia 5,3-5,7, U olefiiniprotonia 3,6, C00CH3.
Esimerkki U
Esimerkin 1 mukainen käsittely toistettiin käyttäen vastaavaa fosfonaatti-
U
reagenesia tai ekvivalenttista fosforaania R CH^.CO.CHrPPh^ jolloin saatiin alempana esitetyt yhdisteet. Tuotteet identifioitiin NMR-spektroskopian avulla ja ne on tunnistettuja alempana joko Rp-arvon avulla ohutkerroskromatografisesti tai mittaamalla massa tarkasti massaspektrometrisesti käyttäen vastaavan täysin suojatun (trime-tyylisilyyli)-johdannaisen molekulaarista ionia, joka valmistettiin lisäämällä siihen yhdisteeseen, jonka massa oli mitattava, bis-trimetyylisilyyli-trifluoriasetami dia, joka sisälsi 1 % trimetyylikloorisilaania (tavaramerkki "Regisil") ja antamalla seoksen seistä 1 tunti. Muutamissa tapauksissa fosfonaattireagenssi tai tyydyttämätön ketonivälituote on tutkittu ja esitetty myös näiden yhdisteiden vastaavat arvot.
v /^1 Ν^=γ"//Λν^Λ^><;οοη CH ( OH )-X- Y-R1* ilo 18 63221 ί Muu t
No. R* X Y
prostaaniha- pon substi- ____ _ tuentit 21 fenyyli -CHg- -N (CH^) - 22 i*-kloori fenyy li -0(0^) 2“ -0- 23 4-kloorifenyyli -CH^- -S- 2M 3-fluorifenyyli -CI^- -0- 25 2-fluori fenyyli ~CE 2 — ~0~ —.
26 3,4-dikloorifenyyli -CE^- -0- 27 2,5-dikloorifenyyli -CE2~ -0- 28 2-tolyyli -0- 29 2,3-ksylyyli -CH - -0- 30 3,5-ksylyyli -CHg- -0- 31 2-kloori-4-metyylifenyyli -CH^- -0- 32 3-dimetyyliaminofenyyli -CH2~ -0- 33 1-naftyyli "CH^- -0- 3¾ U-kloori-l-naftyyli -CE^- -0- ~n , 2-metyyli 35 2-naftyyli -CH^- -0- . - 36 6-me tyyl i -2 -n af tyyli -CI^” -0- 37 6-metoksi -2-naftyyli -CHg" -0- 38 3-kloorifenyyli -CH2- -0- 2-metyyl^, 39 2,3-dikloori fenyyli -CE2~ -0-
ZjO 2,6-dikloori fenyyli -CH2- -0-
Jq 3,5-dikloori fenyyli -CH2- -0- 4-kloori-3-metyylifenyyli [ -CE2~ —0— 2j3 3-metoksifenyyli _0- 1|1| 1-kloori -2-naftyyli -0- ^5 5,6,7» 8-tetrahydro-2-naf tyy- “CH2_ -0” li —I_ - 63221 19
Massaspektri Fosfonaatti Enoni , x kp. (°C/ sp. (°C) N:o Isomeeri Löydetty Laskettu mm) 21 mp M+ = 691.3991» 691.3940 (b) 145-150 lp 691 ; 22 mp M-CH,+= 725.3313 150/0.05 (c) 725-3302 lp 23 mp M+=728.2977 728.3006 (b) 135-138 lp 24 mp 1^=696.3496 696.3531 (d) 138-139 lp 696 25 mp M+=696.3510 696.3531 (e) 144 lp 696 j 26 mp M+=746.2791 746.2844 i (f) 150-152 lp 746 27 mp M+=746.2799 746.2844 (g) 187-190 lp 746 28 mp M+=692.3813 692.3781 154-160/ 165-167 0.05 lp 692 29 mp M+=706.3971 706.3935 I80/O.15 166-168 lp 706 30 mp M+=706.3922 706.3935 - 140-142 lp 706 31 mp M+=726 726 - 113-115 lp 7 26 32 mp M+=721.4020 721.4047 (b) j 138-145 lp ,721 ! 33 mp M+=728.3830 728.3781 (h) 185-187 ! lp 728 34 mp M+ = 762.3356 762.3388 (i) (j) lp 762 1 i 20 63221
Maesaspektri . .(a) T Poefonaatti Enoni N:o Isomeeri Laskettu Löydetty kp. (°C/ sp. (°C) mm) 35 mp ^=^2.39^6 742.3937 m.p.85-86 185-187 36 R K*mi·3902 7*12*3937 m.p.71-72 153 37 mp M+=758.3910 758*3887 m.p.58-59 195 lp 758 38 mp M+=726.3346 726.3391 180/0.2 (k) lp 726 39 mp M+-CH,= 731.2609 175/0.03 153-155 . 731.26¾¾ lp M -CHj=73l ^0 mp M+=746.2844 7¾6.28¾¾ m.p.89-90 140-142 lp 7¾ 6 ¾l mp M+=746.2829 7¾6.28¾¾ m.p.80-82 138-139 lp 746 42 mp M+=726.3397 726.3391 - 143 lp 726 43 mp M+=708.3745 708.3730 (1) 129-130 lp 708 44 M+=762.3402 762.3391 m.p.61-62 195 1,5 gSi
I ---------J
(a) mp· polaarisempi, lp» vähemmän polaarinen (b) nama yhdisteet valmistettiin synteettisesti fosforaaneista (ei fosfonaateista), jotka valmistettiin alla kuvatulla tavalla.
