DE2626287A1 - Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzung - Google Patents
Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzungInfo
- Publication number
- DE2626287A1 DE2626287A1 DE19762626287 DE2626287A DE2626287A1 DE 2626287 A1 DE2626287 A1 DE 2626287A1 DE 19762626287 DE19762626287 DE 19762626287 DE 2626287 A DE2626287 A DE 2626287A DE 2626287 A1 DE2626287 A1 DE 2626287A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- deep
- trans
- cis
- small
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 alkoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims description 157
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 79
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHZZWIQPCAMTIM-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound [C]1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZHZZWIQPCAMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VAANZIVYEOBLPM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CC1C1=CC=CC=C1 VAANZIVYEOBLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- MAYKYODSPDLBAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical class C1C(C(=O)OC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 MAYKYODSPDLBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVXLHBLLUIOAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-(3-phenylcyclobutyl)ethanone Chemical compound C1C(C(=O)CP(=O)(OC)OC)CC1C1=CC=CC=C1 OVXLHBLLUIOAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOSJHQBPJQYNTB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1C1=CC=CC=C1 KOSJHQBPJQYNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- RXSLPSXTWXAEPI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-nitrophenyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RXSLPSXTWXAEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UBYQHTREYIWDSL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound C1C(C(=O)CP(=O)(OC)OC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 UBYQHTREYIWDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=CC=C1 LODRGECCKZZTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPLLVXRGZRBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical class C1C(C(=O)O)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 CSCPLLVXRGZRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQDLNLCZMLBAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1CC1=CC=CC=C1 FUQDLNLCZMLBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOLSKRVZNXDNU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 IWOLSKRVZNXDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYSTPDYCASVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1 SYYSTPDYCASVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- APZUMPUMIRTOSP-JOCQHMNTSA-N C1C[C@@H](C(=O)OC)CC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical class C1C[C@@H](C(=O)OC)CC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 APZUMPUMIRTOSP-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-2-(bromomethyl)propyl]benzene Chemical compound BrCC(CBr)CC1=CC=CC=C1 XFUUFBLWGWFPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- PPESOPZGUSEQSO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-chlorophenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 PPESOPZGUSEQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIFFFHQIRYIKM-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-benzylcyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1CC1=CC=CC=C1 BIIFFFHQIRYIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- KTUMAFNXXZECDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methylphenyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical class C1C(C(=O)OCC)CC1C1=CC=CC(C)=C1 KTUMAFNXXZECDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPGCHWLCRODQRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzylcyclobutane-1-carboxylate Chemical class C1C(C(=O)OCC)CC1CC1=CC=CC=C1 JPGCHWLCRODQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- ZKHRBOBEBUQNGK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-3-phenylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)(C)CC1C1=CC=CC=C1 ZKHRBOBEBUQNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYRZZSPQCTUQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CC1C1=CC=C(N)C=C1 QTYRZZSPQCTUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRRNVFZDCOUHFB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC1C1=CC=CC=C1 JRRNVFZDCOUHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960004509 serum gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf Prostanderivate und insbesondere auf Prostanderivate, welche eine hohe luteolytische Aktivität aufweisen. Die neuen Derivate eignen sich deshalb mit Vorteil als Kontrazeptiva, zur Beeinflussung des Östruszyklusses bei Tieren, zur Einleitung von Geburtswehen oder zum Abbruch einer frühen Schwangerschaft. Die Verbindungen können auch als
Hypotensiva, zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder als Inhibitoren der Magensaftsekretion oder der Blutplättchenaggregation verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind also Prostanderivate der Formel:
worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal, ein C[tief]2-5 -Alkoxycarbonylradikal oder ein C[tief]2-5 -Alkoxymethylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal stehen, entweder R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht oder R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Nitro- und Phenylradikalen und C[tief]1-4 -Alkyl-, -Halogenoalkyl- und -Alkoxyradikalen ausgewählt sind, X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, m und n, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für 1 oder 2 stehen und kleines Chi für 0 oder 1 steht, wobei für jene Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
Geeignete Werte für R[hoch]1, wenn dieses für ein C[tief]2-5 -Alkoxycarbonyl- oder -Alkoxymethylradikal steht, sind Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- und Butoxymethylradikale. Ein bevorzugter Wert für R[hoch]1 ist ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal.
Ein geeigneter Wert für R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 oder R[hoch]7, wenn diese für ein C[tief]1-4 -Alkylradikal stehen, ist ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal, insbesondere ein Methylradikal.
Geeignete Halogensubstituenten in R[hoch]8 sind beispielsweise Chlor-, Fluor- und Bromatome, insbesondere Chlor- und Fluoratome, und geeignete C[tief]1-4 -Alkyl-, -Halogenalkyl- und -Alkoxyradikale sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyradikale, insbesondere Methyl-, Trifluoromethyl- und Methoxyradikale. Bevorzugte Radikale R[hoch]8 tragen nur einen solchen Substituenten.
Ein bevorzugter Wert für X, wenn dieses für ein Vinylenradikal steht, ist beispielsweise ein cis-Vinylenradikal.
Beispiele für Basenadditionssalze sind die Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 C[tief]1-6 -Alkylradikalen), Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze, wie z.B. die Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I mindestens 6 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Atome 8, 11, 12, 15 und 16 des Prostankerns und das Kohlenstoffatom, an welches die Gruppe -(CH[tief]2)[tief]kleines Chi R[hoch]8 geknüpft ist. Es ist außerdem ersichtlich, dass die Kohlenstoffatome 2 und 9 asymmetrisch substituiert sein können, so dass es klar ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Reihe von racemischen und optisch aktiven Formen existieren können, wenn auch die relativen Konfigurationen an den Kohlenstoffatomen 8, 11 und 12 fixiert sind. Es wird darauf hingewiesen, dass die nützlichen Eigenschaften eines erfindungsgemäßen Racemats in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorliegen können und dass sich die Erfindung auf jede racemische oder optisch aktive Form bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften aufweist. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch akti-
ven Formen erhalten und ihre entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5 und R[hoch]6 für Wasserstoffatome stehen, R[hoch]7 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht, R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, X für 0 steht, m und n jeweils für 1 stehen und R[hoch]8 für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl- oder Trifluormethylradikal substituiert ist, oder ein unsubstituiertes Naphthylradikal steht, und zwar insbesondere für ein Phenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 3-Tolyl-, 4-Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl- oder 1-Naphthylradikal.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15kleinesAlpha-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Die erfindungsgemäßen Prostanderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So stellen die folgenden Verfahren weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar, wobei R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5, R[hoch]6, R[hoch]7, R[hoch]8, X, Y, m, n und kleines Chi die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:
(a) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht, kann eine Verbindung der Formel:
(b) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, kann eine Carbonsäure der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, mit einem C[tief]1-4 -Diazoalkan, oder kann ein Salz davon, wie z.B. ein Natrium- oder Silbersalz, mit einem C[tief]1-4 -Alkylhalogenid, beispielsweise einem Alkylbromid oder Alkyljodid, umgesetzt werden.
