DE1545946C3 - (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

15 oder Ferrisalzes, vorzugsweise mit Quccksilber(II)-acetat, und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid. Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid ir das Racemat überführt und letzteres wieder in die optischen Antipoden aufspaltet.

Die Erfindung betrifft ferner (-)-2-Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy -1,4,6,7 - tetrahydro-11 bH-bcnzo[a]chinolizine und deren Salze, insbesondere (-) - 2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy- 1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin und dessen Salze.

Den bei der Aufspaltung erhaltenen optischen Antipoden können die folgenden Formeln zugeschrieben werden:

CH, O

CH₃O

CH,

25 COOR'
(-)-Reihe

Ia: R und R' = niederes Alkyl;
Ib: R ⁼ CtH₅, R — CH₃.

Die Erfindung betrifft ( — )-2-Carbalkoxymethyl-3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Derartige Verbindungen können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von enantiomeren Verbindungen aus dei Dehydroemetin-Reihe, insbesondere für die Herstellung von ( —)-2-Dehydroemetin selbst, verwendet werden (Gegenstand des deutschen Patents 14 45 875).

Sie werden hierzu mit Homoveratrylamin kondensiert, das gebildete Säureamid wird durch Erwärmen mit einer cyclisierenden Phosphorverbindung cyclisiert, die erhaltene Verbindüsig katalytisch oder mittels eines Alkalimetallhydrids hydriert, die erhaltenen Basen werden in ihre mineralsauren Salze übergeführt, worauf aus dem Gemisch der isomeren Salze das Salz des (— )-2-Dehydroemetins durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt wird.

Die als Endprodukte entstehenden ( —)-2-Dehydroemetinabkömmlinge weisen fortschrittliche therapeutische Eigenschaften auf. So ist das ( —)-2-Dehydroemetin in seiner amöbiciden Wirksamkeit — geprüft an Ratten nach intracoecaler Infektion — dem unter anderem aus Helvetica Chimica Acta, Bd. 42 (1959), S. 772 bis 788, als Amöbicid bekannten racemischen Dehydrocmetin, unter Berücksichtigung der Toxizitäten, überlegen (DT-PS 14 45 875).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (-) - 2 - Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy- 1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolizinverbindungen besteht darin, daß man ein racemisches 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9,10-dimcthoxy-1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - bcnzo[a]chinolizin in an sich bekannter Weise in seine optischen Antipoden aufspaltet, daß man den dabei erhaltenen ( + (-Antipoden durch Oxydation mittels eines Mercuri-, Cupri-CH₁O

CH,O

(H)

COOR'
(-f)-Reihe

Ha: R und R'niederes Alkyl;
Hb: R =-C₂H₅, R'=-CH₃.

Die Verbindungen der Formeln Ia und I b sind die gewünschten Produkte, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I b um ein für die Herstellung von ( —)-2-Dchydroemctin besonders geeignetes Ausgangsmaterial handelt.

Die Aufspaltung der racemischen Benzochinolizinverbindungen in die optischen Antipoden kann durch fraktionierte Kristallisation der Salze der Racemate mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyl-D-Weinsäure oder L-Weinsäure, erfolgen. Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise zur Gewinnung von I b wird aus dem Racemat durch Zugabe von Dibenzoylo-Weinsäure zunächst das Dibenzoyl-i)-tartrat von Hb zur Ausscheidung gebracht. Aus dem Filtrat wird dann durch Einengen und Zerlegen mit Alkali Ib gewonnen, welches über das L-Tartrat gereinigt wird.

Der bei der Aufspaltung erhaltene, unerwünschte (+ )-Antipode der Formel 11 wird dann in der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Oxydation mittels eines Mercuri-, Cupri- oder Ferrisalzes. vorzugsweise mit QuccksiIber(II)-acetat, und anschlie-

ßende Reduktion mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid in das Racemat übergeführt, welches dann wieder in die optischen Antipoden aufgespaltet wird. Auf diese Weise wird die Ausbeute an den gewünschten linksdrehenden Verbindungen wesentlich erhöht. Die Reduktion kann in einem niederen Alkanol, wie Methanol, durchgeführt werden.

Die bei der Oxydation erhaltene Verbindung weist als Base die Formel III und als Salz die Formel IV auf, wobei zwischen den beiden Verbindungen Tautomerie herrscht.

CH₁O

CH₃O

-HX

-HX

COOR'
R = R'= niederes Alkyl; X^r~^j — Anion, ζ. B. Halogenien.

CH,O

CH₃O

(IV)

X'*

CH₂
COOR'

Beispiel

82 g racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-llbH-benzo[a]-chinolizin werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man allmählich unter Rühren eine Lösung von 90 g Dibenzoyl-D-Weinsäure in 100 ml Methanol. Man versetzt das Gemisch mit Äther bis zur Trübung, läßt während 2 Stunden in der Kälte stehen und filtriert von den ausgefallenen Kristallen ab. (Das Filtrat wird, wie im nächsten Absatz beschrieben, auf die ( —)-Base verarbeitet.) Nach Umkristallisation aus 300 ml Methanol erhält man 63 g eines Dibenzoyl-D-Tartrates vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C; [«]? = +49° (c = 1 in Methanol). Zwecks überführung in die freie Base werden 58 g ■ dieses Dibenzoyl-D-Tartrates zwischen Äther und verdünnter wäßriger Sodalösung verteilt, worauf die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingeengt wird. Zurück bleiben 30 g ( + )-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-Il bH-benzo[a]chinolizin in Form eines Öls. Eine im Hochvakuum bei 0,05 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 23O⁰C überdestillierte Fraktion zeigt eine optische Drehung von \_ä\" = +249° (c = 2,2 in Methanol).

Zur Isolierung des ( —)-Antipoden wird das oben erhaltene Filtrat bis zur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand zwischen verdünnter wäßriger Sodalösung und Äther verteilt und die ätherische Lösung abtrennt und einengt. Den erhaltenen Rückstand löst man in 250 ml Aceton, worauf man 23 g feinpulverisierte L-Weinsäure zugibt und das Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Das nach dem Stehen über Nacht auskristallisierte L-Tartrat wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert. Man erhält dabei 50 g eines bei 103 bis 105°C schmelzenden L-Tartrates; [«]!* = —150° (c = 1 in Methanol). Zwecks Isolierung der ( —)-Base verteilt man 45 g des L-Tartrats zwischen Sodalösung und Äther, trocknet und konzentriert die ätherische Lösung, wobei 30 g ( —)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimcthoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]-chinolizin in Form eines Öls anfallen. Eine im Hochvakuum bei 0,01 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 230" C überdestillierte Probe zeigt eine optische Drehung von [«]? = -255° (c = 2 in Methanol).

10 g des aus dem Dibenzoyl-D-tartrat erhaltenen freien (+)- 2- Carbomethoxymethyl - 3 - äthyl -9,10-dimethoxy- 1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]-chinolizins werden in 500 ml 10%iger wäßriger Essigsäure zusammen mit 39,6 g Quecksilber(II)-acetat 20 Stunden auf 40° C erwärmt. Danach filtriert man vom ausgeschiedenen Quecksilber(I)-acetat ab, erwärmt das Filtrat auf etwa 40° C und leitet während etwa 10 Minuten Schwefelwasserstoff ein. Nach dem Erkalten wird vom entstandenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 40° C Badtemperatur auf etwa 120 ml eingeengt. Dann stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit 200 ml Chloroform. Das Chloroform wird hierauf im Vakuum abgedampft, wobei man 3,1 g Rückstand, und nach Umkristallisieren aus Methanol, 1,72 g 2-Carbomethoxymethyliden-S-äthyl^lO-dimethoxy-oJ-dihydro-2H-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 213 bis 214° C erhält. U.V.-Maxima in n/100 alkoholischer Natronlauge: 243, 293, 318, 389 ΐτίμ (λ.= 22 400, 11470, 16 900, 27 000). Im IR-Spektrum liegt die C=O-Esterbande bei 6,02 μ.

Durch Umsetzung mit äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther erhält man 2-Carbomethoxymethyl-3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro - benzo[a]-chinolizinium-chlorid vom Schmelzpunkt 204° C (unter Zersetzung). U.V.-Maxima in Feinsprit: 232 (Schulter), 269 (Schulter), 286 und 365 πΐμ (*· = 11 900, 9400, 13 700 und 12300). IR: C=O-Bande bei 5,79.

1 g 2-Carbomethoxymethyliden-S-äthyl-9,10-dimethoxy - 6,7 - dihydro - 2 H - benzo[a]chinolizin wird in 10 ml Methanol suspendiert. Unter leichter Kühlung gibt man 0,5 g Natriumborhydrid portionenweise hinzu, wobei die Temperatur nicht über 25° C steigen soll. Nach 3 Stunden engt man auf etwa '/3 des Volumens im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der nach Einengen des Chloroformextraktes verbleibende Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Aceton und Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 0,65 g racemisches 2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyllAoJ-tetrahydro-^lO-dimcthoxy-ll bH-benzo[a> chinolizin, das wieder in die optischen Antipoden aufgespalten wird.

Bei spi e 1 2

8,0 g von aus dem entsprechenden Dibenzoyl-o-tartrat gemäß den Angaben im Beispiel 1 erhaltenem (+) - .2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - benzo[a]chinolizin werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 32,5 g Quecksilber(II)-acetat entsteht eine Suspension, die unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Die Suspension wird sodann filtriert. In das FiI-trat wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und das entstandene Quecksilbersulfid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit ,methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,05 g 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy - 6,7 - dihydro - benzo^chinoliziniumchlorid vom Schmelzpunkt. 204°C (unter Zersetzung). Aus den Mutterlaugen können weitere .0,5 g dieser Substanz gewonnen werden. Durch Reduktion analog dem Beispiel 1 erhält man aus dieser Substanz wieder racemisches 2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyllAoJ-tetrahydro^lO-dimethoxy-11 bH-benzo[a]-chinolizin, welches dann wieder in die optischen Antipoden aufgespalten wird. \

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von (— )-2-Carbalkoxymethyl-S-alkyl-^lO-dimethoxy-lAöJ-tetra- hydro -HbH- benzo[a]chinolizinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches

2 - Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-l 1 bH-benzo[a]chinolizin in an sich bekannter Weise in seine optischen Antipoden aufspaltet, daß man den dabei erhaltenen (+ )-Antipoden durch Oxydation mittels eines Mercuri-, Cupri- oder Ferrisalzes, vorzugsweise mit Quecksilber(ll)-acetat, und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid in das Racemat überführt und letzteres wieder in die optischen Antipoden aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Ausgangsmaterial racemisches 2 - Carbomethoxymethyl-

3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin verwendet.

3. (-) - 2 - Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - benzo[a]-chinolizine und deren Salze.

4. (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - benzo[a]-chinolizin und dessen Salze.

i₀