(e) Rp»0,5 (sontinen etyyliasetaatti tolueenissa).
(d) Rf- 0,2 (40¾ :inen etyyliasetaatti metyleenidikloridissa).
63221 21 (e) RF- O,li (5% :inen etikkahappo etyyliasetaatissa) (f) Rp* 0,3 (50% :inen etyyliasetaatti kloroformissa) (β) Rp® 0,23 (50%:inen etyyliasetaatti kloroformissa) (h) Rp» 0,3 (50% :inen etyyliasetaatti metyleenikloridissa) (i) R^ 0,1* (10% :inen metanoii etyyliasetaatissa) (j) Rp* 0,8 (50%:inen etyyliasetaatti tolueenissa) (k) Rp» 0,6 (50% :inen etyyliasetaatti tolueenissa) (l) Rp= 0,1* (50% :inen etyyliasetaatti metyleenidikloridissa) (®) Rp® 0,25 (3%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) (n) Rp® 0,30 (3%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) (m) ja (n),£6,8 (1H, aromaattinen), 6,6 (2H, aromaattinen), 5Λ (2H, olefiininen) ja 5,7 (2H, olefiininen).
Fosfonaatin sijasta keksinnön mukaisen syklopentaanijohdannaisen valmistuksessa käytettävän fosforaanin valmistuksesta esitetään esimerkkinä (3~(3-dimetyyli-aminofenoksi)-asetonylideeni)-trifenyylifosforaanin valmistus, joka tapahtuu seuraavasti:
Liuokseen, jossa oli 3-dimetyyliaminofenolia (685 mg) dimetoksietaanissa (20 ml), lisättiin länpötilassa ~70°C typpikehässä n-butyylilitiumia (3,Ö5 ml l,3~m liuosta heksaanissa). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, tähän lisättiin liuos, jossa oli 3-jodiasetonylideeni-trifenyylifosforaania (2,22 g) bentseenissä (100 ml),ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia.
Seos laimennettiin sitten tolueenilla (100 ml), pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin, liuottimet haihdutettiin pois ja jäännöstä hierrettiin eetteriin kanssa, jolloin saatiin (3-(3-dimetyyliaminofenoksi)asetonylideeni)trifenyyli-fosforaania, sp. 110-115°C.
Samalla tavoin valmistettiin analoginen N-metyylianilino (hartsi) ja l*-kloorifenyylitio (sp. 15ö-l65°C)-fosforaanit.
Esimerkki 5
Esimerkin 3 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen vastaavaa polaarisem-paa C-15-epimeeriä l6-( U-kloor if enoksi )-$,£, llo£,15"trihydroksi-17,18,19,20-tetra-noi^5-cis-13-trans-prostadieenihapon polaarisemman C-15-epimeerin sijasta, jolloin saatiin seuraavat metyyliesterit erillisinä C-15-epimeereinä: a) metyyli-16-(U-fluori fenoks i)-9e^lle(,15_trihydroksi-17,18,19,20-tetra-nor-5-cis-13“trans-prostadienoaatti, Rp» 0,3 (5%:inen metanoli tolueenissa), 6,8-7,2 (aromaattinen), 5,3-5,7 (^-olefiinista protonia), 3,6 (metyyliesteri).
b) metyyli—9,Jil/*15-trihydroksi-l6-(2-naftyylioksi)-17,18,19,20-tetrano- 5-ci8-13-trans-prostadienoaatti, M+ « 670,35^2 (laskettu 670,35^1).
22 63221 c) metyyli-9<*, 11θ(, 15“t rihydroksi-2-metyyli-16- (2naftyylioks i )-17,18,19,20-tetranor-5_cis-13-trans-prostadienoaatti, M = 684,3678 (laskettu 681+,3697).
d) metyyli-9o(,11¾,15-trihydroksi-16-(6-metyyli-2-naftyylioksi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoaatti, M+= 684,3739 (laskettu 684,3698).
e) metyyli-9c|,11¾,15~trihydroks i-16-(6-metoksi-2-naftyylioksi )-17,18,19,20-tetrano4-5~cis-13-trans-prostadienoaatti, M+= 700,3681 (laskettu 700,3647).
f) metyyli-l6-(3-kloorifenoksi)-9c(,11«(,15-trihydroksi-17»l8,19,20-tetranor- 5-cis-13-trans-prostadienoaatti, RF= 0,3 (etyyliasetaatti), M+= 654,2973 (laskettu 654,2995).
g) metyyli~9Ä,110(,15-trihydroksi-2metyyli-l6-(3-kloorifenoksi)-17,18,19, 20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoaatti, Rp= 0,4 (etyyliasetaatti), M+= 668,3133 (laskettu 668,3151)·
Esimerkki 6 16-(4-kloorifenoksi)-9Ä,1M,15~trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostaanihappoa (20 mg polaarisempaa C-15-epimeeriä) käsiteltiin ylimäärin käytetyllä laimealla ammoniakin vesiliuoksella ammoniumsuolan muodostamiseksi. Ammoniakkiylimäärä haihdutettiin pois alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin stökiö-metrisellä määrällä hopeanitraattia hopeasuolan muodostamiseksi. Hopeasuola erotettiin suodattamalla, kuivattiin, liuotettiin n-butyylijodidiin (0,5 ml) ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiuute haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografi-sesti "Florisillilla" (1 g) käyttäen eluoimisaineena 50-5&:ista tolueenissa olevaa etyyliasetaattia, jolloin saatiin n-butyyli-l6-(4-kloorifenoksi)-9&,11<X,15“tri hydroksi-17,18,19,20-tetranor-5~cis-13-trans-prostadienoaattia, M+s 696,3427 (laskettu 696,3464), Rp= 0,4 (etyyliasetaatti).
Samalla tavoin, mutta käyttämällä etyylijodidia n-butyylijodidin sijasta, saatiin etyyli-16-(4-kloorifenoksi)-9Λ,1 UX,15~trihydroksi~17,18,19,20-tetranor-5~cis-13-trans-prostadienoaatti, M+= 668,3086 (laskettu 668,3151)·
Esimerkki 7
Liuosta, jossa oli etikkahapon seka-anhydridiä ja polaarisempaa 9<X*asetoksi-16-(4-kloorifenoksi)-11(X, l6-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-17,18,19,20-tetranor-5~ cis-trans-prostadieenihapon C-15_epimeeriä (73 mg) 2 ml:ssa etikkahapon ja veden 2:1-seosta, sekoitettiin lämpötilassa 47°C typpikehässä 4 tvintia. Liuottimet haihdutettiin pois, jäännös liuotettiin laimeaan natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (2 ml) ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3x2 ml). Uutteet heitettiin pois, vesiliuos tehtiin happameksi pH-arvoon 3“4 2-n oksaalihapon vesiliuok- 63221 23 sail· ja happameksi tehty liuos uutettiin etyyliasetaatilla (l*x5 ml)· Etyyliasetaat-tiuutteet pestiin kyllästetyn suolaliuoksen ja veden 1:1-seoksella ja kuivattiin. Etyyliasetaatin kuivaamisen jälkeen puhdistettiin jäännös ohutkerroskro-matograafisesti piioksidigeelillä käyttäen 3# : ista etyylien etaatissa olevaa etikkahappoa, jolloin saatiin 9otasetoksi-l6-(14-kloorifenoksi )-llJ^15-dihydroksi-17,lö,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihapon polaarisempaa C-15-epimee-riä, M+= 682,29^2 (laskettu 682,29kk).
Lähtöaineena käytetty bis-tetrahydropyranyylieetteri voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 9^-hydroksi-16-(U-kloori fenoksi)-11^15-his(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 17.18.19.20- tetranor-5-ci8-13-trans-pro8tadieenihapon polaarisenman C-15-epimee-rin liuosta (70 mg) 0,15 ml:ssa pyridiinin ja etikkahapon 2:l-seosta, pidettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Haihtuva materiaali haihdutettiin pois ja lisättiin sykloheksaania (10 ml) ja jäännös haihdutettiin kolmasti kuiviin, jolloin jäljelle jäi etikkahapon seka-anhydridi ja 9Ä~asetoksi-l6-(U-kloorifenoksi)-Hj<15~hi8-(tetrahydropyran-2-yyliok8i )-17,18,19,20-tetranor-5“cis-13-trans-proetadieenihappo keltaisena öljynä Xmaks (CHCl^) 1720, l8l0 cm-1.