(c) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Hydroxymethylradikal steht, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Verbindung der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid.
(d) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Verbindung der Formel:
worin R[hoch]12 für ein Wasserstoffatom oder ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoylradikal, steht und R[hoch]13 für ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoylradikal, steht, einer basischen Hydrolyse unterworfen werden, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Kaliumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel.
(e) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal steht und R[hoch]6 für ein Alkylradikal steht, kann eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]6 für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkylbromid, in Gegenwart von annähernd 1 Äquivalent einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt werden.
(f) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, kann eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, einer Reduktion unterworfen werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborohydrid.
Ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom steht, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht und R[hoch]11 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, kann dadurch hergestellt werden, dass man 4kleines Beta-Formyl-2,3,3a kleines Beta,6a kleines Beta-tetrahydro-2-oxo-5kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan (IV) mit einem Phosphonatreagenz der Formel (MeO)[tief]2 PO.CH[tief]2 COR, worin R für eine Gruppe der Formel
steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt, wobei ein Enon V entsteht. Das Enon V wird reduziert, beispielsweise mit Aluminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid, wobei ein Enol VI entsteht, das hydrolysiert wird, beispielweise mit Kaliumcarbonat in Methanol, um das schützende 4-Phenylbenzoylradikal zu entfernen, wobei ein Diol VII gebildet wird. Das Diol wird als der Bis(tetrahydropyranyläther) VIII durch Umsetzung mit Dihydropyran geschützt, und der Lactonring wird zu einem Lactol IX reduziert, wobei beispielsweise Diisobutyl-aluminium-hydrid verwendet wird. Das Lactol IX wird dann mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II entsteht. Die Bedingungen für die letztere Reaktion können natürlich in bekannter Weise so gewählt werden, dass entweder überwiegend die 5-cis- oder die 5-trans-Verbindung gebildet wird.
Das Phosphonatreagenz (MeO)[tief]2 PO.CH[tief]2 COR, worin R für ein 3-Phenylcyclobutylradikal steht, kann aus der bekannten 3-Phenylcyclobutancarbonsäure dadurch hergestellt werden, dass man diese in den Methylester überführt und diesen dann mit Methylphosphonsäure-dimethylester in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, behandelt. Analoge Phosphonatreagenzien, welche für die Herstellung anderer Ausgangsmaterialien II erforderlich sind, können in genau der gleichen Weise hergestellt werden.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein Äthylenradikal steht, kann durch selektive Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel II, worin X für ein cis-Vinylenradikal steht, erhalten werden.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y für ein Äthylenradikal steht, kann dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes Enonzwischenprodukt V hydriert, wobei
PB = 4-Phenylbenzoyl
THP = Tetrahydropyran-2-yl
ein gesättigtes Keton entsteht, das dann anstelle des Enons V in der obigen Reaktionsabfolge verwendet wird.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin R[hoch]11 für ein Alkylradikal steht, kann dadurch hergestellt werden, dass man ein Enol VI in einen Alkyläther alkyliert, der dann anstelle des Enols VI in der obigen Reaktionsabfolge verwendet wird.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, kann durch Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, erhalten werden, wobei beispielsweise Jones-Reagenz verwendet wird.
Eine Verbindung der Formel III, die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, kann aus einem entsprechenden Aldehyd X dadurch erhalten werden, dass man diesen mit einem Phosphonat der Formel (MeO)[tief]2 PO.CH[tief]2 COR, wie es oben definiert wurde, in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei ein Enon XI entsteht, das beispielsweise mit Aluminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid reduziert wird, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel III gebildet wird, worin Y für ein trans-Vinylenradikal und R[hoch]6 für ein Wasserstoffatom steht.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel III, worin Y für ein Äthylenradikal steht, kann dadurch erhalten werden, dass man ein Enon X mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborohydrid, reduziert.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, dass eine optisch aktive erfindungsgemäße Verbindung dadurch erhalten werden kann, dass man entweder ein entsprechendes Racemat trennt oder dass man die oben beschriebenen Reaktionsabfolgen unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenprodukts, wie z.B. eines optisch aktiven Aldehyds IV, als Ausgangsmaterial durchführt.
Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen luteolytische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als luteolytische Mittel aktiver und als Stimulanzien für die glatte Muskulatur weniger aktiv als die natürlich vorkommenden Prostaglandine. So besitzt beispielsweise 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15kleines Alpha-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als luteolytisches Mittel beim Hamster (subkutane Dosierung) annähernd die 100fache Aktivität von natürlichem Prostaglandin-F[tief]2 kleines Alpha. Bei den optimalen luteolytischen Dosen wurden bei den Versuchstieren keinerlei Anzeichen von Toxizität festgestellt.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zum Einleiten von Geburtswehen verwendet wird, dann wird sie in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin-E[tief]2 bekannt ist, d.h. also durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wässrigen Lösung, die 0,01 bis 10 µg/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 µg/ml von der Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion oder durch transzervikale extraamniotische oder intraamniotische Infusion, bis die Geburtswehen einsetzen.
Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, wie z.B. Oxytocin, verwendet werden, wie es für die Verwendung
von Prostaglandin-F[tief]2 kleines Alpha in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin bekannt ist, um die Geburtswehen einzuleiten.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zur Beeinflussung des Östruszyklusses bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in der gleichen Weise verwendet werden, wie es für die luteolytischen Prostaglandinanalogen Cloprostenol und Fluprostenol bekannt ist. Sie kann auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. PMSG (pregnant mare serum gonadotrophin = Gonadotrophin von schwangeren Stuten) oder HCG (human chorionic gonadotrophin = menschliches chorionisches Gonadotrophin), zur Beschleunigung des Einsetzens des nächsten Zyklusses verwendet werden.
Die Erfindung betrifft deshalb weiter pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Prostanderivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können eine für orale Verabreichung geeignete Form (wie z.B. Tabletten oder Kapseln), eine für Inhalation geeignete Form (wie z.B. ein Aerosol oder eine zum Spritzen geeignete Lösung), eine für parenterale Verabreichung geeignete Form (wie z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder die Form von Suppositorien oder Pessaren, die sich für anale oder vaginale Anwendung eignen, aufweisen. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung zum Einleiten der Wehen bei einer Geburt verwendet wird, dann ist, wie bereits festgestellt, eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wässrige, injizierbare Lösung, die 10 bis 250 µg/ml, vorzugsweise 50 bis 100 µg/ml, von dem Prostanderivat enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die R[tief]F -Werte beziehen sich auf die Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten, welche von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammonium-nitrat in Schwefelsäure sichtbar gemacht. "Kieselgel 60" (Warenzeichen), welches für die Trockenkolonnenchromatografie verwendet wurde, wurde von der Firma Merck in Darmstadt geliefert. Vor der Verwendung wurde es durch Adsorption von 10% (G/G) Wasser desaktiviert und dann durch Adsorption von 10% (V/G) des Eluierlösungsmittels ins Gleichgewicht gebracht. Die Massenspektrumsdaten für die Verbindungen der F-Serie beziehen sich auf die Per(trimethylsilyl)-Derivate, d.h. normalerweise auf die Tetra(trimethylsilyl)-Derivate von Verbindungen, in denen R[hoch]1 für Carboxy oder Hydroxymethyl steht, und Tris(trimethylsilyl)-Derivate von Verbindungen, in denen R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht. Die Massenspektrumsdaten der Verbindungen der E-Reihe beziehen sich normalerweise auf die Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivate.
Beispiel 1
Eine Lösung von 80 mg 9kleines Alpha-Hydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in einem Gemisch aus 2 ml Wasser, 1 ml Eisessig und 1,5 ml Tetrahydrofuran wurde 4 st bei 55°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck unter Zuhilfenahme von zugesetztem Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde auf Dünnschichtsilicagelplatten chromatografiert, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus 5% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleinesAlpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R[tief]F = 0,45 und 0,30, erhalten. Das NMR-Spektrum eines
jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,3, 5H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,8-4,3, 3H, Multiplet,
3,4-3,8, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte
= 702,3991 (berechnet für C[tief]37 H[tief]66 O[tief]5 Si[tief]4 = 702,3988).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis(tetrahydropyranyläther) wurde wie folgt hergestellt:
6,8 g eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren von 3-Phenyl-cyclobutancarbonsäure in 100 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über Nacht auf Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf ungefähr 15 ml konzentriert, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert. Dabei wurde 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester in Form eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren, Kp 100-120°C/0,2 mm Hg, erhalten.
16,0 ml einer 1,43 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,86 g Methylphosphonsäure-dimethylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 2,18 g des 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester-Gemischs in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf 2 st bei -78°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zusatz von Eisessig neutralisiert und auf Raumtemperatur erwärmt, worauf das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der Äthylacetatextrakt
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei wurde 2-Oxo-2-(3-phenylcyclobutyl)-äthylphosphonsäure-dimethylester als Gemisch der cis- und trans-Isomeren erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
3,75, 6H, Doublet,
Eine Lösung von 2,82 g dieses Phosphonsäureestergemischs und 2,30 g 4kleines Beta-Formyl-2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-tetrahydro-2-oxo-5kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan in 50 ml eines 9:1-Gemischs aus Toluol und t-Butanol wurde über Nacht mit 7,3 ml 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig neutralisiert, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das rohe Produkt wurde durch Trockenkolonnenchromatografie auf "Kieselgel 60" gereinigt. Elution mit Toluol/Äthylacetat (Vol.-Gemisch 4:1) ergab 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-2-oxo-4kleines Beta-[3-oxo-3-(3-phenylcyclobutyl)-prop-1-trans-enyl]-5kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan als getrennte cis- und trans-Isomere am Cyclobutanring, R[tief]F = 0,40 und 0,48 (Silicagel, 35% (V/V) Äthylacetat in Toluol). Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in Deuteriochlorofom zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
3,1-3,6, 2H, Multiplet, Protonen an C-1 und C-3 des Cyclobutanrings
6,25, 1H, Doublet, olefinisches Proton.
Zu 340 mg des trans-Isomers des obigen ungesättigten Ketons wurde eine Lösung von 2,1 mMol Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol zugegeben. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung zugesetzt, worauf das Gemisch 10 min gerührt wurde. Äthylacetat wurde zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch der epimeren Enole, welche mit Isoborneol verunreinigt waren, erhalten wurde. Das Isoborneol wurde durch Triturierung des rohen Materials mit Pentan entfernt. R[tief]F = 0,21 und 0,15 (Silicagel, 30% (V/V) Äthylacetat in Toluol).
Zu einer Lösung von 429 mg des epimeren Enolgemischs in 25 ml trockenem Methanol und 5 ml Methylenchlorid wurden 345 mg pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde 3 st in einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde dann mit 1 n Salzsäure neutralisiert und nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat verteilt, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein epimeres Gemisch von 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-5kleines Alpha-hydroxy-4kleines Beta-[3-hydroxy-3-(3-trans-phenylcyclobutyl)prop-1-trans-enyl]-2-oxocyclopenteno[b]furan erhalten wurde. Dieses wurde in trockenem Methylenchlorid aufgelöst und mit 0,64 ml umdestilliertem Dihydropyran und 0,2 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugegeben, worauf sich der Zusatz von 40 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch von epimeren Bis-tetrahydropyranyläthern, nämlich von 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-4kleines Beta-[3-(3-trans-phenylcyclobutyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-trans-enyl]-5kleines Alpha-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]furan, als Gummi, R[tief]F = 0,76
(75% (V/V) Äthylacetat/Methylenchlorid).
Zu einer Lösung von 399 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther in 20 ml trockenem Toluol wurden unter einer Argonatmosphäre bei -78°C 1,05 ml einer 2 m Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol zugegeben. Nach 10 min wurde die Reaktion durch den tropfenweisen Zusatz von 1 ml Methanol abgebrochen, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Lösung wurde zwischen Äthylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde ein Gemisch der Epimeren des Bis(tetrahydropyranyläther)lactols, nämlich 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-2-hydroxy-4kleines Beta-[3-(trans-3-phenylcyclobutyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-trans-enyl]-5kleines Alpha-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]furan, R[tief]F = 0,42 (Äthylacetat/Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 3:2), erhalten.
Ein Gemisch von 7,35 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und 4,0 g Kalium-t-butoxid in 48,6 ml Toluol wurde unter einer Argonatmosphäre bei 90°C 40 min lang gerührt, wobei eine orangerote Lösung des Ylids erhalten wurde. 7,2 ml dieser Ylidlösung wurden zu einer Lösung von 298 mg des Bis(tetrahydropyranyläther)lactols in trockenem Toluol unter Argon zugegeben. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurde das Toluol abgedampft, worauf 5 ml Wasser zum Rückstand zugesetzt wurden. Diese wässrige Lösung wurde 6mal mit je 10 ml Äther extrahiert, mit Oxalsäure angesäuert und erneut mit 1:1-Äther/Pentan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde 9kleines Alpha-Hydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Öl, R[tief]F = 0,25 (Silicagel, 5% (V/V) Methanol in Methylenchlorid), erhalten.
Beispiel 2
310 mg 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre in einem Gemisch aus 6 ml Aceton und 3 ml Wasser unter Zusatz von 150 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid 16 st lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgelöst und durch tropfenweisen Zusatz von 1 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 3mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein weißer fester Rückstand erhalten wurde, der aus 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure bestand. Diese Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt. R[tief]F = 0,25 und 0,38 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton hatte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
4,0-5,0, 4H, Multiplet, 4 x
3,8-4,25, 3H, Multiplet, 3 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 702 (berechnet für C[tief]37 H[tief]66 O[tief]5 Si = 702) und (M-Methyl)
= 687,3769 (berechnet für C[tief]36 H[tief]63 O[tief]5 Si[tief]4 = 687,3749).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde wie
folgt hergestellt:
cis-3-Phenylcyclobutancarbonsäure-äthylester wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren in den 2-Oxo-2-(cis-3-phenylcyclobutyl)äthylphosphonsäure-dimethylester umgewandelt. R[tief]F = 0,18 (4:1 (V/V) Äthylacetat/Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
3,75, 6H, Doublet,
3,05, 2H, Doublet,
Eine Lösung von 210 mg des Phosphonats und 315 mg 7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1kleines Alpha-yl]hept-5-cis-ensäure-methylester in 12 ml eines Toluol/t-Butanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis 9:1 wurde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zugegeben, und das Rühren wurde 16 st fortgesetzt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Salzsäure wurden dann zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zwischen 2mal je 20 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser verteilt wurde. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde auf 25 g "Florisil" chromatografiert, wobei eine Elution mit einem Toluol/Äthylacetat-Gemisch im Vol.-Verhältnis 9:1 vorgenommen wurde. Dabei wurde das Enon, nämlich 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,53 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), erhalten.
380 mg des Enons wurden bei Raumtemperatur unter Argon mit 8 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol gerührt. 2 st nach der vollständigen Auflösung des Ausgangsmaterials wurde das Gemisch zwischen 5 ml Wasser
und 5 ml Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo"-Kieselgur ("Hyflo" ist ein eingetragenes Warenzeichen) filtriert. Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei blieb ein rohes öliges Produkt zurück, das auf 5 g "Florisil" (eingetragenes Warenzeichen) chromatografiert wurde. Zu Beginn wurde mit Toluol eluiert, wobei Isoborneol erhalten wurde, worauf dann mit Äthylacetat eluiert wurde, wobei das Enol, nämlich 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,14 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), erhalten wurde.
Beispiel 3
15-[trans-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in ein Gemisch der C-15-Epimeren von 15-[trans-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt. Die Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,30 und 0,42 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,28, 4H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,9-4,6, 7H, Multiplet, 3 x
3,2-3,6, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 736 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 Cl = 736) und (M-Methyl)
= 721,3375 (berechnet für C[tief]36 H[tief]62 O[tief]5 Si[tief]4 Cl = 721,3363).
15-[cis-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde in ähnlicher Weise in ein Gemisch der C-15-Epimeren von 15-[cis-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt. Die Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,25 und 0,36 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,28, 4H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,7-4,8, 7H, Multiplet, 3 x
3,2-3,6, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 736 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 Cl = 736) und (M-Methyl)
= 721,3367 (berechnet für C[tief]36 H[tief]62 C[tief]5 Si[tief]4 Cl = 721,3363).
Die beiden Isomeren von 15-[3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurden wie folgt hergestellt:
4-Chlorophenylmalonsäure-diäthylester wurde in ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure überführt, wobei das bekannte Verfahren verwendet wurde, das von C. Beard und A. Burger in J. Org. Chem., 1962, 27, 1647, für das unsubstituierte Analoge beschrieben wurde. Dieses cis-trans-Gemisch wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren in ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester, Kp 105-110°C/0,05 mm Hg, überführt.
16,2 ml einer 1,23 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,48 g Methylphosphonsäure-dimethylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 2,24 g der gemischten Isomeren von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, worauf 2 st bei -78°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zusatz von 20 ml 1 n Salzsäure zur gerührten Lösung neutralisiert. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der Äthylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Das rohe Produkt wurde durch Trockenkolonnenchromatografie auf 100 g "Kieselgel 60" gereinigt. Es wurde mit Äthylacetat eluiert. Dabei wurde 2-[3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-2-oxoäthylphosphonsäure-dimethylester als Gemisch der cis- und trans-Isomeren erhalten, R[tief]F = 0,35 und 0,40 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,0-7,3, 4H, doppeltes Doublet, aromatische Protonen
3,73, 6H, Doublet,
3,3-3,6, 1H, Multiplet,
Eine Lösung von 222 mg des Phosphonats und 340 mg 7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1kleines Alpha-yl]-hept-5-cis-ensäure-methylester in 8 ml eines Toluol/t-Butanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis von 9:1 wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das Rühren wurde 16 st fortgesetzt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Salzsäure wurden dann zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zwischen Äthylacetat (2mal 20 ml) und Was-
ser (5 ml) verteilt wurde. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands auf Silicagel und zweimalige Elution mit Toluol/Äthylacetat-Gemisch im Vol.-Verhältnis von 9:1 ergab die getrennten cis- und trans-Isomeren des Enons, nämlich 15-[3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,43 und 0,47 (4:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat).
Jedes Enonisomer wurde zum gewünschten 15-Hydroxy-Ausgangsmaterial reduziert, wobei die Reduktion mit Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 durchgeführt wurde.
Beispiel 4
Die in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(3-Tolyl)-cyclobutancarbonsäure-äthylester anstelle von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten cis- und trans-Cyclobutylisomeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-[3-(3-tolyl)cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten, und zwar jeweils als getrennte C-15-Epimere.
Das cis-Cyclobutylisomer hatte R[tief]F = 0,29 und 0,45 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
6,8-7,2, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,0-5,6, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,5-4,8, 7H, Multiplet,
3,1-3,5, 1H, Multiplet,
2,25, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 716 (berechnet für C[tief]38 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 716) und (M-Methyl)
= 701,3929 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 C[tief]5 Si[tief]4 = 701,3909).
Das trans-Cyclobutylisomer hatte R[tief]F = 0,30 und 0,46 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
6,8-7,2, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,1-5,6, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,7-5,0, 7H, Multiplet, 3 x
3,2-3,6, 1H, Multiplet,
2,25, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 716 (berechnet für C[tief]38 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 716) und (M-Methyl)
= 701,3874 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 = 701,3905).
Das Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(3-Tolyl)cyclobutancarbonsäure-äthylester, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
1,74 ml einer 1,23 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,300 ml Diisopropylamin in trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und gerührt, währenddessen tropfenweise eine Lösung von 465 mg cis-3-(3-Tolyl)cyclobutancarbonsäure-äthylester zugegeben wurde. Nach 90 min bei 0°C wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 ml Wasser abgebrochen. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit 5 ml 1 n Salzsäure gewaschen, worauf sich eine Waschung mit 5 ml gesät-
tigter wässriger Kochsalzlösung und eine Trocknung über Natriumsulfat anschloß. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde abschließend durch azeotropes Abdampfen von zugesetztem trockenem Toluol unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(3-Tolyl)cyclobutancarbonsäure-äthylester erhalten.
Beispiel 5
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende 3-substituierte Cyclobutancarbonsäureester verwendet wurde. Dabei wurden die unten beschriebenen Verbindungen erhalten. In einigen Beispielen wurden die cis- und trans-Cyclobutylisomeren in der Enonstufe getrennt. In den anderen Beispielen wurde das endgültige Prostaglandinanaloge als Gemisch von cis- und trans-Cyclobutylisomeren erhalten. Die Prostaglandinprodukte wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und durch genaue Massenmessungen mittels Massenspektrometrie des Molekularions oder des (M-Methyl)
-Ions, je nach Zweckmäßigkeit, des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats charakterisiert. Das Phosphonatreagenz und das Enonenzwischenprodukt der Formel XI (worin R[hoch]1 = ein Methoxycarbonylradikal, R[hoch]2 = ein Wasserstoffatom, R[hoch]12 und R[hoch]13 = 4-Phenylbenzoyloxyradikale und X = ein cis-Vinylenradikal) wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und durch die unten angegebenen R[tief]F -werte charakterisiert.
Erläuterungen zur Tabelle:
m.p. = polareres Isomer
l.p. = weniger polares Isomer
(a) Lösungsmittelsystem 3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat
(b) Lösungsmittelsystem Äthylacetat
(c) Lösungsmittelsystem 4:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat
(d) Lösungsmittelsystem 9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat
(e) Lösungsmittelsystem 1:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat
Beispiel 6
132 mg 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 3 ml Aceton und 1 ml Wasser unter Zusatz von 40 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid 16 st gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von 1 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 3mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dabei wurde ein weißer fester Rückstand erhalten, der aus 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure bestand. Die Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,23 und 0,34 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,28, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,4-5,6, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
3,5-5,5, 7H, Multiplet, 3 x
3,3-3,7, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 704,4107 (berechnet für C[tief]37 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 704,4144).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 406 mg eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren von 2-Oxo-2-(3-phenylcyclobutyl)äthylphosphonsäure-dimethylester und 500 mg 7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1kleines Alpha-yl]heptansäure-methylester in 15 ml eines Toluol/t-Butanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis 9:1 wurde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 1,28 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und mit dem Rühren wurde 16 st fortgefahren. 0,077 ml Eisessig wurden dann zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zwischen 2mal 25 ml Äthylacetat und 5 ml Kochsalzlösung verteilt wurde. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer trockenen Kolonne von 260 g "Kieselgel 60" chromatografiert. Die Elution erfolgte mit 5% (V/V) Äthylacetat in Toluol. Dabei wurde das Enon 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester, R[tief]F = 0,65 (9:1 Toluol/Äthylacetat), plus das entsprechende cis-Isomer, R[tief]F = 0,60, erhalten.
140 mg des Enons wurden bei Raumtemperatur unter Argon mit 3 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol gerührt. 3 st nach dem vollständigen Auflösen des Ausgangsmaterials wurde das Gemisch zwischen 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo" filtriert.
Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, welches auf 5 g "Florisil" chromatografiert wurde, wobei zunächst mit Toluol eluiert wurde, was das Isoborneol ergab, und wobei dann mit Äthylacetat eluiert wurde, was das gewünschte Enolausgangsmaterial ergab, nämlich 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester, R[tief]F = 0,07 (9:1 Toluol/Äthylacetat).
Beispiel 7
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester anstelle von 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch der C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure erhalten, R[tief]F = 0,41 (3% Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
3,4-3,6, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,2, 3H, Multiplet, 3 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats hatte M
= 704 (berechnet für C[tief]37 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 704 und (M-Methyl)
= 689,3864 (berechnet für C[tief]36 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 = 689,3905).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1kleines Alpha-yl]-hept-5-cis-ensäure-methylester wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 6 beschriebene Verfahren in das Enon überführt, nämlich in 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester.
Eine Lösung von 40 mg des Enons in 2 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde mit 20 mg Natriumborohydrid 40 min lang unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweisen Zusatz von 1 n Salzsäure angesäuert, und das 1,2-Dimetoxyäthan wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem Gemisch des gewünschten Ausgangsmaterials, nämlich 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester und der entsprechenden großes Delta13-Verbindung. Präparative Dünnschichtchromatografie dieses Gemischs auf Silicagelplatten (die vorher mit einer 4%igen (G/V) Lösung von Silbernitrat in einem Wasser/Methanol-Gemisch mit einem Vol.-Verhältnis von 1:1 gesättigt und 30 min bei 100°C gebacken worden waren) ergab bei einmaliger Elution mit Toluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis 9:1 und einmaliger Elution mit Toluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis 3:1 den gewünschten 5-cis-Prostensäureester, R[tief]F = 0,31.
Beispiel 8
Ein Gemisch der cis- und trans-Cyclobutylisomeren von 15-Hydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren hydrolysiert, wobei die getrennten C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-
pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R[tief]F = 0,27 und 0,43 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat), erhalten wurden. Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-6,2, 8H, Multiplet, 4 x olefinische Protonen + 4 x
3,8-4,2, 3H, Multiplet, 3 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 716 (berechnet für C[tief]38 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 716) und (M-Methyl)
= 701,3887 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 = 701,3905).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
8,15 ml einer 1,23 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,40 ml Diisopropylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt, und eine Lösung von 1,90 g 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 1 st bei 0°C gerührt wurde. 1,30 ml Methyljodid wurden zugesetzt, und das Rühren wurde 16 st lang fortgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 2mal 20 ml Äthylacetat und 10 ml 0,5 n Salzsäure verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei der Ester, 1-Methyl-3-phenylcyclobutan-carbonsäure-methylester, als 2:1-Isomerengemisch erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
Der obige Ester wurde über das entsprechende Phosphonat und Enon durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in 15-Hydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester überführt.
Beispiel 9
15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-4-phenylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in die getrennten C-15-Epimeren von 15-(trans-4-Phenylcyclohexyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt, R[tief]F = 0,29 und 0,47 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,2-5,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
4,0-4,9, 4H, Multiplet, 4 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des pola-
reren Epimers hatte M
= 730,4242 (berechnet für C[tief]39 H[tief]70 O[tief]5 Si[tief]4 = 730,4296).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxyverbindung wurde wie folgt hergestellt:
trans-4-Phenylcyclohexancarbonsäure wurde durch Behandlung mit überschüssigem ätherischem Diazomethan in den entsprechenden Methylester überführt.
Das im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei dieser Ester, trans-4-Phenylcyclohexylcarbonsäure-methylester, anstelle von cis-3-Phenylcyclobutancarbonsäure-äthylester verwendet wurde. Es wurde das gewünschte 15-Hydroxyausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 10
70 mg 15-[trans-3-(4-Biphenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 3 ml wasserfreiem Methanol und 0,15 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Zusatz von 46 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat 16 st gerührt. 0,40 ml 2 n Salzsäure und 2 ml gesättigte Kochsalzlösung wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands ergab die getrennten C-15-Epimeren von 15-[trans-3-(4-Biphenylyl)-cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,21 und 0,35 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,7, 9H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 720 (berechnet für C[tief]41 H[tief]64 O[tief]5 Si[tief]3 = 720) und (M-Methyl)
= 705,3819 (berechnet für C[tief]40 H[tief]61 O[tief]5 Si[tief]3 = 705,3823).
Durch das gleiche Verfahren wurde 15-[cis-3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15-oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in die getrennten C-15-Epimeren von 15-[cis-3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester überführt, R[tief]F = 0,21 und 0,36 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,7, 9H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 720,4061 (berechnet für C[tief]41 H[tief]64 O[tief]5 Si[tief]3 = 720,4062).
Die trans- und cis-Isomeren von 15-[3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, welche als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurden wie folgt hergestellt:
0,54 ml rauchende Salpetersäure wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 950 mg 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester in 5 ml Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Eisessig bei -5°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht zur Seite gestellt und dann in Eis geschüttet und 3mal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstands auf einer Kolonne von 25 g "Florisil" unter Elution mit Toluol ergab 3-(4-Nitrophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester als blaßgelbes Öl. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
8,15, 2H, Doublet, aromatische Protonen
7,40, 2H, Doublet, aromatische Protonen
3,80, 3H, Singlet,
Eine Lösung von 750 mg dieser Nitroverbindung in 20 ml Äthylacetat wurde 16 st mit 250 mg eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde durch ein "Hyflo"-Bett filtriert und eingedampft, wobei 3-(4-Aminophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester erhalten wurde. Eine Lösung von 800 mg dieses Amins in 20 ml trockenem Benzol wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen tropfenweise 0,755 ml Amylnitrit zugesetzt wurden. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde langsam (während 2 ½ st) bis zum Siedepunkt angehoben, worauf das Gemisch 1 st auf Rückfluß gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde auf einer trockenen Kolonne von 25 g Silicagel "MFC" (geliefert von Hopkin und Williams) chromatografiert, wobei eine Elution mit Toluol vorgenommen wurde. Dabei wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(4-Biphenylyl)cyclobutancarbonsäure-methylester, R[tief]F = 0,70 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,7, 9H, Multiplet, aromatische Protonen
Dieser Ester wurde durch das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren in die getrennten trans- und cis-Isomeren des Enons, nämlich 15-[3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15,oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester überführt, R[tief]F = 0,55 und 0,60 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat, doppelte Elution). 70 mg des Enons wurden bei Raumtemperatur unter Argon mit 2 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol gerührt. 2 st nachdem das Ausgangsmaterial vollständig aufgelöst war, wurde das Gemisch zwischen 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo" filtriert. Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, das auf 4 g "Florisil" chromatografiert wurde. Eluiert wurde zunächst mit Toluol, wobei Isoborneol erhalten wurde, und dann mit Äthylacetat, wobei das gewünschte Enolausgangsmaterial erhalten wurde, nämlich 15-[trans-3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,16 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat).
Beispiel 11
Das im ersten Teil von Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle der entsprechenden 4-Biphenylylverbindung 15-Hydroxy-[3-(4-nitrophenyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleinesAlpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch der cis- und trans-Cyclobutylisomeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Tri-
hydroxy-15-[3-(4-nitrophenyl)cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester erhalten, welches durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel in C-15-Epimere getrennt wurde, R[tief]F = 0,22 und 0,35 (1% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,3-8,1, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,8-4,3, 3H, Multiplet, 3 x
3,63, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 689 (berechnet für C[tief]35 H[tief]59 O[tief]7 NSi[tief]3 = 689) und (M-Methyl)
= 674,3366 (berechnet für C[tief]34 H[tief]56 O[tief]7 NSi[tief]3 = 674,3365).
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wurde durch die im letzten Teil von Beispiel 10 beschriebene Reaktionsabfolge erhalten, wobei 3-(4-Nitrophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester anstelle von 3-(4-Biphenylyl)cyclobutancarbonsäure-methylester verwendet wurde.
Beispiel 12
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-Hydroxy-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(3-phenylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester anstelle des entsprechenden 3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl-Ausgangsmaterials verwendet wurde. Dabei wurde ein Gemisch der cis- und trans-Cyclopentylisomeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(3-phenylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester erhalten. Die C-15-Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,20 und 0,39 (1% (V/V) Essig-
säure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,5-5,7, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,3-5,5, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,3, 3H, Multiplet, 3 x
3,65, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 658,3894 (berechnet für C[tief]36 H[tief]62 O[tief]5 Si[tief]3 = 658,3906).
Das epimere Gemisch von cis- und trans-Cyclopentylisomeren von 15-Hydroxy-15-(3-phenylcyclopentyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, welches als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde durch die im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Reaktionsabfolge erhalten, wobei ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-Phenylcyclopentancarbonsäure-methylester (erhalten durch Veresterung der bekannten 3-Phenylcyclopentancarbonsäure) anstelle von cis-3-Phenylcyclobutancarbonsäure-äthylester verwendet wurde.
Beispiel 13
5 mg pulverisiertes Lithium-aluminium-hydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 14 mg des polareren C-15-Epimers von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 1 st wurden 0,02 ml Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch mit 5 ml Äthylacetat verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel gereinigt. Es wurde das entsprechende C-15-Epimer von 15-(trans-3-Phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-tetraol, R[tief]F = 0,10 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat), erhalten.
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-5,65, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,1-4,25, 9H, Multiplet, 4 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats hatte M
= 688,4256 (berechnet für C[tief]37 H[tief]68 O[tief]4 Si[tief]4 = 688,4191).
Das polarere C-15-Epimer von 15-(trans-3-Phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie
folgt hergestellt:
Ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester wurde durch das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren in das Enon, nämlich 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,36 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), überführt, worauf dann dieses Produkt durch das am Ende von Beispiel 10 beschriebene Verfahren in die getrennten C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester umgewandelt wurde, R[tief]F = 0,22 und 0,31 (Äthylacetat).
Beispiel 14
Eine Lösung von 50 mg eines Gemischs der cis- und trans-Isome-
ren von 9-Oxo-15-(3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in einer Mischung aus 1 ml Eisessig, 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wurde 5 st in einer Argonatmosphäre auf 50°C gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck mit Hilfe von zugesetztem Toluol entfernt. Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands auf Silicagel ergab die getrennten C-15-Epimeren der gemischten cis- und trans-Isomeren von 11kleines Alpha,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R[tief]F = 0,33 und 0,47 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum des polareren Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,5-5,75, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,3-5,5, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,2, 2H, Multiplet, 2 x
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 657 (berechnet für C[tief]35 H[tief]59 O[tief]5 NSi[tief]3 = 657) und (M-Methyl)
= 642,3457 (berechnet für C[tief]34 H[tief]56 O[tief]5 NSi[tief]3 = 642,3463).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Bis-(tetrahydropyranyläther) wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 150 mg eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren von 9kleines Alpha-Hydroxy-15-(3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure (hergestellt wie im zweiten Teil von Beispiel 1) in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde 1 ½ st bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre mit 83 mg Pyridinium-chlorochromat und 7 mg pulverisiertem wasserfreiem Natriumacatet gerührt. 0,5 ml Methanol wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Trockenkolonnenchromatografie des Rückstands auf "Kieselgel 60", wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, ergab 9-Oxo-15-(3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Beispiel 15
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-(3-benzylcyclobutyl)-9-oxo-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch von C-15-Epimeren der gemischten cis- und trans-Isomeren von 15-(3-Benzylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-dihydroxy-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten, R[tief]F = 0,51 und 0,61 (3% Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,15, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,5-6,6, 3H, Multiplet, 3 x
5,5-5,7, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,25-5,4, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,2, 2H, Multiplet, 2 x
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats hatte M
= 671 (berechnet für C[tief]36 H[tief]61 O[tief]5 NSi[tief]3 = 671) und (M-Methyl)
= 656,3610 (berechnet für C[tief]35 H[tief]58 O[tief]5 NSi[tief]3 = 656,3619).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyl)-äther wurde wie folgt erhalten:
100 g Benzylmalonsäure-diäthylester wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 12 g Lithium-aluminium-hydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther bei 0°C unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur ge-
rührt und durch das herkömmliche Verfahren aufgearbeitet, das in J. Org. Chem. 1953, 18, 1190, beschrieben ist. Eindampfen der Ätherlösung ergab 2-benzylpropan-1,3-diol. 26 ml Phosphortribromid wurden tropfenweise zu 44 g dieses Diols zugegeben, währenddessen bei 75°C gerührt wurde. Nachdem die heftige Reaktion aufgehört hatte, wurde die Temperatur auf 100°C angehoben und über Nacht bei diesem Wert gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde in 500 ml Eiswasser geschüttet und 2mal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abgedampft. Destillation des rohen Produkts in Vakuum ergab 2-Benzyl-1,3-dibromopropan, Kp 116-121°C/1,0 mm Hg.
Eine Lösung von 58,5 g des Dibromids und 32 g Malonsäure-diäthylester in 200 ml absolutem Äthanol wurde unter Rückfluß gerührt, währenddessen tropfenweise eine Lösung von Natriumäthoxid zugesetzt wurde, die aus 9,2 g Natriummetall und 200 ml absolutem Äthan hergestellt worden war. Das Rühren wurde über Nacht unter Rückfluß fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Der Äther wurde abgedampft, und das rohe Produkt wurde in Vakuum destilliert. Dabei wurde der Diester, 3-Benzylcyclobutan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester, Kp 140-148°C/0,5 mm Hg, erhalten.
Ein Gemisch aus 40 g dieses Diesters und 23 g Kaliumhydroxid in 100 ml eines Wasser/Äthanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis 1:1 wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und dann wurden 100 ml Wasser zum Rückstand zugesetzt. Die resultierende wässrige Lösung wurde 2mal mit je 30 ml Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das ölige Pro-
dukt wurde in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Pyrolyse des Rückstands während 30 min bei 10 mm Hg Druck und bei 180°C ergab 3-Benzylcyclobutancarbonsäure. Diese Säure wurde mit Äthanol verestert, wobei das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-Benzylcyclobutancarbonsäure-äthylester, Kp 120-122°C/1 mm Hg, erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,10 und 7,16, 3H, Singlets, aromatische Protonen
4,10, 2H, Quartet,
2,95, 2H, Doublet,
1,20, 3H, Triplet,
Dieser Ester wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren in ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren des Bis(tetrahydropyranyläthers) 15-(3-benzylcyclobutyl)-9kleines Alpha-benzyl-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt.
Eine Lösung von 291 mg des Bis(tetrahydropyranyläthers) in 10 ml Aceton wurde bei 0°C mit 0,30 ml 8 n wässriger Chromsäure 10 min in einer Argonatmosphäre gerührt. 0,10 ml Isopropanol wurden dann zugegeben, worauf das Rühren 5 min fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 3mal je 15 ml Äthylacetat und 10 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel gereinigt. Es wurde das gewünschte 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyl)äther-Ausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 16
9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure 0,003% G/V
Natriumphosphat B.P. 2,90% G/V
Saures Natriumphosphat B.P. 0,30% G/V
Für Injektionen geeignetes Wasser auf 100% G/V
Das Natriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80% des Wassers aufgelöst, worauf dann das Prostadiensäurederivat aufgelöst wurde. Nach dessen Lösung wurde das saure Natriumphosphat B.P. zugesetzt. Die Lösung wurde mit dem für Injektionen geeigneten Wasser auf Volumen gebracht, worauf der pH zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt wurde. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Unmittelbar vor der Verwendung ist der Inhalt einer Ampulle in Natriumchlorid B.P. zu verdünnen, wenn eine intravenöse Infusion erfolgen soll.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden.
Beispiel 17
Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat B.P. weggelassen wurden. Es wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wässrige Lösung von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure enthielten, die in der in Beispiel 16 beschriebenen Weise verwendet werden konnten.
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge einer anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäure ersetzt werden. Dabei werden andere sterile wässrige Lösungen erhalten.
Claims (15)
1. Prostanderivate der Formel:
worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal, ein C[tief]2-5 -Alkoxycarbonylradikal oder ein C[tief]2-5 -Alkoxymethylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal stehen, entweder R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht oder R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Nitro- und Phenylradikalen und C[tief]1-4 -Alkyl-, -Halogenalkyl- und -Alkoxyradikalen ausgewählt sind, X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, m und n, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für 1 oder 2 stehen und kleines Chi für 0 oder 1 steht, wobei für den Fall, dass R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
2. Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Butoxymethylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-,
Propyl- oder Butylradikal stehen, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus Chlor-, Fluor- und Bromatomen und Nitro-, Phenyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyradikalen ausgewählt sind, und X, Y, R[hoch]3, R[hoch]4, n, m und kleines Chi die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei für den Fall, dass R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 C[tief]1-6 -Alkylradikalen), Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze davon eingeschlossen sind.
3. Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. einen Substituenten trägt, der aus Chlor- und Fluoratomen und Nitro-, Phenyl-, Methyl-, Trifluoromethyl- und Methoxyradikalen ausgewählt ist, X für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht, und Y, R[hoch]3, R[hoch]4, m, n und kleines Chi die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei für den Fall, dass R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammonium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium-, Natrium- und Kaliumsalze davon eingeschlossen sind.
4. Prostanderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, R[hoch]7 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und m und n jeweils für 1 stehen, kleines Chi für 0 steht und R[hoch]8 für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl- oder Trifluoromethyl-
radikal substituiert ist, oder ein unsubstituiertes Naphthylradikal steht.
5. Prostanderivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]8 für ein Phenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 3-Tolyl-, 4-Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl- oder 1-Naphthylradikal steht.
6. 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15kleines Alpha-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
7. Verfahren zur Herstellung der Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man:
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht, eine Verbindung der Formel:
worin R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal steht, R[hoch]10 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht und R[hoch]11 für ein C[tief]1-4 -Alkylradikal oder ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, unter sauren Bedingungen der Hydrolyse unterwirft; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, eine Carbonsäure der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, mit einem C[tief]1-4 -Diazoalkan, oder ein Salz davon mit einem C[tief]1-4 -Alkylhalogenid umsetzt; oder
(c) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Hydroxymethylradikal steht, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert; oder
(d) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel:
worin R[hoch]12 für ein Wasserstoffatom oder ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht und R[hoch]13 für ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, einer basischen Hydrolyse unterwirft; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal steht und R[hoch]6 für ein Alkylradikal steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]6 für ein Wasserstoffatom steht, in Gegenwart von annähernd 1 Äquivalent einer starken Base mit einem Alkylhalogenid umsetzt; oder
(f) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, reduziert.
8. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Essigsäure ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Toluol-p-sulfonsäure in einem C[tief]1-4 -Alkanol ausgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7 (c), dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid ausgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 7 (d), dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel III R[hoch]12 für ein Wasserstoffatom oder ein 4-Phenylbenzoylradikal steht und R[hoch]13 für ein 4-Phenylbenzoylradikal steht.
12. Verfahren nach Anspruch 7 (d), dadurch gekennzeichnet, dass die basische Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat ausgeführt wird.
13. Pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Prostanderivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
14. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen oder Lösungen, die sich zum Spritzen eignen, sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Pessaren aufweisen.
15. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer im wesentlichen wässrigen Lösung aufweisen, die 10 bis 250 µg/ml des Prostanderivats enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB25378/75A GB1517562A (en) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Prostane derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2626287A1 true DE2626287A1 (de) | 1976-12-30 |
Family
ID=10226704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762626287 Withdrawn DE2626287A1 (de) | 1975-06-13 | 1976-06-11 | Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzung |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4096337A (de) |
| JP (1) | JPS525744A (de) |
| AR (1) | AR209172A1 (de) |
| AU (1) | AU504692B2 (de) |
| BE (1) | BE842892A (de) |
| CA (1) | CA1063603A (de) |
| DD (1) | DD125862A5 (de) |
| DE (1) | DE2626287A1 (de) |
| DK (1) | DK261276A (de) |
| FR (1) | FR2313920A1 (de) |
| GB (1) | GB1517562A (de) |
| IE (1) | IE43831B1 (de) |
| NL (1) | NL7606268A (de) |
| SE (1) | SE7606584L (de) |
| ZA (1) | ZA763139B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4243817A (en) * | 1977-03-30 | 1981-01-06 | American Cyanamid Company | Prostenoic acids and esters |
| EP0036730B1 (de) * | 1980-03-21 | 1985-01-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Bicyclooctan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre pharmazeutische Verwendung und Zwischenprodukte |
| PL350917A1 (en) * | 1999-03-05 | 2003-02-10 | Procter & Gamble | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5823393B2 (ja) * | 1974-03-14 | 1983-05-14 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ |
-
1975
- 1975-06-13 GB GB25378/75A patent/GB1517562A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-24 IE IE1089/76A patent/IE43831B1/en unknown
- 1976-05-25 CA CA253,269A patent/CA1063603A/en not_active Expired
- 1976-05-26 ZA ZA763139A patent/ZA763139B/xx unknown
- 1976-05-31 AU AU14462/76A patent/AU504692B2/en not_active Expired
- 1976-06-01 US US05/691,297 patent/US4096337A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-10 NL NL7606268A patent/NL7606268A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-10 AR AR263588A patent/AR209172A1/es active
- 1976-06-10 SE SE7606584A patent/SE7606584L/xx unknown
- 1976-06-11 DE DE19762626287 patent/DE2626287A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-11 FR FR7617886A patent/FR2313920A1/fr active Granted
- 1976-06-11 BE BE167879A patent/BE842892A/xx unknown
- 1976-06-11 DK DK261276A patent/DK261276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-14 JP JP51069651A patent/JPS525744A/ja active Pending
- 1976-06-14 DD DD193363A patent/DD125862A5/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1063603A (en) | 1979-10-02 |
| AU1446276A (en) | 1977-12-08 |
| AR209172A1 (es) | 1977-03-31 |
| GB1517562A (en) | 1978-07-12 |
| BE842892A (fr) | 1976-12-13 |
| IE43831B1 (en) | 1981-06-03 |
| FR2313920B1 (de) | 1978-11-17 |
| US4096337A (en) | 1978-06-20 |
| FR2313920A1 (fr) | 1977-01-07 |
| AU504692B2 (en) | 1979-10-25 |
| DD125862A5 (de) | 1977-05-25 |
| ZA763139B (en) | 1977-04-27 |
| SE7606584L (sv) | 1976-12-14 |
| NL7606268A (nl) | 1976-12-15 |
| DK261276A (da) | 1976-12-14 |
| JPS525744A (en) | 1977-01-17 |
| IE43831L (en) | 1976-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3153474C2 (de) | ||
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2437388A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE2517771A1 (de) | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2242239C2 (de) | 2-Descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) prostaglandine der A-, E- oder F-Reihe | |
| DE2223365C3 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate | |
| CH636096A5 (de) | Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. | |
| CH628028A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| DE2154309C3 (de) | 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE↓2↓ und - PGF↓2↓ α und dieselben enthaltende Arzneimittel | |
| DE2355731C3 (de) | Derivate von w -nor-Prostaglandinen- E2IUId -F2 a , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Pfizer Ine, New York, N.Y. (YStA.) | |
| DE2322142C2 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zuammensetzungen | |
| DE2234709C2 (de) | Prostanoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0099538A1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH636082A5 (de) | Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| DE2626287A1 (de) | Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzung | |
| CH636855A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. | |
| DE2517801A1 (de) | Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| CH623570A5 (de) | ||
| DE2555210A1 (de) | Neue analoga natuerlich vorkommender prostaglandine | |
| DE2757834A1 (de) | Prostanderivate | |
| CH638480A5 (de) | Prostaglandinverbindungen. | |
| DE2534989A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE2234708A1 (de) | Prostanoesaeurederivate | |
| DE2404654A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| DE2637384A1 (de) | Prostanderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |