DE2234708A1

DE2234708A1 - Prostanoesaeurederivate

Info

Publication number: DE2234708A1
Application number: DE2234708A
Authority: DE
Inventors: Neville Stanton Crossley
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1972-07-14
Publication date: 1973-02-01
Also published as: GB1345934A; DD102140A5; SE7503704L; IE36421L; AU4376672A; ZA724234B; HU166718B; NL7209758A; CA1093069A; AU461617B2; JPS5617344B1; IE36421B1; BE786250A; FR2145696A1; FR2145696B1

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FlNCKE DIPL.-IH G. H BOHR DIPL-ING. S. STAEGER MÖNCHEN 5 MOLLERSTR. 51

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien

Prostanoesäurederivate

Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate, insbesondere solche, die Analoge der als Prostaglandin-Frostaglandin-Eg bekannten, natürlich vor-

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kommenden Verbindungen sind und ein ähnliches Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften aufweisen sowie zu ähnlichen Zwecken brauchbar sind« Die relative Potenz der neuen Verbindungen hinsichtlich der betreffenden pharmaokologischen Wirkungen ist aber gegenüber den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verschieden; insbesondere zeigen sie eine grössere Potenz als luteolytische Mittel als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine= Das heisst, dass die Prostaglandin-OLja-Analoge nach der vorliegenden Erfindung eine grössere Potenz als natürliches Prostaglandin-Fgoc haben_o D'ie neuen Verbindungen sind daher vorteilhaft für Anwendung als empfängnisverhütende Mittel oder für die Beendigung einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus, wobei einige als hypotonische Mittel oder für die Linderung von Bronchospasmen brauchbar sind. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können vorteilhaft auch dem für die künstliche Insemination von Haustieren gedachten Samen beigemischt werden, wobei der Befruchtungserfolg insbesondere bei Schweinen und Kühen erhöht wird»

Die hier beschriebenen Cyclopentanderivate werden

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als Derivate der Prostancesäure bezeichnet, wobei die Benennung nach der folgenden Formel und deren Numerierung erfolgt:

7. !L 5^ \

GOOH

11 J 13 15 17 19

Gemass der Erfindung wird ein Prostanoesäurederivat der Formel

HO

A-CH(OH)-X-OB*

worin R ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaainoradikal mit C^- bis C^-Alkylradikalen oder ein β- oder Y-I^yrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpho-

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linoradikal trägt, darstellt, und worin entweder R ein Bydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R und R^ zusammen das Qxoradikal bilden, und worin A ein Äthylenoder Vinylenradikal darstellt, X ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Oycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Massgabe, dass X und R^ zusammen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R' ein Carboxyradikal darstellt, geschaffen.

Stellt R ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann dieses z.B. ein Methoaycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder n-Decylosycarbony!radikal sein. Stellt R^ ein Alkanoyloxyradikal dar, so kann dieses ZoB. das Acetoxyradikal sein. Bas Radikal A kann zweckmässig das Äthylen- oder trans-Vinylenradikal sein. Stellt X ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen dar, so kann es ein geradkettiges Radikal dieser Art, z.B. ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal, sein. Das Radikal R^ kann z.B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-,

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Isobutyl-» n-Pentyl- oder n-Hexylradikal sein»

Somit kann die Gruppe -X-OE , worin X und R zusammen höchstens 10 Sohlenstoff atome enthalten, zJ. das n-Propoagrmethyl-, n-ButO3iymethyl-, Isobutoaymethyl-, n-Pentylozymethyl-·, n-Hexyloxymethyl-, 2-n-Butosyethyl-, 3-n-Propoxypropyl-, 4-JCthoxybutyl- oder 5-Methoxypentylradikal sein.

Geeignete,pharmazeutisch zulässige Salze sind z.B. Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 C,.- bis CU-Alkylradikalen, Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 5 2-^droatyäthy!radikalen oder Alkalimetallsalze, wie z.B. Triäthylammonium-, A'thanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- oder Kaliumsalze.

Man sieht, dass die Verbindungen der Formel I mindestens fünf asymmetrische Sohlenstoff atome enthalten, nämlich die C-Atome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen an vier dieser C-Atome, nämlich an den C-Atomen 8, 9« 11 und 12, in der Formel I angegeben sind. Es ist also klar, dass solche Verbindungen auch in mindestens zwei optisch aktiven Formen vorliegen können. Es versteht sich, dass die Nutzeigenschaften des Hazemats in den optischen Isomeren im verschie-

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denen Masse vorkommen, und dass die vorliegende Erfindiang die razemische Form der Verbindungen der Formel I sowie jede optisch aktive Form mit den o.a. Nutzeigenschaften betrifft, wobei es zum allgemeinen Wissen gehört, wie die optisch aktiven Formen erhalten und ihre betreffenden biologischen Eigenschaften festgestellt werden können»

Auch im Sinne der Erfindung umfasst die o.a. Definition beide C-15-Epimere, und bei allen im folgenden angegebenen chemischen Formeln ist dieselbe feste Stereochemie bei C-8, C-9, C-11 und C-12 zu verstehen, wie sie in der Formel I gezeigt ist»

Obwohl die beiden C-15-Epimere siner Verbindung nach der Erfindung günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, doch hat das Epimer mit der grösseren Polarität, wie dies dünnschichtchromatographisch festgestellt wird, eine stärkere Wirkung z.B. bei der luteolytischen Prüfung, so dass die C-15-Epimere mit der grösseren Polarität bevorzugt werden.

Bestimmte Beispiele für die Prostanoesäurederivate nach der Erfindung sind:

9a. 11a, 15-Trihydroxy-16-n-propo:xy-17,18, 19,20-tetranor-

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5-cis-13-trans~prostadienßä'ure,

16-n-Butoxy-9a» 11α, 15-tribydroxy~17* ^⁸» 19«20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäupe_t

9α, 11α, 15-Tribydro3?y-16-isobutoxy-17»18,19«20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensa.ure _t

9α, 11a_t IS-Trihydroxy-ie-n-pentyloaty-i?, 18,19*20-tetranor-5~cis-13-trans-prostadiensäure,

9α, 11α, 15-TrihydΓO3ty-16-n-pen1gΓloxy-5-cis-prostβnoβ-eaure,

16-n-Hexyl03ty-9a₉11α, 15~tritaydroxy-17_t 18, IV 5-cis-13-trans~prostadiensäure,

11a, 15-tril^droxy-18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensaure,

9a, 11a, 15-TΓihydroxy-18-n-pΓOpoary-19,20-dinoΓ-5-cis-13-trans-prostadiensaure,

19-Xthoxy-9a, 11a, IS-trihydroapy^O-nor^-cis-^-transprostadiensäure, und

9a, 11a, 15-TrihydroaEy-20-methoay-5-cis-13-transproBtadiensäure.

Die Cyclopentanderivate nach der Erfindung können nach

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an sich bekannten Methoden zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen hergestellt werden» Als weitere Merkmale der Erfindung werden also die folgenden Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I vorgeschlagen, die darin bestehenm dass

(a) zur Herstellung der Verbindungen, worin R ein Carboxyradikal darstellt, eine Verbindung der Formel

(CH₂)₅οCOOH

II

•A-CH-X-OR*

Jp

oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin A, X, R₉E* und E* die o₀a<, Bedeutungen haben

und R^ und E jeweils ein Tetrahydropyran-^-yloxyradikal oder ein.Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen^ einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes mit einer Base umgesetzt wird;
oder dass

(b) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R ein Alkozycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlen-

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Stoffatomen darstellt, eine Säure der Formel

worin A, X, IT, R* und H* die o.a, Bedeutungen haben, mit einem Biazoalkan der Formel R^.N₂, worin R? ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlen* Stoffatomen darstellt, umgesetzt wird; oder dass

(c) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen

R ein Alkoaycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Salz, ζ.B₀ das Silbersalz, einer Säure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z»B_o dem Alkyljodid, umgesetzt wird; oder dass

(d) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R das Hydroxymethylradikal darstellt, ein Ester der Formel I, worin R¹ ein Alkoatycarbony!radikal, ZoB. ein Alkosycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, darstellt, z°B_o mittels eines Komplexmetallhydrids, beispielsweise Lithium-

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aluminiumhydrid, reduziert wird«,

Als Mischanhydrid kommt ein Mischanhydrid mit einer niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise einer niederen Alkancarbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Essigsäure, in Betracht.

Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann entweder unter sauren oder unter alkalischen Bedingungen, beispielsweie in wässeriger Essigsäure oder in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonate, beispielsweise einer methanolischen Kaliumcarbonatlosung, bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu einer Temperatur von 60°C durchgeführt werden.

Der Ausgangsstoff der Formel II, worin A ein Vinylenradikal darstellt, kann durch Umsetzung eines bekannten Aldehyds der Formel IV (Ac » Acetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat der Formel (CH₃O)₂P⁺O.~CH.CO.X.OR⁴ (V) (das aus

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- ΛΛ - ■

Dimethy1-methylphosphonat und einem Ester der Formel R^O.XcCOO-Alkyl in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wurde) oder mit einem Fhosphoran der Formel Ph₅P:CH.COJ.OR* (das aus Tripheny!phosphin und einer Verbindung der Formel R^O.X.COCHgI hergestellt wurde) zu einem ungesättigten Keton der Formel VI hergestellt werden: das Keton VI wird mit Zinkborhydrid oder Aluminiumtriisopropoxyd zum entsprechenden ungesättigten Alkohol der Formel VII reduziert, worauf die Acyl~Schutzgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanoi unter Bildung eines Diols der Formel VIII entfernt wirdο Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyläther geschlitzt, und der Lactonring wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid au einem Lactol der Formel X reduziert, oder aber das Diol VIII wird mit Diisobutylaluminiumbydrid zu einem Triol reduziert, das dann acyliert und

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selektiv hydrolysiert werden kann,, um den Lactol-bisester der Formel X (R-⁷ » R<* Acyloxy) zu bilden_o Das Lactol X wird mit einem aus (^-CarbaxybutylHriphenylphosphoniumbromid und einer starken Base erhaltenen Phosphonium-ylid-anion zu einer Carbonsäure der Formel II umgesetzte

Der erfindungsgemäss eingesetzte Ausgangsstoff der Formel II, worin A ein Ä°thylenradikal darstellt, kann durch Hydrierung eines ungesättigten Ketone der Formel VI in Gegenwart γόη einem aus 5% Palladium auf Kohlenstoff bestehenden Trägerkatalysator oder Nickelborid unter Bildung eines gesättigten Ketons XI und Wiederholung dieses Verfahrens unter Anwendung des gesättigten Ketons XI anstelle des ungesättigten Ketons VI hergestellt werden„

Der Ausgangsstoff der Formel II, worin H ein Alkanoyloxyradikal darstellt„ kann aus der entsprechenden Verbindung, bei der R ein Hydroxyradikal darstellt, durch Bildung eines 9-Ester-i-Mischanhydrids erhalten werdenο

Der Ausgangsstoff der Formel I, II oder III, worin R und R* zusammen das Oxoradikal bilden, kann durch Oxydierung des entsprechenden Ausgangsstoffs II, bei

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dem IT ein Hydroxyradikal und R^ ein Wasserstoff atom darstellt, mit Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) erhalten werden, worauf gegebenenfalls die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen hydrolysiert werden und die Carbonsäuregruppe verestert wird«

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O +(MeO)₂„P-CH.CO.X.OR^ X.OR^

AcO

IV VI

Χ.ΟΗ*

AcO

OH

X. OR⁴

VII

VIII

OH

X.OR⁴

R⁶

IX

Ac stellt ein Acy!radikal daro

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Selbstverständlich kann eine optisch aktive Verbindung nach der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass entweder das entsprechende Hazemat aufgelöst wird, oder dass die beschriebenen Reaktionsfolgen ausgehend von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, z.B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formal IV (Ac » Acetyl oder p-Ohenylbenzoyl), durchgeführt werden.

Vie eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen nach der Erfindung ein Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften auf, das sich von dem der naturlich vorkommenden Prostaglandine-!?«⁰¹ u²¹^. -Ep unterscheidet» So hat Z₀B₀ 9a,11a_t15~Trihydroxy-16-npentyloxy-i7_t 18,19_t20-tetranor-5~cis-13-transprostadiensäure etwa die 5fache Wirksamkeit des Prostaglandins-F₂tt in einem luteolytischeη Test bei Hamstern (bei oraler Verabreichung), wahrend diese Prostadiensäure nur geringfügig mehr Potenz als Prosta-FgOt als Glattmuskelstimulans besitzt.

Wie ebenfalls eingangs erwähnt, eignen sich die Verbindungen nach der Erfindung zur Einleitung der Geburtswehen» Zu diesem Zweck werden sie in bekannter Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine-E. und-Ep verwendet, d.h. sie werden als sterile, möglichst wässerige Lösung mit 0,1 bis 10 ug/ml,

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vorzugsweise 0,01 bis 1 VLg/ml Wirkstoff durch intravenöse Infusion bis zum Eintritt der Wehen verabreicht» Auch zu diesem Zweck können die Verbindungen nach der Erfindung in Kombination mit, oder gleichzeltig mit, einem Uterusstimulans, ZoB. Oxy tocin, verwendet werden, wie auch die Verwendung von Rrosta~ glandin-FgOt in Kombination mit, oder gleichzeitig mit, Qxytocin zur Einleitung.der Geburtswehen bekannt ist.

Soll eine Verbindung nach der Erfindung zur Steuerung des ustruszyklus bei Tieren Verwendung finden, so kann sie in Kombination mit, oder gleichzeitig mit, einem Gonadotropin, zJ. PNSG (Serimgonadotropin der schwangerden Stute) oder HCG (Menschenchorlongonadotropin) verwendet werden, um einen früheren Beginn des nächsten Zyklus zu bewirken*

Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird also eine pharmazeutische oder Veterinäre Hasse geschaffen, die aus einem Prostanoesaurederivat nach der Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutisch bzw_e Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder !Träger besteht»

Die Massen können für orale Verabreichung gedacht sein, doh_e sie können die Form von Tabletten oder

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Kapseln halsen. Sie können für Inhalation bestimmt sein, d«h. sie können die Form eines Aerosols oder einer Spritzlosung haben. Sie können fur parenterale Verabreichung gedacht sein, d.ho sie können die Form von sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Losungen oder Suspensionen haben° Ferner können sie die Form von Zäpfchen zur analen oder vaginalen Anwendung haben.

. Die erfindungsgemässen Hassen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden und die herkömmlichen Arzneimittelträger enthalten.

Beispiel 1

Eine Losung von 9a-Hydroxy-16-n-pentyloxy-11a,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i7»18,19»20-te*ranor-5-cis-13-trans-pro8tadiensäure (120 mg) in 1,5 ml eine8 Gemisches aus Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2 : 1 wurde H- Stunden bei 50°0 gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter wässeriger Hatriumhydrogencarbonatiösung (2 ml) gelöst, und diese Lösung wurde mit Xthylacetat (3 χ 2 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden ausser Acht gelassen. Die wässerige Lösung wurde mit wässeriger 2n-0xalsäure auf einen

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pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt, und die so angesäuerte Losung wurde mit Äthylacetat (4x5 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach Abdampfung des Äthylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimere der 9a»11a» ^-Trihydroxy-ie-n-pentyloxy-i?»18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure, die dünnschichtchromatographisch voneinander getrennt wurden. Die Massenspektren der Tetra(trimethylsilyl)derivate zeigten M⁺ « 672,4056 (berechnet 672,4094) für das stärker polare C-15-Epimer und M⁺ β 672,4058 für das weniger polare Epimer.

Der als Ausgangsstoff verwendete Bis-tetrabydropyranyläther kann wie folgt hergestellt werden:

n-Butyllithium (132 ml einer 1,2molaren Losung in Hexan) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78^PC au einer Losung von Dimethyl-methylphosphonat (19»7 β) !& trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Methyl-2-n-pentyloxyacetat (12,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei -78°C nachge-

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rührtο Bas Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, worauf die Losungsmittel unter vermindertem Brück abgedampft wurden. Ber Buckstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und Vater (20 ml) geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen_o BIe Losung wurde getrocknet und eingedampft, worauf der Buckstand in einem Destillierkolben bei einer Ofentemperatur von 170⁰C und einem Brück von 0,1 Torr destilliert wurde. Somit erhielt man

Eine Losung von Bimethyl-^-oxo-S-n-pentyloxypropylphosphonat (0,91 g) in trockenem 1,2~Dimetnoxyäthan (20 ml) mit -78*0 wurde mit n-Butyllithium (2,75 ml einer 1,2molaren Losung in Hexan) behandelt, und das Gemisch wurde 15 Minuten nachgerührtö Su diesem Gemisch wurde dann eine Lösung von 5«-(^/i-~3^?henylbenzoyl oxy ) -4-ß-f ormyl-2-oxo-2,3, 3aß ,6aß-tetrahydrocyclopenten(b) furan (1,05 g) in 1,2-Dimethoxyathan (10 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Beaktionsgemisch mit Eisessigsäure neutralisiert, worauf samtliche Lösungsmittel unter vermindertem Brück bei einer Temperatur unter 35°G abgedampft wurden„ Ber Bückstand wurde chromatographisch auf Plorisil

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getrennt, wobei als Eluans Losungen von JCthy lace tat in Methylenchlorid verwendet wurden. Somit erhielt man das ungesättigte Keton als einen weissen Feststoff, ßp-Wert 0,6 (50% Xthylacetat in Benzol).

Zu einer Lösung des ungesättigten Ketons (500 mg) in trockenem 1,2-Dimetho:iyäthan (20 ml) mit 0⁰C wurden 1,5 ml einer 0,5molaren Losung von Sinkborhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben» Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine gesättigte Katriumhydrogentartratlösung hinzugegeben wurde, bis die Gasentwicklung beendet war. Bann wurde Xthylacetat (100 ml) hinzugegeben« Sie organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gewaschen und anschliessend getrocknete Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus den epimeren ungesättigten Alkoholen, Rp-Wert 0,5 (50% Xthylacetat in Benzol).

Das Gemisch aus den epimeren ungesättigten Alkoholen (500 mg) wurde 2 Stunden mit feinpulvrigem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1*0 mg) in Methanol (10 ml) kräftig gerührt. n-Salzsäurelösung (2,1 ml) wurde hinzugegeben, und dieses Gemisch wurde mit Xthylacetat (50 ml) versetzt. Die organische Schicht

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wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet» Die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch auf Florisil (20 g) getrennt. Durch Elution mit Äther wurden die Nebenprodukte entfernt. Die nachträgliche Elution mit Xthylacetat ergab ein Gemisch aus den C-15-epimeren Diolen, Rp-Wert 0,2 (JCthylacetat)«

Zu einer Lösung der epimeren Diole (316 mg) in Methylen=» Chlorid (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander redestilliertes 2,3-Dihydropyran (1,2 ml) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfosäure in !Tetrahydrofuran (0,1 ml einer 1#-igen Losung) zugegeben.

Nach 10 Minuten wurde I^jrridin (3 Tropfen) und dann ÜLthy lace tat (50 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Sole gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus den epimeren Bis-tetrahydropyranyläthern als klares öl, Rg 0,6 (Äthylacetat)ο

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Zu einer Losung der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther (420 mg) in trockenem Toluol (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre mit -78°C wurde 1 ml einer Losung von Biisobutylalumintumhydrid in !Toluol (2 mMol/ml) zugegeben. Nach 15 Hinuten wurde die Reaktion durch Zutröpfeln von Methanol (3 ml) gelöscht. Nach weiteren 15 Minuten bei Baumtemperatur wurde ein Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 ; 1 (25 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit üithylacetat extrahiert (3 zi 50 ml), Die Extrakte wurden mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet und anschliessend eingedampft» Somit erhielt man ein Gemisch der Epiiaere des 2_t3,3aß,,6aß-Tetrahydro-2-hydro3t3r-4ß~|4-n-pen1rjrlosy~3^e°( tetrahydro-, pyran-2-y 1 oxy ) -1-trans-buteny1) -5ot~( tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentenib)furans, R^-Wert 0,4 (50% JCthylacetat in Benzol)»

Feinpulvriges (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (1,11 g) wurde 1 Stunde im Vakuum auf 100⁰C erhitzt. Das evakuierte Reaktionsgefäss wurde mit einer trockenen Stickstoff atmosphäre gefiillt, und der Feststoff wurde in Dime thy Isulfoatyd (5 bjI) gelost» Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühltο Zu dieser Lösung wurden 2_fJ5 ml einer 2molaren Lösung

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von Hetha&sulfinylmethylnatrium in Mmethylsulf oxyd tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch mit dem Gemisch aus den Epimeren des Cyclopenten(h)furanbis-tetrahy&ropyranyläthers (4-00 ag) in Lösung in einer Mischung aus Mmethylsulf oxyd (10 al) und Benzol (2 el) versetzt wurde · Die Losung wurde 3 Stunden nachgeruhrt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40⁰C eingedampft _o Der Buckstand wurde mit Wasser (10 ml) und Jtther (10 ml) geschüttelt» Me wasserige Phase wurde abgetrennt, und die ätherischen Extrakte wurden ausser Acht gelassen. Me wasserige Losung wurde auf einen pH-Wert von 5 bis 4 mit wasseriger 2n-0xalsaure angesäuert und dann mit einem Gemisch aus gleichen Seilen Äther und Betrolather (Sdp. 40 bis 60^e0) (5 χ 10 ml) extrahiert. Me organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Me Lösungsmittel wurden abgedampft<> Somit erhielt man °tft-Iiydroxy-16-n-pentyloxy-11a_t15-bis-(tetapahydropyran-2-yloxy)-17_f 18,19,20-tetranor-* 5-cis-13-trans-prostadien8aure als klares Öl, Wert 0,5 (Äthylacetat).

Beispiel 2

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, wobei

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die entsprechenden Tetrahydropyranylether verwendet wurden, um die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen zu bilden» Einige der Phosphonat-Reaktionsteilnehmer, die als Zwischenstoffe anstelle von Dimethyl-2-oxo-3~a-pentylo3ypropylphbsphonat gemäss Beispiel 1, und einige der als Zwischenstoffe anfallenden Snone sind auch eharacterisierto Zur Messung der Massenspektren wurden die Produkte in ihre Tetra(trimethylsilyl)derivate umgesetzte

HO

^ COQH

-OH(OH) .0H₂OH-

HO

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Andere Isomer* Merkmale

Kassenspektrum Phospwofl&t' 3Snt>n gef_o ber. Sdp. (^eC/ Smp,

Torr) (^eC)

n-Propyl	--	gemischt	M⁺	»644,3777	644,3781	110/0,	1	81-82
n-Butyl		gemischt	M⁺	»658,3941	558,3938	130/0,	3	95-96
Isobutyl	13,14-di- hydro-	s.p.	M⁺	«658,3888	658,3930	111/0,	15	(*)
	-	w.p»	M⁺	-658
n-Pentyl		gemischt	M⁺	»674,4207	674,4250			-
n-Hexyl	SoPa		-686,4251	686,4257	118-120/ 0,1	81
	WoPo	M⁺«686		W

♦ s.ρο β stärker polar,
w.p. a weniger polar, dunnschichtchromatographisch

bestimmtα
(a) Ep-Wert 0,9 (50% Ithylacetat in Methylendichlorid)

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Bis-(tetrahydropyranyl )äther wurden gemäss dem 2. Teil des Beispiels 1 ausgehend vom entsprechenden Fhosphonat hergestellt.

Der Ausgangsstoff für die 13,14—Dihydröverbindung
wurde durch Hydrierung des ungesättigten Ketone wie
folgt hergestellt:

Das ungesättigte Keton (400 mg) wurde in Xthylacetat (15 ml) gelost und dann zu einer Suspension von 80 mg

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209885/1321 original inspected

eines aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysators in Athylacetat (10 ml), das vorher mit Wasserstoff gesättigt wurde, zugegebene Bas Gemisch wurde 15 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührtο Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthylacetat (10 ml) gewaschen«, Das Filtrat und die Waschabgänge wurde zusammen zur Trockne eingedampft» Somit erhielt man das gesättigte, Smp„ 65 bis 68°C.

Das gesättigte Keton wurde zum entsprechenden Bis-(tetrahydropyranylether gemäss der im 2. Teil des Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge umgesetzt, wobei das gesättigte Keton anstelle des ungesättigten Ketone verwendet wurde.

Beispiel 3

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, und zwar unter Anwendung der entsprechenden Bis-(tetrahydropyranyl )äther, um die folgenden Verbindungen zu bilden:

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HO

COQH CH(OH)-X-OR⁵

X E-* Isomer* MassensprektruQ**

gefunden berechnet

)₂- η-Butyl s.p. M⁺-CH₃«657,3861 657,3861

-(CH₂)₅~ n-Eropyl gemischt M⁺ - 672,4071 672,4094

-(CHg)₄- Ithyl . gemischt M⁺ » 672,406*. 672,4094

-(0H₂>₅- Methyl s.p. M⁺ » 672,4104 672,4094

♦ s.ρ» β starker polar ·

** für die Tetra(trimethylsilyl) derivate

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Bis-( tetrahydropyranyl) Ether wurden nach dem Tsrfahren gemäss dem 2. Teil des Beispiels 1 ausgehend von den entsprechenden Fhosphonaten hergestellt, die wie folgt dargestellt wurden:

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(1) Dimethyl-4-butoxy-2~oxobutylphosphonat.

Natrium (1,0 g) wurde in n^Butanol (192,0 g) gelöst, und diese Losung wurde zu einer gekühlten Mischung aus Xthylacrylat (50,0 g) und Diphenylamin (2,0 g) unter Buhren zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch destilliert· Somit erhielt man n-Butyl-3-n-butoxypropionat, Sdp. 103 bis 107*0/5 Torr·

n-Butyllithium (42,5 ml einer 1,4-molaren Losung in Hexan) wurde su einer Losung von DimethylmethyI-phosphonat (12,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78°C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben· Nach 10 Hinuten wurde eine Lösung von n-Buigrl-3-n-butoxypropionat (10,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise hinzugesetzt, worauf das Gemisch 6 Stunden bei -78⁰C gerührt wurde. Das Beaktionsgemisch wurde mit Essigsaure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt, worauf die organische Phase abgetrennt und mit Sole gewaschen wurde _o Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der

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Rückstand wurde chromatographisch auf Kieselgel unter Anwendung von Allylacetat ala Lösungsmittel getrennt» Somit erhielt nan Dimethyl-4-butoxy-2-oxobutylphosphonat als instabiles 01»

(2) Dime thy l-2~oxo-5<-propoxypentylphosphonat,,

4-Brombuttersäure (8,5 g) wurde zu einer Losung von Natrium (5« 75 g) ia getrocknetem n-Propanol (15 e) ««gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige n-Propanol wurde unter verminderten Druck abgedampfte Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelost und mit Diethylether extrahiert» Die organische Phase wurde ausser Acht gelassen. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahierte Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft (unter vermindertem Druck). Somit erhielt man ein braunes Öl, das dann destilliert wurde. Man erhielt 3-Propoxybuttersäure, Sdp_o 80*C/0,1 Torr. 4-n-Propoxybuttersäure wurde in Diathylather gelost, und diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühltο Eine ätherische Diazomethan!ösung wurde im

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überschuss (durch bleibende gelbe Farbe angedeutet) hinzugegeben, worauf das Lösungsmittel und überschüssige Diazomethan unter vermindertem Druck abdestilliert wurden. Somit erhielt man Methy1-4-n-propoxybutyrat. n-Butyllithium (55,4 ml einer 1,32molaren Lösung in Heran) wurde zu einer Lösung von Dirnethylmethylphosphonat (9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) bei -78*C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 Hinuten wurde eine Losung von Methyl-4-n-propoaQrbutyrat (5«85 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) tropfenweise hinzugegeben, worauf das Gemisch 4 Stunden bei -78*C gerührt wurde« Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt ο Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert» Somit erhielt man Dirnethyl-2-oxo-5-propo:xypantylphosphonat, Sdpo i20^eC/0,05 Torr,

(3) Dimethyl=€-äthO3ty-2-oxohexyIphosphonat.

Ein Gemisch aus 3-Xthoxypropionaldehyd-diäthyl-

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acetal (12,3 g) in Methylendichlorid (250 ml) und 2n-Salzsaure (70 ml) wurde 2 Stunden kraftig gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, worauf weitere 70 ml 2n-Salzsaüre hinzugegeben wurden und das Gemisch wieder 2 Stunden gerührt wurde. Die wasserige Schicht wurde abgetrennt»■ BIe organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Brück ~ bei 5⁹C eingedampftο Ber Bückstand wurde in 50 ml trockenem 1,2-Bimethoxyäthan gelöst, und diese Losung wurde tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus Trläthylphosphonoacetat (11,0 ml) und Hatriumhydrid. (56,6&-lg in öl; 2,93 g) in trockenem 1,2-Bimethoxyathan (70 ml) unter Buhren zugegeben» Bas Gemisch wurde 30 Minuten bei Baumtemperatur gerührt und dann mit Eisessigsäure neutralisiert und unter vermindertem Brück zur Trockne eingedampft. Ber Bückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt» Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen» Die Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bas erhaltene gelbe Ul wurde in jtthylacetat (50 ml) in Gegenwart von Platinoxyd (0,5 g) hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen

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wurde. Der Katalysator wurde dann abgefiltert, und die Losungsmittel wurden unter verminderten Druck abgedampftο Der Ruckstand wurde destillierte Somit erhielt man Xthyl-5-äthoxypentanoat, Sdp. 108 bis 155^eC bei 20 Torr» n-Butyllithium (8,85 al einer 1,32molaren Lösung in Hexan) wurde zu einer Losung von Dirnethylmethylphosphonat (11,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei ~?8^#C in einer Stickstoff atmosphäre zugegebene Nach 10 Hinuten wurde eine Losung von Xthyl-^&thoxypentanoat (8,03 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei =78⁰C gerührt« Bas Reaktionsgemisch wurde mit Eisessigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus JCther (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert. Somit erhielt maa Dimethyl=6-athoxy-2-oxohexylphosphonat, Sdp_o 125-130*0/0,1 Torrο

(4) Dimethyl-7~methoxy-2-oxoheptylphosphpnat.

Zu einer Losung von Natrium (2,87 g) in Methanol

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(20 ml) wurde £thyl-6-bromhexanoat (5,81 g) zugegeben, und die Losung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und gefiltert» Das Piltrat wurde eingedampft« Dem Rückstand wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die Losung wurde mit einer kleinen Menge Methylendichlorid extrahiert« Die wässerige Phase wurde abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wieder mit Methylendichlorid extrahierte Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampftο Somit erhielt man 6-Hethoxyhexancarbonsäure als gelbes öl« Ein Gemisch aus 6-Methoxyhexancarbonsäure (2,3 g) und Thionylchlorid (8,3 g) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und das rohe 6-Methoxyhexanoylchlorid wurde tropfenweise einer Losung von n-Butyllithium (1,i8molare Losung in Hexan; 25,4. ml) und Dimethylmethylphosphonat (3,72 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78*0 unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei -78°0 gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (50 ml)

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und Wasser (10 ml) geschüttelt«. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der Ruckstand wurde destilliert„ Somit erhielt man Dimethyl-7-metho3^y-2-oxo-heptylphosphonat, Sdp. 140°C/0,1 Torr.

Beispiel 4

9a, 11a, 15-Trihydro:xy-16->n~pentyloxy-17»18,19»20-tetranor-5-cis-13~trans-

prostadiencarbonsäure

0,003 6ew%

Natriumphosphat 2,90 Gew% Natriumhydrogenphosphat 0,30 Gew%

injizierbares Wasser ad 100 Gew%

Das Natriumphosphat wurde in etwa 80% des Wasser gelöst ο Dieser Lösung wurde das P.eosfcadiencarbonsäurederivat zugesetztοNach restloser Auflösung wurde das Natriumhydrogenphosphat in d«:e Losung gelöst.. Die Lösung wurde auf das gewünschte Volumen mit injizierbarem Wasser gebracht« Γμ? pH-Wert lag

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zwischen 6,7U¹Hl 7»7= Die Losung wurde zur Entfernung von Feststoffteilchen filtriert« durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte Neutralglasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllte Unmittelbar vor Gebrauch wird der Ampulleninhalt mit Natriuachlcridlosung zur Verabreichung durch intravenöse Infusion verdünnte

Natürlich kann das Prostadiensaurederivat durch eine äquivalente Menge eines anderen Frostanoesaurederivats nach der Erfindung ersetzt werden_o

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Claims

Patentansprüche

1, Bostanoesäurederivat der Formel

HO

A-OH(OH)-X-OB⁴

worin R ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal_t ein Alkoxycarbonylradikal mit bis su 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaminoradikal mit C^- bis C.-Alkylradikalen oder ein ß- oder Y-Pyrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpho-

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linoradikal trägt, darstellt, und worin entweder R ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R und R^ zusammen das Oxoradikal bilden, und worin A ein Xthylen- oder Vinylenradikal darstellt, X ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und R^ ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Hassgabe, dass Z und B* zusammen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R^ ein Carboxyradikal darstellt.

2ο Proβtanoesäurederivat nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Hydroxymethyl-_t Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Xthoxycarbonyl-, Butozycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal darstellt, dass R ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal darstellt und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, oder dass R² und R⁵ zusammen das Oxoradikal bilden, dass A das Ätbylen- oder trans-Vinylenradikal darstellt, dass X ein geradkettiges Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, und dass R⁴* ein Alkylradikal mit

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1 bis 9 Kohlenetoffatomen darstellt, sowie die Ammoniumsalze, die AIi^y!ammoniumsalze mit 1 bis 4- C₁- bis C^-Alkylradikalen, die Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyätbylradikalen und die Alkalimetallsalze eines solchen Prostanoesäurederivats.

3. Prostanoesäurederivat der Formel I gem'ass Anspruch 1, worin R¹ das Carboxyradikal darstellt, R das fydroxyradikal, R* ein Wasserstoff atom, A das Ithylen- oder trans-7inylenradikal₉ Z das Methylen-, Ithylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal und R^ das Methyl-, A*thyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder n-Hexy!radikal darstellt.

4-. Crostanoesaurederiyat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe -X-OR^ das n-Propoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl-, n-Pentylmethyl-, n-HeaQrlme*hyl-f 2-n-Butoxyäthyl-, 3-n-Propoatypropyl-, ^-Ithoxybutyl- oder 5-Methoxypenty!radikal ist»

5. Prostanoesäurederivat der Formel I gemäss Anspruch 1,

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worin R* ein Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaminoradikal mit C^- bis C^-Alkylradikalen oder ein ß- oder Y-^yrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpholinoradikal trägt, darstellt, dass entweder R ein Ifydrozyradikal oder ein Alkanoylosyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R* ein Wasserstoffatom darstellt, oder dass R^ und R^ zusammen das Qxoradikal bilden, dass A ein Äthylenoder Vinylenradikal darstellt, dass Φ ein Wasserstoff» atom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und dass R^ ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R ein Carboxyradikal darstellt ο

6. Die Verbindung 9a,11a,15-Trihydro^r-16~n-pentyloacy-17,18,19,SO-tetranor-S-cis-i3-trans-prostadiensaure.

7. Die Verbindungen 9a,11a,15-Tribydro:^-i6-n-propc»y-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure,

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16-n-Butoxy-9a» 11a» 15-trihydro3py-17» 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trana-proStadiensäure,

9a,11a_t15-Trihydroxy-16~i8Obut02y-17,18,19,20-tetranor-5-ci8-13-trans-proStadiensäure,

16-n-He:xyloxy-9a, 11a, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor 5-cis-13-trans-pro8tadiensäure,

17-n-Butoxy-9α, 11α, 15-trihydroxy-18,19,20-trinor~5-cis-13-trans-prostadiensäure,

9α, 11α, 15-Trihydroary-18-n-pΓopoay-19,20-dinor·«·5-cis-13-tr ans-pro et adiens'aure ,

19-Xthoxy-9a, 11a, 15=-trihydro3Qr-20-nor-5-cis-13-tran8-prostadiensaure und

9a, 11a, ^ prostadiensäure.

8. Proetanoesäurederivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das stärker polare C-15-Epimer gemäss diinnschichtchromatographisehen Messungen ist»

9ο Erostanoesäurederivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in rasemischer Form vorliegt.

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10. Prostanoesäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer luteo-Iytisch wirksamen, optisch aktiven Form vorliegt.

ο Verfahren zur Herstellung eines Prostanoesäurederivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) zur Herstellung der Verbindungen, worin R ein Carbozyradikal darstellt, eine Verbindung der Formel

R² /

(CHg)₅-COOH

II 'A-CH-l-OR⁴

oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin A, X, R², R* und R die ο»a. Bedeutungen haben und R^ und R jeweils ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal oder ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls, zur Bildung eines Salzes mit einer Base umgesetzt wird; · ■
oder dass
(b) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen

R ein Alkoaycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlen-

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stoffatomen darstellt, eine Säure der Formel

CH₂ )₅.COOH

III

A-CH-X-OR* I OH

worin A, X₉ Ir₉ R* und R⁴ die o.a. Bedeutungen haben, mit einem Diazoalkan der !Formel B'„-Ng, worin R' ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird; oder dass

(c) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen

R ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Salz, ζ„Bo das Silbersalz, einer Saure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ζ«Bo dem Alkyljodid, umgesetzt wird; oder dass

(d) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R¹ das Hydrozymethy !radikal darstellt, ein Ester der Formel I, worin R ein Alkoxycarbony!radikal₉ ZoBo ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, darstellt, ioBo mittels eines Komplexmetallhydrids, beispielsweise Lithium-

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- 43 =
aluminiumhydrid, reduziert wird«

12, Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einer wässerigen oder alkoholischen Losung eines Alkalimetallcarbonate bewirkt wird»

13ο Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Kaliumcarbonat in Methanol durchgeführt wird»

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz einer Säure der Formel II ein Silbersalz verwendet wird.

Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Alky!halogenid ein Alkyl^odid verwendet wird.

16« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

dass die Reduktion mit einem Komplexmetallhydrid bewirkt wird.

17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , dass als Komplexmetallhydrid Lifchiumaluminiumhydrid

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0W85/T3 21

verwendet wird.

18. Pharmazeutische oder Veterinäre Masse, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Prostanoesäurederivat nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Masse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine entsprechende Form für orale Verabreichung, Inhalation, parenterale Verabreichung oder anale oder vaginale Anwendung hatο

20. Masse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Aerosols, einer Spritzflussigkeit, einer sterilen oder injizierbaren wässerigen oder öligen Losung oder Suspension oder eines Zäpfchens hatο

21. Masse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer sterilen, möglichst wässerigen Lösung eines Prostanoesäurederivate nach Anspruch 1 in einer Konzentration von 0,1 bis 10 ug/ml hat.

PATENTANWÄLTE

Mt-INO. H. FINCKE, DIPL.-ING. H.BOM OIPL-ING. S.

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