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 9ot.asetoksi-l6-( U-kloori fenoksi )-ll,^15-dihy droksi- 17.18.19.20- tetranor-5-cis-13“trans-prostadieenihappoa (12 mg) metanolissa (l ml) lämpötilassa 0°C, lisättiin ylimäärin diatsometaanin eetteriliuosta.
10 minuutin kuluttua liuottimet haihdutettiin pois, jäännös liuotettiin eetteriin ja liuosta käsiteltiin litiumaluminiumhydridillä (50 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, ylimääräinen hydridi hajotettiin lisäämällä vettä (l ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin l6-(U-kloorifenoksi)-12^15-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trane-prostadienolia, M+= 698,3^39 (laskettu 698,3^1), Rp= 0,2 (etyyliasetaatti).
Samalla tavoin saatiin: 16-(3-kloorifenoksi)-9^, ll04l5-trihydroksi-2-metyyli-17,18,19,20-tetranor-5-cis- 13-trans-prostadienoli, Rp= 0,15 (etyyliasetaatti, M+* 712,3575 (laskettu 712,3597).
9^, 11^* 15-trihydrokei-16-(6-metyyli-2-naftyyli oks i)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoli, Rp= 0,2 (etyyliasetaatti).
Esimerkki 9
Esimerkin 1 mukainen käsittely toistettiin käyttäen sopivaa fosfonaatti-reagenssia, jolloin saatiin: 2k 63221 a) S^ll«&15“trihydroksi-l6-(U-hydrokeifenokei)-17,18,19,20-tetranor-5-eis-13-trans-prostadieenihappoa, Rp= 0,2 ja 0,3 (3 i:nen etikkahappoetyyliasetaatis-sa), » 6,82 (UH, aromaattinen), 5,3-5,7 (UH, olefiininen), 3,98-5,1 (10H, ^CH.O- ja vaihdettavissa olevat protonit), fosfonaatti, Rp“ 0,2 (10 % meta-nolietyyliasetaatissa), enoni, sp. 135“lUO°C.
b) l6-furfuryyli-9^11o4l5"trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-tran8-prostadieenihappo, R^,= 0,5 (3 it:nen etikkahappo etyyliasetaatissa), J"· 1,5 ( 1H) ja 6,3 (2H) (furyyliprotonit) 5,1-5,6 (UH, olefiininen), fosfonaatti, kp. 200°C/0,2 mm enoni, sp. 92-93°C.
c) l6- (3- ai lyyli f enoks i) ~9</j 11/., 15~ t rihydr oks i -17,18,19,20-t e t ranor- 5- ci s -13-trans-prostadieenihappo, M « 710,3892 (laskettu 718,3938), foefonaatti, Rp= 0,32 (etyyliasetaatti), enoni, sp. 110-112°C.
Esimerkki 10
Esimerkissä 1 kuvattu käsittely toistettiin käyttäen 9-okso-prostaani-happojohdannaista 9«^hydroksi-prostaanihappojohdannaisen sijasta, jolloin saatii-alempana esitetyt yhdisteet. Massaspektrin mittaamiseksi muutettiin hapot me-tyyliestereiksi diatsometaanilla, 9-okso-ryhmä suojattiin muuttamalla metoksii-miksi metoksyyliamiinin avulla ja esitetyissä tapauksissa hydroksiryhmät kohdissa C-ll ja C-15 suojattiin trimetyylisilyyli-johdannaisina. Nmr.-spektrit mitattiin deuteroidussa asetonissa.
0 J—— ( OH )-X-Y-R** i \ ___25 _ 63221
No. X Y
46 fenyyli -CH^ -0- 1|7 fenyyli -CH(CH^)- -0- 48 fenyyli -(CH· ),- -0- 2 3 49 l-naftyyli -CHp- -Ο50 2-naf tyyli ”CH2_ -0- 51 4-kloori fenyyli _CH2~ -0- 52 4-kloori fenyyli _CH2“ -S- 53 3-kloorifenyyli “CH2_ -0- 54 2-kloori fenyyli ~^2~ -0- 55 4-kloori fenyyli -C(CH^)2 -0- 55 4-bromifenyyli -CH - -0-- 57 4-fluori fenyyli "CH2~ -0- 58 3-fluori fenyyli ”CH2~ -0- i \ * .., 59 2-fluori fenyyli -CH2~ -0- 60 2,4-dikloorifenyyli -CH^- -0- $1 2,5-dikloori fenyyli -CH2~ -0- 62 3,5-dikloorifenyyli -cr - -0- 6 3 4-tolyyli -CH,,- -0- 64 3-tolyyli -Mg- -0- 65 2-tolyyli -CH _ _0_ 2 66 3,5-ksylyyli -CH - -0- 6γ 4-kloori-3-metyylifenyyli 68 2-kloori4-metyylifenyyli -CHg- -0- 6g 3-tri fluor imetyyli fenyyli _CH _Q_ 70 4-metokaifenyyli , —CH^- -0- 71 2-metokai fenyyli -CI^- -0- 72 U-kloori-1-naftyyli -CH2~ -0- 26 63221
Nro Isomeeri* Karakteristiset arvot !+6 seos Rp*0,2 (asetoni/sykloheksaani/etyyliasetaatti 1:2:2) NMR.: 46,98-7,28 (5H, aromaattinen), 5,1*8 (2H, cis-olefiini), 5,78 (2H, trans-olefiini), 3,5“^»5 (5H, >CH.O- ja -COOH) 1*7 seos M+b589,3267 (laskettu 589,3255 metyyliesterille, 9-metoksiimi, ll,15-di(trimetyylisilyyli)-johdannainen). Rp* 0,1* (3 £:nen etikkahappo etyyliasetaatissa) U8 seos Rp= 0,3 (3$:inen etikkahappoetyyliasetaatissa) 1*9 seos Rp* 0,1* (3$:inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella 48,3-8,5 (1H), 7,7-7,9 (1H), 7,2-7,5 (**H) ja 6,8-7,08 (1H) 50 seos Rp* 0,3 (3%·inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella 47»7_7,8 (3H) ja 7,1-7,5 (^H).
51 HB M+* 609,2633 (laskettu 609,2709 metyyliesterille, 9-netoksii- mi, 11,15-di(trimetyylisilyyli)-johdannainen). Rp* 0,1» (3%: inen etikkahappo etyyliasetaatissa) 52 seos Rp* 0,5 (3$:inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella <^7»3 (½) 53 mp Rp= 0,3 (3#:inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella 7,15 (1H) ja 6,9 (3H).
5** seos Rp* 0,1» (3#: inen etikkahappo etyyliasetaatissa) 55 seos R^“ 0,5 (3#:inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella 7,28 (2H), 7,19 (2H) ja 2 metyyli aaltopituudella£l,25 ja 1,30 (6h) 56 seos M * 509,11*17 (laskettu 509,ll*13 metyyliesterille 9-oetokeiimi) 57 seos Rp* 0,3 (3#:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) NMR.· aromaattiset protonit aaltopituudella £6,91 (2H) ja 7,08 (2H) 58 seos Rp* 0,3 (2#:inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella $7,25 (lH) ja 6,65 (3H) 59 seos Rp» 0,1* (5#:inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
KMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella £ 7,05 (1*H) 27 63221 N:o Isomeeri* Karakteristiset arvot 60 seos Rp» 0,1* (0,25* :inen etikkahappo etyyliasetaatissa) NMB.: aromaattiset protonit aaltopituudella £7,12 (1H), 7,3 (1H) ja 7,1*1 (1H) 61 seos Rp» 0,31* (3* :inea etikkahappo etyyliasetaatissa) NMR. aromaattiset protonit aaltopituudella £7,3 (1H), 7,15 (1H) ja 6,9 (1H) 62 seos Rp= 0,3l» (3*;inen. etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella £*6,9 (3H) 63 seos R * 0,2 (sykloheksaani/etyyliasetaatti/asetoni, Γ 2:2:1).
NMR : aromaattiset protonit aaltopituudella £6,7 (2H) ja 7,1 (2H), ja metyyli aaltopituudella S2,28 6k seos Rp= 0,5 (3*;inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella
Sl,05 (1H) ja 6,73 (3H), ja metyyli aaltopituudella £2,28 65 seos M+s 589,328U ^laskettu 589,3251* metyyliesterille, metoksiimi, di(trimetyylisilyyli)-johdannainen^.
Rp» 0,35 (3*:inen. etikkahappo etyyliasetaatissa).
66 seos R s 0,2 (sykloheksaani/asetoni/etyyliasetaatti-l*:l:2).
Γ NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella £6,5 (3H), ja metyylit (6h) aaltopituudella 2,28 67 seos Rps 0,5 (5*-inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella £7,2 (1H) ja 6,85 (2H), ja metyyli aaltopituudella 2,3 68 seos Rpa 0,U (sykloheksaani/etyyliasetaatti/asetoni 1+:2:1).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella £7,18 (1H) ja 6,80 (2H), ja metyyli aaltopituudella 2,2 69 mp Rp“ 0,5 (5*:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella ^7,5 (1H) ja 7,25 (3H) 70 seos Rp* 0,6 (3*:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) 71 seos Rp» 0,65 ja 0,7 (3*:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) 72 ;)eos Rp* 0,1* (3%;inen etikkahappo etyyliasetaatissa).
NMR.: aromaattiset protonit aaltopituudella £8,1* (1H), 8,15 (1H), 7,6 (3H) ja 7,08 (1H) Λ mp* polaarisempi.
28 63221 Lähtöaineena käytettyjä 9-okso-prostaanihappo-johdannaisia voidaan saada hapettamalla vastaava 9Jfcrhydroksi-yhdiste, kuten alempana on esitetty esimerkkinä g-okso-lö-denoksi-ll^lS-bie-ttetrahydropyrani^-yylioksi )-17,18,19,20-tetranor- 5-cis-13-trans-prostadieenihapon valmistuksen yhteydessä.
Liuokseen, jossa oli 9wtrhydroksi-l6-fenoksi-ll^,15-his(tetrahydropyran-2-yylioksi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa (270 mg) asetonissa (5 ml) lämpötilassa -10°C, lisättiin Jonesin reagenssia (kromihappoa asetonissa) (0,163 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin isopropanolia (l tippa) ja tämän jälkeen etyyliasetaattia (20 ml). Liuos pestiin 1:1-kyllästetyllä ruoka-suola/vedellä ja kuivattiin. Haihdutettaessa liuottimet ja käsiteltäessä jäännöstä kromatograafisesti piioksidilla käyttäen 1:1 eetteri/petrolieetteriä (kp ^0-60°C) elutoimisliuottimena saatiin haluttu 9~okso-bis-(tetrahydropyranyylieetteri),
Rp= 0,2 (50 2:nen etyyliasetaatti tolueenisea).
Esimerkki 11
Esimerkin 3 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen ll0^15-dihydroksi-l6-(2-naftyylioksi)-9_okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa, 16-(U-kloori fenoksi )-9,^ 11^,15-trihydroksi-17,l8,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihapon sijasta, jolloin saatiin metyyli-ll%^,15~dihydroksi-l6-(2-naf-tyyliokei)-9-okso-17,l8,19»20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieno€Ätti, Rp* 0,3 (etyyliasetaatti).
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli l6-(U-kloorifenyylitio)-9{^llg4l5“trihydroksi-17,18,19, 20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa (12 mg) metanolissa (0,5 ml) lämpötilassa 0°C, lisättiin liuos, jossa oli natriumperjodaattia (5 mg) vedessä (0,5 ml). 18 tunnin kuluttua liuottimet haihdutettiin ja jäännös uutettiin asetonilla, jolloin saatiin l6-(U-kloorifenyylisulfinyyli)-9e611/»15“trihydroksi- 17,l8,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa, 7M,2918 (laskettu 7^,2956), Rp* 0,2 (3 i:nen etikkahappo etyyliasetaatissa).
Esimerkki 13 % p/t l6-(U-fluorifenoksi )-9^11o(,15-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa 0,003 natriumfosfaattia 2,90 natriumvetyfos faattia 0,30 injektiokelpoista vettä 100 asti 63221 29
Natriumfosfaatti liuotettiin noin 80 %:iin vettä ja tämän jälkeen liuotettiin prostadieenihappojohdannainen ja liuottamisen jälkeen natriumvetyfosfaatti. Liuos saatettiin haluttuun tilavuuteen injektiokelpoisen veden avulla ja pH-arvo tarkistettiin siten, että se oli välillä 6,7 ja 7,7. Liuos suodatettiin hienojakoisen aineen poistamiseksi, steriloitiin suodattamalla ja täytettiin esisteriloi-tuihin neutraaleihin lasiampulleihin aseptisissa olosuhteissa. Välittömästi ennen käyttöä laimennettiin ampullin sisältö natriumkloridillä B.P. intravenoosista annostelua varten.
Prostadieenihappojohdannainen voidaan luonnollisesti korvata ekvivalenttisella määrällä jotain muuta keksinnön mukaista prostaani-happojohdannaista.
Esimerkki 14
Meneteltiin kuten esimerkissä 10 ja käytettiin lähtöaineena sopivaa 9-oksoprostaanihappojohdannaista yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on .CHjOR1*
HO
^ Massaspektri (b) R Isomeeri (a) Löydetty Laskettu 3-kloorifenyyli m.p. (M-CHj)+s680.2979 680 3010 l.p. 680 3-trifluorimetyyli- fenyyli m.p. M =729 3538 729 352«» l.p. 729 2,4-dikloorifenyyli m.p. M+ =729 2907 729 2869 l.p. 729 (a) m.p. = enemmän polaarinen, l.p. = vähemmän polaarinen silikageeliohutkalvokromatofoinissa (b) mitattu 9-metoksiini-1,11*15-tris(trimetyylisilyylijohdannaisesta Lähtöaineena käytetty 9-oksoprostaanihappojohdannainen valmistettiin hapettamalla vastaava 9-hydroksijohdannainen kuten esimerkin 10 toisessa osassa on selitetty.
uv’· l·'
Claims (1)
- 63221 30 Patenttivaatimus Hedelmöitymisen ehkäisyaineena tai kotieläinten estraalisen syklin ei-terapeuttiseen kontrolliin käytettävät prostaanihappojohdannaiset, joiden kaava on R2 R3 vA. ,' A-CH(OH)-X-Y-R HO jossa R^ on hydroksimetyyli- tai karboksyyliryhmä tai enintään 5 hiiliatomia 2 sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä; joko R on hydroksiryhmä tai 1-4 hiiliatomia 3 2 3 sisältävä alkanoyylioksiryhmä ja R on vetyatomi tai R ja R muodostavat yhdessä oksoryhmän; A on etyleeni- tai vinyleeniryhmä; X on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; Y on happi- tai rikkiatomi, sulfi-nyyliryhmä (-S0-) tai enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-iminoryhmä 4 (-N-alkyyli)j R on fenyyli-, naftyyli-, bentsyyli- tai furfuryyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, fenyylillä, (C^-C^)-alkyylillä, (C^-C^)-alkenyylillä, halogeeni-(C^-C^)-alkyylillä, (C^-C^)-alkok-silla tai di-(C^-C3)-alkyyliaminolla; ja jossa kaavassa mahdollisesti on yksi enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä 2-asemassa; ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R* on karboksyyliryhmä.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1413971 | 1971-05-11 | ||
| GB1413971 | 1971-05-11 | ||
| GB3967272A GB1348036A (en) | 1970-05-15 | 1972-01-05 | Transistorized vertical deflection circuit |
| GB39672 | 1972-01-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI63221B true FI63221B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63221C FI63221C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=26235892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1333/72A FI63221C (fi) | 1971-05-11 | 1972-05-10 | Prostansyraderivat foer anvaendning saosom antikonceptionella medel eller foer icke-terapeutisk kontroll av husdjurens oestriska cykel |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5611699B1 (fi) |
| AR (4) | AR194952A1 (fi) |
| AT (4) | AT328103B (fi) |
| AU (1) | AU462755B2 (fi) |
| BE (1) | BE783292A (fi) |
| CA (1) | CA1077033A (fi) |
| CH (3) | CH590223A5 (fi) |
| CS (1) | CS192456B2 (fi) |
| DD (1) | DD99155A5 (fi) |
| DE (1) | DE2223365C3 (fi) |
| DK (1) | DK134598B (fi) |
| EG (1) | EG10752A (fi) |
| ES (1) | ES402627A1 (fi) |
| FI (1) | FI63221C (fi) |
| FR (1) | FR2137712A1 (fi) |
| HK (1) | HK50176A (fi) |
| HU (1) | HU166717B (fi) |
| IE (1) | IE37602B1 (fi) |
| IL (1) | IL39376A (fi) |
| KE (1) | KE2634A (fi) |
| NL (1) | NL164272C (fi) |
| NO (1) | NO139521C (fi) |
| SE (4) | SE399705B (fi) |
| SU (1) | SU662007A3 (fi) |
| YU (1) | YU35876B (fi) |
| ZM (1) | ZM8172A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| DD118856A5 (fi) * | 1972-11-08 | 1976-03-20 | ||
| US3968144A (en) * | 1973-05-21 | 1976-07-06 | The Upjohn Company | 5-Oxa-11-deoxy phenyl- and phenoxy-substituted prostalandin E1 analogs |
| US3966795A (en) * | 1973-05-21 | 1976-06-29 | The Upjohn Company | 5-Oxa-11-deoxyphenyl- and phenoxy-substituted prostaglandin F1.sub.α analogs |
| US4387241A (en) * | 1974-11-01 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives |
| US4149006A (en) * | 1977-01-24 | 1979-04-10 | G. D. Searle & Co. | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain |
| US4191774A (en) * | 1978-01-18 | 1980-03-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Novel 17-aza-PGF2α derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4228296A (en) * | 1979-01-24 | 1980-10-14 | American Cyanamid Company | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives |
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| CS264861B1 (en) * | 1986-12-12 | 1989-09-12 | Kral Josef | Agent for cow natality increase |
| CS265947B1 (en) * | 1987-06-16 | 1989-11-14 | Kral Josef | Means for farming animals' ovarian functions control |
| US5565492A (en) * | 1988-07-18 | 1996-10-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
| CS276003B6 (en) * | 1988-09-28 | 1992-03-18 | Spolana | method of production of (+)-isomer of cloprostenol |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6531504B2 (en) * | 2001-05-17 | 2003-03-11 | Allergan, Inc. | Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| CA2705150C (en) * | 2007-11-09 | 2016-06-14 | Allergan, Inc. | Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity |
-
1972
- 1972-04-27 IE IE557/72A patent/IE37602B1/xx unknown
- 1972-04-28 CA CA140,884A patent/CA1077033A/en not_active Expired
- 1972-05-04 HU HUIE502A patent/HU166717B/hu unknown
- 1972-05-08 ZM ZM81/72*UA patent/ZM8172A1/xx unknown
- 1972-05-08 AU AU42024/72A patent/AU462755B2/en not_active Expired
- 1972-05-08 IL IL39376A patent/IL39376A/xx unknown
- 1972-05-09 NO NO1648/72A patent/NO139521C/no unknown
- 1972-05-09 SE SE7206139A patent/SE399705B/xx unknown
- 1972-05-09 EG EG193/72A patent/EG10752A/xx active
- 1972-05-10 CH CH697472A patent/CH590223A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 BE BE783292A patent/BE783292A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 FI FI1333/72A patent/FI63221C/fi active
- 1972-05-10 ES ES402627A patent/ES402627A1/es not_active Expired
- 1972-05-10 NL NL7206361.A patent/NL164272C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 CH CH1566776A patent/CH596166A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 DK DK236272AA patent/DK134598B/da unknown
- 1972-05-10 CH CH1566676A patent/CH596165A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 FR FR7216685A patent/FR2137712A1/fr active Granted
- 1972-05-10 SU SU721787999A patent/SU662007A3/ru active
- 1972-05-11 JP JP4684472A patent/JPS5611699B1/ja active Pending
- 1972-05-11 AR AR241955A patent/AR194952A1/es active
- 1972-05-11 CS CS723161A patent/CS192456B2/cs unknown
- 1972-05-11 DD DD162906A patent/DD99155A5/xx unknown
- 1972-05-11 YU YU1250/72A patent/YU35876B/xx unknown
- 1972-05-12 AT AT538973*7A patent/AT328103B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-12 AT AT419172A patent/AT333447B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-12 DE DE2223365A patent/DE2223365C3/de not_active Expired
- 1972-11-30 AR AR245419A patent/AR197101A1/es active
- 1972-11-30 AR AR245418A patent/AR197100A1/es active
- 1972-11-30 AR AR245420A patent/AR200484A1/es active
-
1973
- 1973-05-12 AT AT539073*7A patent/AT328104B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-12 AT AT539173*7A patent/AT328105B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-04-15 SE SE7504335A patent/SE7504335L/xx unknown
- 1975-04-15 SE SE7504337A patent/SE7504337L/xx unknown
- 1975-04-15 SE SE7504336A patent/SE7504336L/xx unknown
-
1976
- 1976-05-31 KE KE2634*UA patent/KE2634A/xx unknown
- 1976-08-05 HK HK501/76*UA patent/HK50176A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63221B (fi) | Prostansyraderivat foer anvaendning saosom antikonceptionella medel eller foer icke-terapeutisk kontroll av husdjurens oestriska cykel | |
| Bindra | Prostaglandin synthesis | |
| US3954881A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US3975399A (en) | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones | |
| US3931206A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US3991106A (en) | 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins | |
| PL91169B1 (fi) | ||
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4321275A (en) | Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives | |
| US4151361A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| JPS5825670B2 (ja) | プロスタン酸誘導体の製法 | |
| US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
| DE2360893A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| CA1085859A (en) | Pyrrolidones and process for their manufacture | |
| DK147070B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandiner | |
| US4241215A (en) | Prostane derivatives | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2357953A1 (de) | Neue, natuerlich nicht vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| IE41407B1 (en) | Analogues of prostanoic acids and process for preparing them | |
| US4258053A (en) | Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture | |
| DE2715921A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 | |
| US4035360A (en) | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins | |
| DE3025325A1 (de) | Neue 13-thiaprostaglandin-zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 13-thiaprostaglandin-derivaten | |
| SE442297B (sv) | 13-oxa-prostaglandin, forfarande for framstellning derav samt en komposition med inhiberande effekt pa blodplettaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan |