DE1643296A1

DE1643296A1 - Mittel zur Behandlung bronchospastischer Erscheinungen

Info

Publication number: DE1643296A1
Application number: DE19671643296
Authority: DE
Inventors: Svensson Leif Ake; Wetterlin Kjell Ingvar Leopold
Original assignee: Draco AB
Current assignee: Draco AB
Priority date: 1966-10-19
Filing date: 1967-10-17
Publication date: 1971-09-30
Also published as: ES361431A1; NL7513854A; ES361432A1; AT286964B; AT287679B; IT8048168A0; FI50786B; GB1199630A; DE1643296C3; AT287678B; DE1643296B2; DE1793759B2; FI50786C; FR8011M; ES361429A1; DE1793759C3; DK468876A; NL6714191A; AT288356B; NL151693B

Description

Prioritätt ν. 19*Oktober 1966 in Schweden Anmeldg.No.: lh 182/66

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die wirksam für die Behandlung bronchospastischer Erscheinungen verschiedener Entstehung sind, speziell für die Behandlung asthmatischer Erscheinungen, Außerdem betrifft die Erfindung die Herstellung solcher Verbindungen sowie Mittel, die diese enthaltenyund die Verwendung dieser Mittel für therapeutische Zwecke. Speziell befaßt sich die vorliegende Erfindung mit bronchospasmolytisch aktiven l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-alkylaminoäthanölen.

Eine große Zahl von l-(3 _th -Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanolen mit bronchospasmolytischer Aktivität sind bekannt, doch Verbindungen dieses Typs mit den beiden Hydroxylgruppen in 3 re position dee Benzolringes werden im Organismus durch bestimmte Enzyme angegriffen, d.h_o durch Catechol-O-Methyltransferase,

1098A0/1733 - 2 -

COMT, die unter anderem in der Leber zu finden ist. Durch diesen Angriff werden die Verbindungen inaktiviert, und daher besitzen Substanzen dieses Typs nur kurze Dauerhaftigkeit. Verbindungen mit „den beiden Hydroxylgruppen in 3»5-Position des Benzolringes jedoch werden durch COMT nicht angegriffen. Nur wenige Verbindungen dieses letzterwähnten Typs sind bekannt, und diese können durch die allgemeine Formel X zusammengefaßt werden:

-CH - CH - NHR²

OH R¹

Eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasser st off atom

und R eine Methylgruppe ist, ist in der deutschen Patentschrift 865 315 beschrieben. Verbindungen der Formel I, worin

1 2

R ein Wasserstoff atom und R eine 2-Hexyl-j 2-Heptyl-, 2-Öctyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, sind in der belgischen Patentschrift 635 889 beschrieben, Verbindungen, worin R ein Wasser-

2 stoffatom und R die Gruppe

3
—— OH ist, worin R ein Wasserstoff-

atom oder eine Methylgruppe bedeutet, sind in der irischen Patentanmeldung No.J1167/63 offenbart, und Verbindungen, worin

109840/ 1733 - 3 -

_3 _ 1843296

1 2

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R eine Isopropylgruppe bedeutet, sind in der britischen Patentschrift 920 623 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen der Formel I sind bronchospasmolytisch aktive Verbindungen von relativ langer Dauerhaftigkeit, doch wurde gefunden, daß sie eine Steigerung der Herzfrequenz verursachen, und diese Wirkung vermindert wesentlich die therapeutische Brauchbarkeit dieser Substanzen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung erhielt man neue l-(3 ,5 - ' Dihydroxyphenyl)-2-alkylaminoäthanole der allgemeinen Formel

HC

- CH - CH₂ - NH - R II

OH

OH₃ ^ worin ,ein ede· Gruppe η - C—— CH , - C—-CH_, -

CH , C
CH₃

C₂H₅

bedeutet, in denen η eine ganze Zahl von 0 bis 3 und R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet/Diese Verbindungen besitzen eine lange Dauerhaftigkeit und verursachen überraschenderweise nur eine sehr geringe Wirkung auf das Herz. Dies bedeutet, daß diese Substanzen eine verschiedene Affinität auf die ß-Receptoren in den Herz- und in den Brochialmuskeln zeigen, was wahrscheinlich von der Tatsache abhängt, daß die ß-Receptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.

10984071733

Diese Vorteile erzielt man nach der vorliegenden Erfindung, indem man Verbindungen der obigen Formel II und physiologisch annehmbare Säureadditionssalze derselben nach an sich bekannten Methoden herstellt.

A. Reduktion einer Diketoverbindung der Formel III in Gegenwart eines Amins der Formel IV gemäß dem folgenden Reaktionsschemas

H₂N-R

IV Red.

CH - CH₂ -NH-R ί>Η

III

worauf R , wenn nötig, durch Wasserstoff ersetzt wird.

B. Umsetzung von Verbindungen der Formel VI und VII gemäß dem folgenden Reaktionsschemaj

-N - R

VI

VII

VIII

3 k worauf R und R , wenn nötig, durch Wasserstoff ersetzt

w«rd«n.

109840/1731

1043296

C. Reduktion einer Verbindung der Formel IX gemäß dem folgenden Reaktionsschemaj

OH

IX

GH₂-F- R (3) R

VIII

3 h
, worauf R und R , wenn nötig, durch Fasserstoff ersetzt werden* In diesen Formeln ist R eine Gruppe des oben erwähnten Typs,

3 "

R ein Wasserstoffatom oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, wie beispielsweise eine Alkyl- oder Acylgruppe von nicht mehr als fünf Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe von nicht mehr als elf Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Benzyl- oder Naphthy line thy lgruppe , und R ein Wässerstoffatom oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe von nicht mehr als elf Kohlenstoffatomen.

-GH-CH^-N-

XXV

XXVI

worin R und η die obige Bedeutung haben,

Immer «

Ee 1st nioht ,nötig, die Schutzgruppe R- duch Wasserstoff zu er-

1096 4071731

setzen. Wenn R eine Acylgruppe ist, erhält man demnach Verbindungen, die in pharmakologischer HiBicht so wirksam wie die

3 entsprechenden Verbindungen sind, worin R Wasserstoff bedeutet.

Es sei angemerkt, daß die Verbindungen nach der Erfindung in der Form optisch aktiver Isorueiⁱ«n. vorliegen, die in irgendeiner für die Trennung eines Amins an sich bekannten Weise isoliert werden können, und der Erfindungsgedanke sei so verstanden, daß auch eine solche Verfahrensweise in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen soll.

Die bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist Methode C. Die Ausgangsmaterialien der Formel IX kann man in irgendeiner erwünschten Weise erhalten. Einige der möglichen Wege sind in den folgenden Reaktionsschemeη wiedergegeben, wo die Zahlen und Buchstaben unter den Pfeilen das Beispiel und den Unterabschnitt angeben, wo die speziellen Reaktionen aufgeführt sind.

C₂H₅OH

OH

-C- OCJK-IJ ² 5,
0

CH₂Cl

Ib

XI

1Ö98Ä0/173t

-7 -

2) Hydrolyse
Tb

C₆H₅CH₂O

-C-OH

SOCL,

lc

CH₂=N

XII XIII

ld

C₆H₅CH₂O

-C-CH=N⁺=N"

I!

HBr

C₆H₅CH₂O

H₂N C-CH₂Br

XIV ti?

' XV

-C-CH₂-O

-R Reduktion _ _*

-CH-CH₀-N-R

XVI II

F.
C₆H₅CH₂O

C₆H₅CH₂O

-St

-OC₂H₅ Stufe I. Xthylacetat + NaH Stufe II. Decarboxylierung

XIjI

Bromierung

-C-CH, Ii Kupfer (il) bromid Ij Brom Ik Brom

XVII1Ö9U0/1733

Ii Ij Ik

- CH₂Br

XV

Diese Verbindung wird außerdem wie unter E angegeben behandelt.

Stufe

C₆H₅CH₂O

\/ A

COO Bt

- Cl

COO Et

Stufe II Decarboxylierung Ig

XIII

ig

C₆H₅CH₂O

- CH,

XVII'

Diese Verbindung wird außerdem wie unter F angegeben behandelt·

109840/1733

H.

CH COO

H- NF

- C , CH₂ Br O

XVIII

CH COO

CH₂-

^C6^H5

Stufe I Reduktion Stufe II Entfernung von Schutzgruppen

2 e

XIX

e

HO

- CH OH

- R

II

I.

— CH₂Br

d

XV

1 7 - 10 -

1643290

d

0,H-CH₀O 5 2

- CH₂ . _N

XXl

'6H₅CH₂O

C₆H₅CH₂O

- CH - CH₂ -

OH

CH₂C₆H₅

Reduktion

2 d

XXII

HO

-CH- CH₂ - N - R OH H

II

J. Dieses Schema erläutert auch Methode A.

C₆H₅CH₂O

C-P-Hj H₂O

Il Il

ο Stufe I H₂N - R Stufe II _Reduktion

2 a

XXIII - 11 -

109840/ 1730

HO

OH

- PH - CH₂ ■- N - R

II

K. Dieses Reaktionsschema erläutert auch Methode B.

- CH CH,

\y'

Stufe I H₂N - R Stufe II Reduktion

2b j 6

XXIV

- CH - CH₂ OK

II

Dies ist eine weitere Erläuterung von Methode Di

CH COO

CH_COO

CH₃COO

-C-Cl

CuCN

■>.

109840/17

CH₃COo

eduktion Stufe II Hydrolyse

-C-CN

- 12 -

-IJ-

CH

SXIX

Dieses Herstellungsverfahren ist nur für die Herstellung von Cycloalky!verbindungen anwendbar, wo R° Wasserstoff bedeutet.

Die Reduktion der Verbindung der Formel IX kann beispielsweise ausgeführt werden

a) durch katalytische Reduktion, wie beispielsweise mit Raneynickel oder mit Palladium-Aktivkohle oder Platinoxyd,oder

b) chemische Reduktion, wie beispielsweise mit Lithiumaluminium-

3 hydrid oder Natriumborhydrid, in welchem Fall R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, oder

c) chemische Reduktion der Carbonylgruppe, wie beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, worauf die Hydroxy-

3 k

Schutzgruppen R und R durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Palladium-Tie«?kohle oder Platinoxyd, entfernt werden.

3
Wenn in der Formel VIII R eine Alkylgruppe ist, kann diese durch Wasserstoff mit ätherspaltenden Mitteln ersetzt werden,

109840/1733 - 13 -

beispielsweise unter Verwendung to η Bortribromid, bei niedriger Temperatur oder durch Erhitzen mit Halogen ■**passer st offen« In diesem Fall wird die alkoholische Hydroxylgruppe vorteilhafterweise durch Acetylierung geschützt, und das Aufspalten erfolgt unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in wasserfreiem Eisessig oder Eisessig/Essigsäureanhydrid, worauf dann hydrolysiert

3
wird. Wenn in der Formel VIII R ein Acylrest ist, kann dieser

durch Behandlung mit Säuren abgespalten werden. Wenn in der

3 k
Formel VIII R und R Aralkyl bedeutet, so kann dieses durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Die neuen l-(3 »5 -Dihydroxyphenyl)-2-alkylamino-äthanole der . vorliegenden Bfindung sind sehr gute Bronchodilatören und. besitzen nur eine sehr geringe herzbeschleunigende Wirkung. So erwies sich die Verbindung l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl)-2-(tertbutylamino)-äthanol sowohl in vitro wie auch in vivo als wirksamerer Bronchodilator als l-(3. »5 -Dihydroxyphenyl)-2-(isopropylamino)-äthanol, und die Dauer der Wirksamkeit ist länger als die dieser bekannten Verbindung, und bei einem Versuch am isolierten Kaninchenherz ist die herzbeschleunigende Wirkung nur l/IS von derjenigen der Isopropylaminoverbindung. Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung und der Bronchodilatorwirkung wurde auch an spontan schlagenden ⁱ:, ■ Meerβchwein- |<er2i-Vorhofpräparaten und spiralförmig geschnitterien Luftröhrenpräparaten demonstriert, wenn beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Wenn die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung langsam in die Badlösung eingegossen wurde, erhielt man eine Bronchodilation ohne irgendeinen Effekt auf das.Herz-

1 0 98 40/1 733 - ι* -

16Λ3296

-Ik-

muskelpräparat. Der schwache, herzbeschleunigende Effekt der tert-Butylaminoverbindung nach der vorliegenden Erfindung wurde auch bei periodischen Studien der Verbindung in anästhesierten Katzen beobachtet.

Die Schwächung der herzbeschleunigenden Wirksaiceit erhält man so durch Ersetzen eines sekundären offenkettigen Kohlenstoffatoms durch ein tertiäres Kohlenstoffatom oder, indem man das sekundäre Kohlenstoffatom zu einem Teil einer Cycloalkylgruppe macht. Obwohl die Verbindung der Formel II, die hier speziell beschrieben ist, eine solche ist, in der die Gruppe R der tert-Butylrest ist, umfaßt der Erfindungsgedanke auch solche Verbindungen, in denen die Gruppe R der tert-Pantyl- oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl- oder ein durch Niederalkylgruppen substituiertes Derivat solcher Cycloalkylreste ist. Das wesentliche Merkmal ist, daß das tertiäre Kohlenstoffatom oder die Cycloalkylgruppe direkt mit dem Stickstoffatom verbunden ist.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen nach physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die Verwendung finden können, sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Succinsäure.

Die Erfindung liefert außerdem pharmazeutische Mittel, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach

109840/1733 - ¹⁵-

der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche Mittel können für orale, bronchale, rektale odejTparenterale Verabreichung vorgesehen sein.

Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel in der Form von Dosierungs einheiten für orale Verabreichung mit einem Gehalt einer Verbindung der Erfindung in der Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen "Salzes derselben kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Träger vermischt werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine, und dieser Träger kann auch Schmiermittel, wie Magnesium-

oder Calciumstearat oder ein Carbowachs^ oder andere PoIyathylenglycolwach.se enthalten, und die Zusammensetzung wird dann unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen gepreßt. W_enn Dragees erforderlich sind, können die Kerne überzogen werden, beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummiarabicum, Talcum und/oder Titandioxyd enthalten können, oder wechselweise können sie mit einem Lack überzogen werden, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen von organischen Lösungsmitteln gelöst ist, Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetsb werden. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlenförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kandis aktive Substanz mit einem Carbowachs ^ vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sebit, Mannit,

109840/1733 " ^l6 ""

1643298

Stärke,(beispielsweise Kartoffelstärke, Kornstärke oder Amylopectin) , Cellulosederivate oder Gelatin enthalten und auch.

t
Magnesiumstearat oder Stearinsäure enthalten. Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können Gelatine-Rektalkapseln sein, die die aktive Substanz im Gemisdimit einem Carbowachs^ oder anderen Polyäthylenglycolwachsen enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 50 mg aktiven Bestandteil.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und enthalten beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gew.-^ aktive Substanz und, falls erwünscht, zusätzlich Zusatzstoffe, wie die Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmittel, Dispergierungsmittel, Geechtnack verbessernde Mittel und/oder Süßungsmittel.

Flüssige Präparate zur rektalen Verabreichung können in der Form wäsaiger Lösungen erhalten werden, die etwa 0,1 bis 2 Gew.-^ aktive Substanz enthalten und ebenfalls, wenn erwünscht, Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion kann der Träger eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, wie beispielsweise destilliertes Wasser für Injektionen (frei von temperaturerhöhenden Stoffen) oder eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon oder ein parenteral verträgliches öl, wie beispielsweise Arachisöl, ggf. zusammen mit Stabilisierungs-

109840/1733

mitteln und/oder Puffersubstanzen. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Kapseln eingeschlossen werden, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0,05 bis 5 mg aktiven Bestandteil enthält.

Zur Verabreichung in die Bronchen liegen die Präparate vorzugsweise in der Form einer Tropf- oder Sprühlösung vor. Die Lösung enthält vorteilhafterweise 0,1 bis 10 Gew.-^ aktiven Bestandteil.

Nachfolgend wird die Erfindung an Hand der Beispiels weiter erläutert«

Beispiel 1

Herstellung von 3»5-Dibenzylody- C^-(tert-butylamino)-acetophenon als Ausgangsmaterial.

a) Äthyl-3»5-dihydroxybenzoat

308 g A-Resorcylsäure wurden in 1100 mm absolutem Äthanol gelöst, und 25 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zugesetzt* Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 20 Stunden gekocht. Das Äthanol wurde verdampft und der Rückstand in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert· Die Ätherphase wurde mit Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äther· erhislt m&n ein kristallisierende· Harz· Der Ester wurde aus Wasser toakristallieierti F. 128 bi· 130°C.

- 18 -1öi$4ö/i7$i ORIGINAL

b) 3>5-Dibenzyloxybenzoesäure

In einen 2 Liter Dreihalskolben mit einem Rührer und eiran RUckflußkühler wurden 221 g Äthyl-3,5-dihydroxybenzoat, 750 ml absolutes Äthanol, 36O ml Benzylchlorid und 210 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemische wurde unter Rückfluß gekocht, 20 Stunden gerührt und heiß filtriert. Das Äthanol wurde abgedampft, und zu dem Rückstand wurden Wasser und Natriumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, und das zurückbleibende Benzylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende öl wurde 3 Stunden auf einsm Wasserbad mit I50 g Kaliumfaytfroxyd in 750 ml Äthanol und 50 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde verdampft, UtI 250 ml Wasser wurde* zugesetzt. Beim Ansäuren der Lösung 5n-Salzsäure kristallisierte die 3»5-Dibenzyloxybenzoesäure. Diese wurde aus Äthylacetat umkristallisiert 1 F. 2l4 bis 216 C.

c) 3»5-Dibenzyloxy-benzoyl-chlortö

I67 g 3,5-Dibenzyloxybenzoesäure und 400 ml redestilliertes Thionylchlorid wurden auf einem ölbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt« Überschüssiges Thionylchlorid wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und es blieb dabei eine kristalline Hasse zurück· Diese wurde aus Petroläther (K.ρ * 6θ bis 85 C) umkristallisiert s F. 73 °

d) 3»5-Dibenzyloxy-diazo~aoatophanon

vurde n*oh bekannten Methoden hergestellt. 86 g

108840/1713 . i

N-Nitroso-p-toluolsulphomethylamid in Äther wurden langsam zu einer Lösung von 2h g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser und 100 ml Diäthylenglycol-monoäthyläther in 40 ml Äther zugesetzt. Der Reaktionskolben wurde auf 55 bis 65°C auf einem Wasserbad erhitzt, und das gebildete Diazomethan wurde mit JÖier in den Aufnahmebehälter destilliert, der 71 g 3t5-Di/ben.zyloxybenzoylchlorid in 250 ml absolutem Äther bei -25°C enthielt. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf Raumtemperatur kommen. Die Ätherlösung wurde direkt in der nächsten Umsetzung verwendet .

e) 3 ι5-Dibenzyloxy-W_bromacetophenon

Zu der Ätherlösung aus der vorausgehenden Reaktionsstufe wurden 300 ml Benzol uiti mit Bromwasserstoff gesättigter Äther zugesetzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte. Wenn die Lösung verdampft wurde, kristallisierte der Rückstand. Die Kristalle waren in Xylol löslich und konnten mit Petroläther (Kp. 4O-6O°C) ausgefällt werde* Sie wurden mit absolutem Äther gewaschen: F. 82 bis 84°C. In ähnlicher ¥eise wurde 3,5-Dibenzyloxy- W-chloracetophenon bereitet. F. 78 bis 80 C.

f) 3,5-Dibenzyloxy-CO-(tert-butylamino)-acetophenon

1»5 g tert-Butylamin und .85 ml absolutes Äthanol wurden in einen 250 ml Kolben mit einem Rückflußkühler gegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflußbedingungen erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Stickstoff durchgeführt. Bei Rückfluß temperatur wurden 4,1 g 3»5-Dibenzyloxy-W-bromacetophenon in 15 oil Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß

109840/1733

erhitzt, und nach dem Eindampfen erhielt man ein gelbes Öl. Dieses Öl wurde mit absolutem Äther geschüttelt, wobei sich weiße Kristalle bildeten (tert-Butylaminhydrobromid). Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewasdsn. Zu den vereinigten Ätherphasen wurden 10 $-ige Bromwasserstoffsäure zugesetzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete _o Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und sorgfältig mit Wasser und Äther gewaschen. Er wurde aus Äthanol umkristallisiert: F.196 bis 198°C.

Die Stufen gemäß d) und e) können durch die folgenden Stufen ersetzt werden:

g) 3»5-Dibenzyloxyacetophenon

70 g 3,5-Dibenzyloxy-benzoylchlorid in trockenem Benzol wurden langsam zu einer Lösung von Diäthyl-äthoxy-magnesium-malonat, welches in bekannter ¥eise gewonnen worden war, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, und ^ nach dem Kühlen wurden 300 ml Benzol und 200 ml 5-n-Schwefelsäure zugesetzt, um das Gemisch zu hydrolysieren. Die Benzolphase wurde 3 mal mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde verdampft und der Überschuß an Diäthylmalonat unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 400 ml Dioxan, 80 ml Wasser und kO ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2k Stunden auf einem Ölbad von 130⁰C erhitzt. Nach dem Eindampfen blieb ein braunes öl zurück, das beim Stehen kristalli- eierte. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert. P. 60 bis 6l°C.

1 0 9 8 h 07 1 7 % 3

h) 3»5-Dibenzyloxy-acetophenon

5»0 g 50 $-ige Natriumhydridsuspension und einige ml Benzol wurden in einen 500 ml DreLhalskolben mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter gegeben. Dann wurden 18,1 g Äthyl-3»5-dibenzyloxybenzoat in 150 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf einem Ölbad (90 bis 100°C) erhitzt,und 4,5 g Äthylacetat in 25 ml trockenem Benzol wurden langsam zugesetzt. Dann wurde 7 Stunden erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nun gekühlt, und einige ml Äthanol wurden zugesetzt, und das Ganze wurde sodann in 150 ml einer 50-$-igen Essigsäurelösung eingegossen. Die saure ¥asserphase wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und lasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulphat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man eti Öl. Dieses Öl wurde mit 80 ml Dioxan, 16 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, und das Gemisch wurde auf einem Ölbad 15 Stunden auf I30 bis l40°C erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde Äther zugesetzt und die Ätherphase mit Wasser, 2-n-Natronlauge und Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde dann eingedampft und der Rückstand in heißem Äthanol gelöst, und 200 .ml 1-n-Natronlauge wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um restliches Äthyl-3,5-dibenzyloxybenzoat zu hydrolysieren. Das Äthanol wurde abgedampft und die Wasserphase mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulphat getrocknet und eingedampft. Das dabei verbleibende öl kristallisierte aus Petroläther (Kp.·80 bis 110°C).

F. 61,5 bi* 62,0°C.

- 22 -

109640/1733

i) 3»5-Dibenzyloxy- üÄ-bromacetophenon

11,2 g Kupfer-(II)-bromid wurden in einen Dreihalskolben niifc einem Rührer und einem Rückflußkühler gegeben. 25 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflußbedingungen erhitzt. 10 g 3»5-Dibenzyloxyacetophenon in 30 ml heißem Chloroform wurden zugesetzt, und das Rückflußkochen wurde fortgesetzt, bis die schwarzgrüne Farbe nach Hellbraun wechselte« Das gebildete Kupf er-(E)-br omid wurde abfiltriert, und nach dem Eindampfen des Filtrates erhielt man ein bald kristallisiertendes braunes Öl. Dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert: F. 82 bis 8*1- C. Wechselweise kann diese Stufe i) durch die Stufe j) oder k) ersetzt werden.

j) 3,5-Dibenzyloxy- ^-Bromacetophenon

In einen 250 ml Dreihalskolben mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter wurden 5»0 g 3,5-Dibenzyloxyacetophenon in 90 ml Chloroform gegeben. Dann wurdet 15 Tropfen bei 0 C mit Bromwasserstoffsäure gesättigten Eisessigs zu der Lösung zugesetzt. Nun wurden h ml einer Lgsung zugegeben, die aus 2,4 g Brom und 25 ml Chloroform berei-tet worden war. Das Gemisch, wurde auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann schnell auf O⁰C gekühlt. Die restliche Bromlösung wurde langsam unter Rühren und Kühlen zugesetzt, und dann wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und schließlich l/2 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperakir wurde Stickstoff eingeführt, um restliche Brom wasserstoff säure zu entfernen· Nun wurde Petroläther (Kp. 60 bie 85°C) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit

109840/1733 -²^-

kalter Natriumbicarbonatlösung und mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magn-'siumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisierte beim Stehen. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert: F. 82 bis 84°C.

k ) 3 ,5-Diber zyloxy- Ct) -bromacetophenon

20,0 β 3»5—Dibenzyloxyacetopheiion wurden in 460 ml trockenem ÄtJier gelöst und aul 0°C gekühlt. 9,7 g Brom, gelöst in 30 ml trockenem, äthanolfreiem Chlcroform wurden langsam zugesetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf 0 C gehalten. Die Temperatur des Reaktionsgemisches ließ man dann auf Raumtemperatur ansteigen, und dort wurde sie 2,5 Stunden unter Rühren gehalten. Der Äther wurde dann bei Raumtemperatur abgedampft, und man erhielt dabei ein 01, welches bald kristallisierte. Das Produkt ist identisch mit der-, welches gemäß Beispiel 1 (j) erhalten wurde.

Beispiel 2

Herstellung von l-(3 » 5 -Dihydroxyphenyl)-2-(tert-butylamino)-äthanol und dessen_Salzen _ _ _ _

a) Zu einer Lösung von 6,8 g des Hydrates von 1 —Glyoxyloyl— 3,5-dibeiizyloxybenzol in 50 ml Methanol wurden 7t° S tert-Butylamin und 30 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch. wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft« Das zurückbleibende Öl kristallisierte, wenn Äthanol zugegeben wurde. F. 78,5 bis 79»5°C. 2,5 g dieser Verbindung in 75 ml absolutem Äthanol wurden unter äionnalbedingungen mit Raneynickel

- Zk ~

109840/1733 bad original

hydriert. Nach dem Ab filtrieren, des Katalysators und den Eindaüipfen wurde das zurückbleibende Öl mit rthanol/Penzol getrocknet. Die Base in Äthanol wurde mit Bromwasserstoff in Äthanol behandelt und eingedampft. Der Rückstand kann aus Eisessig/Chloroform umkristallisiert werden.

Das IR«*Spektrum dieses Produktes ist identische«- mit dem des Produktes in 2c«

b) Zu einer Lösung von 3,5 g 3 » 5 -Dibenzyloxyphenylepoxyäthan in 100 ml Äthanol wurden 2,7 g tert-Butylamin in 20 ml Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemische wurde k Stunden unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft» Der kristalline Rückstand kann aus absolutem Ätlier umkristallisiert weraen. Der Schmelzpunkt von 1-(3 » 5 -Dihydroxyphenyl)-2-(fcertbutylamino)-äthanol beträgt 119 bis 122°C. Die Salzherstellung und die Reduktion können in gleicher Weise wie unter 2a) beschrieben durchgeführt werden.

:■ ) 2,4 g 3,5-Dibenzyloxy-4r =-(tert-butylamino )-acetophenonhydrobromid in 200 ml Eisessig wurden in Gegenwart von 0,3 g lü^oiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Äthanol wurde zugegeben, um ausgefallenes Reaktionsprodukt zu lösen. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockene eingedampft,50 ml absolutes Äthanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde in Gegenwart von 0,3 lO^oiger Palladiumkohle bei 35⁰C und 5 atü hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockene eingedampft. Dann wurde aus Eisessig/Chloroform umkristallisiert: P. 93 bis 97°C für das Monohydrat. Die nichthydrierte Verbindung

109840/1733 - 25 -

BAD ORIGINAL

besaß einen Schmelzpunkt von 205 bis 206°C (Zersetzung),,

d) Zu einer lösung von 32 g Benzyl-tert-butylamin in 300 ml absolutem Äthanol von Rückflußtemperatur wurden 32 g 3»5~ Dibenzyloxy-&-bromacetophenon in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt« Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Werm absoluter Äther zu dem Rückstand zugesetzt winde, fiel Benzyl-tert-butylaminhydrobromid ausc Die ausgefällte Verbindung wurde abfiltriert, und zu dem_# Piltrat wurde ein Überschuß an 2n-Schwefelsäure zugegeben» Bei dieser Zugabe wurde das Hydrogensulfat von 3»5-Dibenzyloxy-d)-(benzyl-tert-butylamino)-acetophenon ausgefällt« fts wurde aus Aceton/Äther umkristallisiert» Da das Produkt mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln kristallisiert, variiert der Schmelzpunkt mit der Art und Menge des Kristallsolvates, doch kann das Produkt direkt für die Hydrierung verwendet werder,

15 g 3,5-Dibenzyloxy-U-(benzyl-tert-butylamino)-acetophenonhydrogensulfat in 200 ml Eisessig wurden'in einer Parr-Druck« reaktionsapparatur in Gegenwart von 1,5 g 10%igwr Palladium— kohle bei 50 C und 5 atü hydriert. Die Reaktionszeit betrug 5 Stunden· Der Katalysator wurde abfiltriert, das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft, und man erhielt dabei das Hydrogensulfat von 1«(3 , 5 -Dihydroxyphenyl)-2-(tert-butylamino)« äthanol. Diese Verbindung ist hygroskopisch, jedoch kann sie in das nichthygroskopische Sulfat in der folgenden Weise umgewandelt werden»

1 098 AO/ 1 733 bad «™*»- - ²⁶ -

.■■■« Λ Ο

Das Hydrogensulfat wurde in Wasser gelöst und der pH dnr Lösung auf 5»6 (pH-Meter) mit 0,1 η Natriumhydroxydlösxing eingestellt. Die ¥asserlösung wurde zur Trockene eingndarip.fi., und der Rückstand wurde mit absoluten: Äthanol/Benzol getrocknet und noch einmal zur Trockene eingedampft» Das verbleibende Kristallgemisch wurde in einer Soxhlot-Extrakt-ionsappa-= ratur mit absolutem Methanol extrahiert, Aus der Metha-olphase kristallisierte das Sulfat von 1—(3 > 5 —Dihydroxy— phenyl)-2-(tert-butylamino )-äthanol. F₀ 2^6 bis 2'*8°C.

Das Sulfat kann auch in der folge den Weise hergestellt werdens Nach der Hydrierung mit Palladiumkohle in Eisessig wurde der Katalysator abfiltriert. Bei erhöhter Temperatur wurde die theoretische Menge von wasserfreiem i.atmimacetat zugesetzt, die Lösung wurde 5 Minuten gerührt, wenn das Natriumsulfat ausfiel, und dann wurde dieses von der heißen Lösung abfiltriort, Aus dem Filtrat wurde das Sulfat von l-(3 > 5 -Dihydroxyphenyl )-2-(tert-butylamino)-äthanol isoliert.

e) Zu 6,iJ g 3 »5-Diacetoxy-ίύ-bromacetophenon, gelöst in 100 ml trockenem Benzol, wurden 7|0 g Benzyl-tert-butylamin in 50 ml trockenem enzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel Benzyl-tert— buuylaniinhydrobromid aus und wurde abfiltriert» Die Ätherpliase wurde mit Bromwasserstoff in Äther behandelt, bis die Lösung leicht sauer war.

Das ausgefällte Salzgemisch wurde mit Wasser behandelt; j .-·.;. B»nzyl"$®rt«buiylaminb.ydrobromid zu lösen* Die- Eyis·i&-,/:· ..·ι:?»>

109840/1733 „ ₂₇

BAD ORlGtNAl.

j3 e

•3fm abfiltrieri;, mit Wasser gewaschen und durch Lösen in Äthanol und Ausfällen mit absolutem Äther umkristallisier*^ Das Hydrobromio von (3 »5-&iacetoxy )~U~(benzyl~tert~butyl«- amino)-acetophsnon besaß einen Schmelzpunkt von 17I bis Iv;~-

1,1 δ dieses Salzes wurden in warmem absolutem Äthanol gelöst, vorauf 0,1 β IQ'foi #e Palladdumkohle zugesetzt wurde. Die Lciun^ wurde dann bei 50 C und 5 atü über Näht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen der Lösung durch Eindampfen reduziert. Das Hydrobromid von l-(3 » 5 -Diaceto>::>. pheiiyl )-2-( tert-butylamino )-äthanol mit 1 Mol Kristallwassiivwurde bei der Zugabe von Äther ausgefällte F. 108 bis 11I^CC,, Die schützenden Acetylgruppen können durch Kochen des l-(3* 5 Diacetoxyphenyl)-2-( tert-butA^lamino )-äthanolhydrobromids miv Ifoiger Bromwasserstoff säure während 3 Stunden entfernt wercis: * Nach dem Eindampfen und Trocknen wurde das Produkt wie unter 2c beschrieben umkristallislert.

Beispiel 3

Herstellung von 1-(3 t 5 -Dibenzylox3T?henyl)-2-(benzyl-ttr; « butylamino )—atiianol _

Zu 18, 3 g 3 t 5 -Diber>zyloxy-<«i -(benzyl-tert-butylamino)« acetophenon in Äthanol wurden 2 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man über Nacht stehen. Etwas Methanol wurde zugegeben, und die Lösung wurde eingedampft. Zu den: Rückstand wurde Wasser und 2n Natronlauge zugesetzt, und die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert» Die Ätherphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde eingedampft, m>be±

103840/1733 bad original

man ein Öl erhielt, welches beim Stehen kristallisierte,, F, 78 bis 79°C. Das umkristallisierte Produkt kann durch Austausch der Pheuylgruppe durch Wasserstoff 3,n bekannter Weise in das entsp rechende 2-Butylaniinoderivat· umgewandelt ve rderu-

Beispiel k '

1*1

Herstellung von 1-(3 »5 ~Dihydroxyphenyl)-2~(tert.-pe;ntylamino )—äthanolhyxlrobromid» _ _

Zk,5 g Dibenzylöxy-4?~bromacctophenon in 100 ml trockenem Benzol wurden zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 18 ml tert-Pentylamin, gelöst in 200 ml absolutem Äthanol, zugesetzte Das Rückflußkochen würde etwa 20 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und Äther wurde zu dem zurückbleibenden Öl zugegeben. Bei difser Zugabe fiel dasHydrobromid von tert-Pentylamin aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und ein Überschuß von lO^biger Bromwasserstoff säure wurde zu dem Piltrat zugesetzt. Das 3_t5-'·—«!*) «-(tert-pentylamino )~acetopbeiionhydrobrornid

kristallisierte .und besaß einen Schmelzpunkt von 172 bis 176 C.

Diese Verbindung wurde dann katalytisch in der gle ichen Veise wie unter 2c beschriebe!' hydriert und ergab 1-(3 > 5 -Dihydroxyphenyl )«-2-( tert-pentylamin)-äthanolhydrobromid mit einem Gehalt eines halben Moleküls Kristallwasser. F. 95 bis 110°C.

Beispiel

11
Herstellung von -1-(3 t 5 -Dihydroxypbenyl )-2-( cyclobutylamino )

_Q ^₇₃₃ . ^

BAD ORIGINAL

~ 29 ~

5)5 g Benzylcyclobutylamin wurd'en in 100 ml absolutem Äthanol gelöetj und 7,0 g 3,5*-Dibeuzyloxy->&i »bromacetophoion in 30 ml trodaaem Benzol, wurden zu dieser Lösung zugesetzt* Das Reale— tionsgemisch x-rarde über Wacht unter Rückfluß gekocht -und darin eingeda.-ipft. Feim absoluten." Äther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel das Benzylcyclobutylafflinhydrobromid aus und wurde abfiltriert. Bei der Zugabe von"lO^iger Bromwasserstoffsäure zn dem PiItrat fiel das 3,5-Dibenzyloxy-iJ~(be_iizylcyclobutyl>amino)—acetophenonhydrobromid aus. Dieses wurde aus Aceton/ Äther umkristallisiert ο F„ 8 5 bis 88⁰O₀

4,2 g des umkristallisii*rten Produktes wurden in Äthanol gelöst, und 0,5 g lOfiige Palladiumkohle wurden zugesetzte. Die Hydrierung wurde in einer Parr-Druckreaktionsapparatur bei etwa 50 ^c und 5 atü durchgeführt„ Die Reaktionszeit betrug etwa 15 Stunden. Der Katalysator wurde abfiltriert, und beim Eindampfen kristallisierte das Produkt. Dieses wurdeaus Äthanol/ Äther .umkristallisiert. Der Schmelzpunkt von 1-(3 , 5 - Dihydroxy·« phenyl)-2-(eyelobutylarino)-äthanolhydrobromid beträgt 227 bis 228^OC

Beispiel 6

Herstellung von 1«(3 , 5 -Dihydroxypheinyl)<~2<»(cyqlopropylamino)«· ätlianolhydrobromid

®ine Lösung von 3,5 g 3,5-"öiben_Zyioxyphenyl«epoxyäthan in 100 ml ι Äthanol wurde mit 2,5 g Cyclopropylamln in 20 ml Äthanol vermischt and 15 Stunden unter Rückfluß gekocht» Die LJJsUJig wurde dann gedampft, bis ein gelbes Öl surückblieb. Bas Öl kristallisierte

109840/mS

.-"*>.- 1643298

bei der Zugabe von Äther» Der Scumelzpunkt von 1~(3 » 5 Dibenzyloxyphenyl )-2-(cyclopropylamino )-äthanol betragt; II3 bis 116°C.

2,5 g dieser Verbindung wurden in Äthanol gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von mit Bromwasserstoff gesättigtem Äthanol leicht angesäuert. Die Hydrierung wurde dann in der gleichen Weise durchgeführt _} wie sie unter Beispiel 1 beschrieben ist. Das Produkt wurde₌ in Aceton gelöst, und bei Zugabe von Petroläther (4O'bis 6O C) und Äther trennte sich ein Öl ab, welches im Kühlschrark schnell kristallisierte "„ Diese Verbindung hielt Aceton fest, welches durch Trocknen in einer Trockenpistole (unter Rückfluß siedendes Äthanol, etwa 48 Stdn.) entfernt wurde. Der Schmelzpunkt von 1-(3 > 5 -Dihydroxyphenyl)■ 2-(cyclopropylaniino )-äthanolhydrobromid beträgt IhO bis 1^5 C»

Beispiel 7

Herstellung des Sulfates von 1-(3 , 5 «Dihydroxyphenyl)-2-( cyclopentylamina)~äthanol»

13»0 g Benzylcyclpentylamin wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 12.» 3 g 3-s5« l>ibenzyloxy«O«bromacetophenon in 35 ml Benzol zugesetzt, vmä das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Das Gemisch ließ man dann 9 Stunden bei Raumtemperatur stehen· Die Lösungsmittel wrden abgedampft, und. trockener Äth@r wurde sugesetst«- Bei dieser Zugabe erhielt man einen weißen Ni ed erschlag Tea Beiri« ■ zyleyQ'i&pen.tylaminliydrobroinidj welcher abfiltriert dem Filts-sit wrde ein Überschuß lO$»iger
sug©s@tste " Es a©hi®d sich ein Öl ab^ weloii©a

to984 0/ 1 7-33 '

BAD original

Di (. Kristalle wurden abfiltriffrf und mit Wasser und mit Äther gewaschen und getrocknet« Das Rohprodukt von 3»5" Dibonz-yloxy—ίύ - (benzylcyclopentylamino )-acetopbe_:nonhydro— bromid wurde direkt in dem folgenden Versuch verwendet.

Die Base des oben erwähnten Salzes wurde in Äthanol/Dioxan gelost und die Lösung mit Eiswasser gekühlt« Nun würde ein Überschuß an Natriumborhydrid, gelöst in Äthanol» und Wasser zugesetzte Das Reaktionsgemisch ließ man langsam über Nacht auf Raumtemperatur kommen« Die Lösungsmittel wurden abgedampft , und Natronlauge wurde zugesetzt, die Vasserphase wurde mit Äther extrahiert, welcher da-n mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. Man erhielt ein Öl, welches direkt mit Palladiumkohle hydriert wurde, to in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch mit einer Umsetzungszeit von vier Stunden* Das Produkt wurde in !fässer gelöst, und der pH—Ifert wurde auf 5*5 (pH-Meter) mit 1n Natronlauge eingestellt. .Nach.Eindampfen zur Trockne und Trocknen mit absolutem Äthanol/Benzol wurde der Rückstand mit absolutem Methanol in einer Soxhlet=> Extraktionsapparatur extrahiert. Beim Eindampfen der phase erhielt man ein kristallines Produkt« Der Schmelspunkt des 1—(3 » 5 -Dihydroxyphenyl )-2-( cyclopent ylamino )—ätlianol« sulfats beträgt 235,5 bis 237,5°C

Beispiel 8

Herstellung des Sulfates von 1-(-3 , 5 -Dihydroxyphenyl )-2-(cycloper.tylamino )—äthanoi«

26₉2 g 3>5-Diacetoxybenzoylchlorid wurden auf einem Ölbad auf

109 8 40/1733 bad ORIGINAL

C erhitzt, bis die Substanz geschmolzen war. In diesem Moment wurden 11,Q g CuCN (3 Stunden bei 110⁰C getrocknet) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf einem Ölbad bei 18O°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde, in hohem Vakuum destilliert, und das Destillat kristallisierte schnell. Der Schmelzpunkt des 3,5-Diacetoxybenzoylcyanids betrug 16 bis 118°C.

Dann wurden 5»0 g 3,5-Diacetoxybenzoylcyanid und 0,7 g Platinoxid in Eisessig während 3 Stunden in einer Parr-Druckreaktions· apparatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriort, und dann wurden erneut 0,7 g Platirioxid zugesetzt, worauf 16,2*g* Cyclopentanon langsam zugegeben wurden. Die Hydrierung wurde bei .Atmosphärendruck und Raumtemperatur durchgeführt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Wasser und 100 ml 5%ig^er Schwefelsäurelösung zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um die Schutzgruppen zu entfernen. Nach dem Eindampfen wurde der Rück« ■k stand in Wasser gelöst und der pH-Wert auf 5,5 (pH-Meter) mit 1n Natronlauge eingestellt. Nach Eindampfen zur Trockene und nach Trocknen mit absolutem Athanol/Benzol wurde der Rückstand mit absolutem Methanol· in einer Soxhlet—Extraktionsapparatur extrahiert· Die Methanolphase wurde eingedampft und der Rückstand in einer kleinen Menge absolutem Äthanols gelöst. Beim Stehen bildete sich ein kristallines Produkt, das sich als identisch mit dem in Beispiel 7 beschriebenen Produkt erwies (iR-Spektrum und Schmelzpunkt).

- 33 -

109840/1733

Beispiel 9

Pharmakologieehe Versuche

a) Bronchiospasmolytisehe Wirkung! Die bronchiespasmoIytische lürkung von lr(3 » 5 -Dihydröxyphenyl)-.2-(tert-bxitylamino)-athanol wurde mit der der bekannten Verbindungen Adrenalin und l-(3 t 5 -Dihydroxyphenyl )-2-(iso-pröpylamino)»- äthanol auf spiralig geschnitt^ene Luftröhre des Meerschweinchens gemäß einer Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo & Beer /j, Pharmacol. Explt. Therap. 9,0 .(Ι9Λ7.), Seite lOh/ beschrieben und später von Const antine J_ J. Pharm ο Pharmacol ο 17 (1965), Seite 384/ modifiziert wurde. In diesem Versuch zeigte sich, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung etwa zweimal so aktiv wie die Isopropy!verbindung und etwa halb so kräftig wie Adrenalin war.

Bei einem Versuch in vivo gemäß Konzett & Rößler fÄ.v<3a. ₀Exp. Päth.Pharmak. 195 (19^0), Seite 71.7 war der bronchiospasmolytische Effekt nach intravenöser Verabreichung ebenfalls zweimal· so stark wie der der Isopropy!verbindungο

Die Dauer der Wirkung erwies sich länger als die des bekannten Isopropylderivates (Fig. 15 DTE = 1-(3 , 5 -Dihydroxyphenyl)-2-(tert-butylamino)-äthanol; DIE = 1-(3 , 5 -DihydroxypheTiyl )-2-(isopropylamino)-äthanol).

Ähnliche Ergebnisse erhielt man» wenn die Cyc Io alkyl verbindungen, untersucht wurden. Die bronchiospasmölytlsche Wirkung von z.B. 1-(3 , 5 -Dihydroxyphenyl )-2-(cyclobutylamino )-äthariol betrug bei der oben beschriebenen Bestimmung etwa das 1,2-fache der

109840/1?f% _ _3h

Aktivität der bekannten Isopropylverbindung und etwa das O,k- " fache der Aktivität von Adrenalin»

b) Wirkung auf das Herz: Das Verhältnis zwischen der; herzstimulierenden Wirkung und der Broncbiodilatorwirkung wurde in. vitro aii Herzvorhof-Luft röhr en »-Präparat en vom Hee r schice inchen studiert. Um die Wirkung auf das Herz und die Wirkung auf die Bronchialmuskeln unter identischen experimentellen Bedingungen zu vergleichen, wurde sowohl der spntaii schlagende Herzvorhof wie auch die spiralig geschnittene Luftröhre in das¹ gleiche Bad in Kreb«s Lösung gegeben« Beide Präparate wurden von dem gleichen Tier abgenommen« Die zu untersuchende Verbindung ließ man nun langsam in die Badlösung einfließen. Auf diese Weise wurde die Konzentration der Verbindung langsam erhöht, und es war leicht zu beobachten, auf welchen Muskel die Verbindung am meisten einwirkte. Adrenalin wurde als Vergleichs sub stanz verwendete Dieses Mittel verursacht Bronchie— dilation und Herzmuskelstimulation in dem gleichen Konzentrationsbereich. Die Infusion wurde während 10 Minuten vorgenommen. Nach Waschen und Wiedergewinnung wurde die Versuchs lösung in gleicher Weise, wie für Adrenalin beschrieben, einlaufen gelassen, und die Wirkung auf die beiden Präparate für dieses Mittel konnte leicht mit der von Adrenalin verglichen werden.

In der Zeichnung bedeutet:

Figur 1 die Dauer der Wirkung von DTE und DIE gegen Bronchxo— konstrikt lon, welche durch Histamin induziert wurde (Meerschweinchen 0,95 kg). Der bronchiospasmolytisehe

0 98 4 0/1733 ^ΒΑΰ

Effekt wurde gemäß der Methode von Konzett & Rössler bestimmt»

erläutert die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DTE auf spiraliß geschnittene Luftröhre und den rechten Herzvorhof vom Meerschweinchen. Beide Präparate waren vom gleichen Tier abgenommen worden und wurden unter den gleichen experimentellen Bedinungen untersucht ·

Figur 3 zeigt die Wirkung von Adrenalin (ADR), Noradrenalin (NA) und Isoprenaiin (IPR) auf spiralig geschnittene Luftröhre und rechten Herzvorliof vom xteerschweinclien· Beide Präparaue waren vom gleichen lier augenommen worden uriu wurden unter identischen experimentellen Bedingungen untersuchte

Figur ^f zeigt die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DIE auf spiralig gescLnittene Luftröhre und rechten Herzvorhof vom Meerschweinchen» Beide Präparate waren vom gleichen Tier abgenommen und wurden unter identischen experimentellen BediiBingen untersucht.

Figur 5 erläutert die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DTE auf die Geschwindigkeit und Kraft von isoliertem Kanin— ' chenherz. .

Figur 6 erläutert die Wirkung von Adrenalin (ADR.)« DIS UND DTE auf Geschwindigkeit und Kraft von isolierte» Kaninchenherz·

- 36 BAD OHiQlNAl.

109840/1733

Wie aus Figur 2 ersichtlich.! zeigte sich, daß 1-(3 » 5 Dihydroxyphenyl)-2-(tert-butylaniino )-äthanol (DTE) Bronchiodilation ohne Herzstimulation liefert. Vergleichsweise ist die Wirkung von Noradrenalin (NA), Isoprenalin (!PR) und T-(3,5 -Dihydroxyphenyl)-2~(isopropylamino)-äthanol (DIE) auf dieses Präparat in Figur 3 und k gezeigt. Noradrenalin, das ein schwacher Bronchiodilator ist, stimuliert den Herzmuskel ohne Beeinflussung der Bronchialmuskeln, Wie aus Fig. k ersichtlich, sind Isoprenalin und DIE starke herzstimulierende Substanzen gegenüber ihrer Bronchiodilatorwirkung.

Die herzstimulierende Wirkung wurde auch am isolierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) studiert» Wie aus Figur 5 ersichtlich, ist die herzbeschleunigende Wirkung der Verbindung nach der Erfindung gering und nur etwa 1/50 derjenigen von Adrenalin. Die Wirkung von DIE auf ein solches Präparat ist in Fig. 6 gezeigt. Die herzbeschleunigende Wirkung dieses Mittels wurde in diesem Experiment mit etwa einem Viertel derjenigen von Adrenalin bestimmt. Die herzstimulierende Wirkung der durch Cycloalkylgruppen substituierten Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung war von der gleichen Größe wie sie für die alkyl— substituierten Verbindungen beobachtet wurde. Demnach besaß 1— (3 ι 5 ~Dihydroxyphenyl)-2-(cyclobutylamino)-äthanol eine herz— stimulierende Wirkung, die weniger als das Ö,1-fäche derjenigen von Adrenalin betrug.

Beislpiel 10

ToxizitätsbeStimmungen

Die Toxizität von 1-(3 , 5 -Dihydroxyphenyl)-2-(tert-butylamino )-

109840/1733 - 37 -

1643298

äthanol (DTE) für Mäuse nach intravenöser (i .v. ), subkutaner (s.c.) und oraler Verabreichung ist in Tabelle I aufgeführt. Zum Vergleich sind die entsprechenden LD,,« für l-(3 >5 -

Dihydroxyphenyl)-2-isopropyianihO )-äthanol (DIE) angeführt _o

TABELLE Γ ;

Akute Toxizität bei Mäusen

Verbindung Verabreichung ^LDj. (mg/kg), Zahl der Tiere

_ Mäuse_(Base )_ /__ ~ -L*

DIE - i.v. 47 25

DJS i.v. SO .25

oral	3200
i.v.	SO
s.c.	295
oral	4800

'■ Gemäß Engelhardt et al, Arzneimittelforschung 11 , (1961), Seiten 521 bis 525»

Die Toxi25itätsbestiinniungen der Cycloalky!verbindungen nach, der vorliegenden Erfindung wurden ebenfalls durchgeführt und zeigten, daß diese Verbindungen, auch in dieser Hinsicht miVaen offenkettigen Alkylderivaten vergleichbar sind. LB., (±*v») für l-»(3¹ 1 5¹-Oiliydroxyphenyl )-.2-(eyclobutylaitiiho )-äthanol bei MäuHen heträgt 54 mg/kg

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung besitzen ein günstiges Verhältnis von Herzstimulierung zu bronchiospasmolytischer Aktivität« Diese unerwartete Eigenschaft macht sie speziell geeignet für die Behandlung von bronchieepaatisehen

Erscheinungen, wie Asthma und anderen entsprechenden Leiden, die auf das Atmungssystem einwirken·

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

Beispiel 11

Aerosol für Inha^lation Aktive Substanz "

Frigen® 11/12/113/114

1,00 g

0,20 g

auf 100,0 g

Beispiel 12

Tabletten

Jede Tablette enthält: Aktive Substanz Maisstärke P Lactose Gelatine Talkum
Magnesiumstearat

20,0 mg

25,0 mg

190_r0 mg.

l_r5 I¹¹S 12,0 mg

1,5

250,0 mg

Beispiel 33

Suppo sitort υπ

Jedes Suppositorium enthält!

Aktive Substanz

20,0 mg

- 39 -

Ascorbylpalmitat Suppositoriengrundlage (irahausen Η) 1,0 mg 2000,0 mg

Beispiel Ik

Syrup

Aktive Substanz Flüssige Glucose Sucrose

A s c ο rb i η s äur e Natriumpyrosulfit Dinatriumedetat Orangenessenz erlaubte Farbe gereinigtes Wasser 0,200 g 30,0 © 50,0 g

0,1 g * 0,01 g

0,01 g

0,025 g

0,015 g auf 100,0 g

Beispiel 15

In.j ekt ions lösung Aktive Substanz Natriumpyrosulfit' Dinatriumedetat Natriumchlorid steriles Wasser für Injektion 0,500 mg 0,500 mg 0,100 mg 8 ,500 mg auf1,00 mn

Beispiel 16 Inhalationslösung Akt ive Sub st an ζ Nat riumpyr ο s ulfi t Dinatriumedetat Natriumchlorid

5,00 g 0,10 g

0,10 g 0,85 g

1098 40/1733 - ko -

gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

Beispiel 17 Lösung für rektale Verabreichung (Rektalampulleu)

Aktive Substanz 20,0 mg

Natriumpyrosulfit 1,5 mg

Dinatriumedetat 0,3 mg

steriles Jbfasser auf 3,0 ml

Beispiel 18 Sublingualtabletten

Jede Tablette enthält«

Aktive Substanz Lactose

Agar

Talkum

5,0	mg
85,0	mg
5,0	mg
5.0
100,0	mg

Beispiel 19 Pfropfen

Aktive Substanz 2,00 g

Ascorbinsäure 1,00 g

Natriumpyrosulfit 0,10 g

Dinatriumedetat 0,10 g

flüssige Glucose 50,00 g

absoluter Alkohol 10,00 g gereinigtes Wasser auf100,0 al

1 09840/ -VT13

Claims

P a t β η t a η SP r ii c h e 1») Verbindung der allgemeinen Formel CH - CH2- N « R OH H und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben, * worin R eine der Gruppen bedeutet, worin η eine ganze Zahl von O bis 3 und R ein "Wasserstoffatom, cJiaMethyl- oder Athylgruppe ist, und R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Aeylgfuppe mitbis zu 5ί Kohlenstoffatoinen bedeutet« 2«) VerbiMUng nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch di$Bezelchnung l-(3,5-Dihydroxyphenyl-2-(tert-toutylamino)äthanol oder i-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl-a-icyclQbutylaminoJöthanol, 3.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 109840/171^ / OH - CH2 - N - R H worin R eine der Gruppen ,CHr /CH3 1--CIr, - Ct-* CH„, - bedeutet, in denen η eine ganze Zahl von 0 bis 3 und R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, und R ein Wasserstoff atom oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare (jrruppe bedeutet, oder von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

1.) eine Diketoverbindung der allgemeinen Formel

in Gegenwart eines Amines der allgemeinen Formel

H₂H - B

109840/1733

nach an sich bekannten Methoden reduziert und sodann ggf. R" gegen Wasserstoff ^austauscht oder

2,) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R³O

- CH - CH,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN-R

unter Bildung einer Verbindung der' allgemeinen Formel

R³O

OH

- CH₂ - N - R

3 . L· umsetzt und danach ggf« die Gruppen R und R gegen Wasser-

stoff austauscht oder 3,) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R³O^ K -ι - ^mz - N - R > 0 R^Z R³O-

10S840/1733

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

- CH₂ - N - R

I*

nadi an sich bekannten Verfahren reduziert und danach ggf. R

4

und R gegen Wasserstoff austauscht, wobei in obigen Formeln R ein Tiasserstoffatom oder eine mono- oder bicyclische Aralkalgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet.

4.) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man

3 V rbindungen verwendet in denen die Gruppe R eine Alkyl- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Naphthylmethy!gruppe bedeutet.

5·) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-CH- CH₂ -

OH

PH,)

2'n

worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

109840/1733

nach einer Hydrierung mit einem cyclischen Keton der allgemeinen Formel

O = C- JCH₂ )_n

'CH₂

umsetzt, worauf man das resultierende Reaktionsgemisch weiterer Hydrierung unterzieht, nachher die Gruppen R ggf. durch

3
Wasserstoff ersetzt werden, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, nämlich eine Alk^Si- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder NaphthylmethyIgruppe, bedeutet.

6.) Mittel zur Behandlung bronchospäftischer Erscheinungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel

- CH - CH₂-N- R OH H

worin R eine der Gruppen

CHn R

3 (

, - C-CH₃, -

CH C₂H₅

1 0 9 8 Λ 0/17 33 original inspected

ist, wobei R° ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthyl-

3 gruppe und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, und R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatisch^ Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.

7o) Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Suspension, Emulsion, eines Sirups, Pulvers, einer Tablette, Kapsel,- eines Dragees, einer Sprühflüssigkeit, Inhalationsflüssigkeit, eines Suppositorium oder injizierbaren Lösung vorliegt.

8.) Mittel nach Anspruch 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form von Dosierungseinheiten vorliegt.

9·) Mittel nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger zusätzlich Tablettierungshilfsmittel, Geschmack verbessernde Mittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Stabilisiermittel, steriles Wasser, welches frei von Temperatur erhöhenden Stoffen ist, Öl oder ölige Emulsionen oder Suppositoriengrundlagen erhält.

1 098A0/1733

L e e r s e i t e