DE1643296C3 - l-Aryl-2-alkylaminoäthanole und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l-Aryl-2-alkylaminoäthanole und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

worin R eine Tertiärbutyl- oder Cyclobutylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Diketoverbindung der allgemeinen Formel
15
R1O
R1O
-CH
Il ο
R1O
R1O
mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N—R umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1O
R1O
reduziert und die Base gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt. 3. Arzneimittel mit bronchospasmolytischer Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1.
Es ist eine große Zahl von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanolen mit bronchospasmolytischer Aktivität bekannt, doch werden diese Verbindungen im Organismus durch bestimmte Enzyme, wie Katediöl-O-methyltfansferase, inaktiviert, so daß sie nur kurze Zeit wirksam sind. l-(3',5'-Dihydroxynhenvft-2-aminoäthanole, wie beispielsweise das aus der deutschen Patentschrift 865315 bekannte \ - (3',5' - Dihydroxyphenyl) - 2 · methylaminoHtbanol, die aus der belgischen Patentschrift 635 889 bekannten analogen 2-Hexylamino-, 2-Heptylamino-, 2-Octylamino- und n-Butylaminoderivate und das aus der britischen Patentschrift 920623 bekannte 1-(3',5'-Dibydroxyphenyl) - 2 - isopropylaroinoSthanol werden zwar von Kattcbol-O-raethyltransferase nicht angegriffen, doch verursachen sie eine Steigerung der Herzfrequenz, so daß sie nur bedingt therapeutisch
brauchbar sind.
DiederErftndungzugrundeltegendeAufgabe besteht
nun darin, neue bronchospasmolytisch wirksame Verbindungen zu bekommen, die eine" möglichst geringe Herzstimulierung verursachen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die bronchospasmolytische Aktivität besitzen und daher zur Behandlung bronchospastischer Symptome unterschiedlicher Herkunft und speziell zur fiebandlung asthmatischer Erscheinungen geeignet sind.
Diese Verbindungen sind l-Aryl-2-alkylaminoäthanole der allgemeinen Formel
R1O
R1O
CH- CH,- N—R
in Gegenwart eines Areins der allgemeinen Formel H2N—R reduziert oder eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel
.10
35
40
45 worin R eine Tertiärbutyl- oder Cyclobutylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen besitzen eine lang andauernde bronchospasmolytische Wirksamkeit und verursachen überraschenderweise nur eine sehr geringe Steigerung der Herzfrequenz. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unterschiedliche Affinität auf die /^-Rezeptoren in den Herz- und in den Bronchialmuskeln besitzen, was wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die //-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Nach einer ersten Methode wird in an sich bekannter Weise eine Diketoverbindung der allgemeinen Formel
R1O
R1O
C-CH
(K) in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel H1N — R reduziert. Nach einer anderen Methode wird eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel
R1O
R1O
,nit einem Amin der allgemeinen Formel H2N—R
umgesetzt, und nach einer dritten Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1O
reduziert. Bei allen drei Metboden kann es zweckmäßig oder erforderlich sein, die Wasserstoff^orne der Hy droxylgruppen am Phenylring und bei der zweiten und dritten Methode auch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe durch eine Schutzgruppe wie eine mono- oder Acyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 1 i Kohlenstoffatomen als Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe, zu substituieren.
In allen Fällen können die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in der Form optisch aktiver Isomerer vor, die in an sich für die Trennung von Aminen bekannter Weise isoliert werden können.
Die zweckmäßigste Methode zur Herstellung der Verbindungen ist die oben aufgeführte dritte Methode. Die Reduktion kann dabei beispielsweise mit Raneynickel oder Palladiumkohle oder Platinoxid oder aber mit Lithiumalanat oder Natriumborhydrid erfolgen, wobei in letzterem Fall gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen durch ka^lytische Reduktion, beispielsweise mit Palladiumkohle oder Platinoxid, entfernt werden. Wenn die Schu.zgruppen der Hydroxylgruppen am Phenylrest Alkylgruppen sind, können diese mit ätherspaltenden Verbindungen, wie Bortnbromid bei niedriger Temperatur oder durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffen, abgespalten werden. Bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure arbeitet man zweckmäßig in wasserfreiem Eisessig oder in einem Gemisch von Eisessig und Essigsäureanhydrid, worauf anschließend hydrolysiert wird. Wenn die Schutzgruppen Acylreste sind, können dies«, mit Säuren abgespalten werden. Aralkylschutzgruppen können durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Die neuen 1 - (3\5' - Dihydroxyphenyl) - 2 - alkylaminoäthanole besitzen sehr gute bronchenerweiternde Wirkung und nur eine sehr geringe herzbeschleunigende Wirkung. So erwies sich die Verbindung 1 - (3',5' - Dihydroxyphenyl) - 2 - (tert. - butyl)-aminoj-äthanol sowohl in vitro wie auch in vivo als wirksamerer Bronchodilator als l-(3'.5'-Dihydroxyphenyl)-2-(isopropylamino)-äthanol, und die Dauer der Wirksamkeit ist länger als die dieser bekannten Verbindung, und bei einem Versuch am isolierten Kaninchenherz ist die herzbeschleunigende Wirkung nur 1Z15 von derjenigen der analogen Isopropylaminoverbindung. Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung und der bronchenerweiternden Wirkung wurde auch an spontan schlagenden Meerschweinchen-Herzvorhofpräparaten und spiralförmig geschnittenen Luftröhrenpräparaten demonstriert, wenn beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Wenn die Verbindung nach der Erfindung langsam in die Bädlösung eingegossen wurde, erhielt man eine Bronshodilation ohne irgendeinen Effekt auf das Herzmuskelpräparat. Der schwache herzbeschleunigende Effekt der terU-Butylaminoverbindung wurde auch bei periodischen Studien der Verbindung mit anästhesierten Katzen beobachtet.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen physiologisch'verträglicher Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die zur Herstellung solcher Salze Verwenaung finden können, sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindwg Arzneimittel mit bronchospasmolytischer Wirkung, die wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung, gegebenenfalls in Kombination mit einem pbarmazeutischen Träger, enthalten. Sie können für orale, bronchiale, rektale oder parenteral Verabreichung vorgesehen sein.
Die Herstellung der Arzneimittel geschieht in üblicher Weise.
Beispiel 1
i-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol und dessen Salze
a) Zu einer Lösung von 6,8 g des Hydrates von l-Glyoxyloyl-S.S-dibenzyloxybenzol in 50 ml Methanol wurden 7,0 g tert.-Butylamin und 30 ml Benzol zugegeben. Das P^eaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Das zurückbleibende öl kristallisierte, wenn Äthanol zugegeben wurde. F. = 78,5 bis 79,5° C. 2.5 g diesei Verbindung in 75 ml absolutem Äthanol wurden unter Normalbedingungen mit Raneynickel hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen wurde das zurückbleibende öl mit Äthanol/Benzol getrocknet. Die Base in Äthanol wurde mit Bromwasserstoff in Äthanol behandelt und eingedampft. Der Rückstand kann aus Eisessig, Chloroform umkristallisiert werden. F. = 93 bis 96" C.
Das IR-Spektrum dieses Pruduktes war identisch mit dem des Produktes der unter c) aufgeführten Methode.
b) Zu einer Lösung von 3.5 g 3'.5'-Dibenzyloxyphenylepoxyäthan in 100 ml Äthanol wurden 2,7 g tert.-Butylamin in 20 ml Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand kann aus absolutem Äther umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt von l-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl|-2-(tert.-butylamino)-äthanol beträgt 119 bis 122 C. Die Hydrierung wurde in gleicher Weise wie unter 2a) beschrieben durchgeführt. F. = 93 bis 97"C.
c) 2.4 g 3,5 - Dibenzyloxy - <·> - (tert. - butyiamino)-acetophenonhydrobromid in 200 ml Eisessig wurden
in Gegenwart von 0.3 g 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Äthanol wurde zugegeben, um ausgefallenes Reaktionsprodukt zu lösen. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest /ur Trockne eingedampft (F. = 205
fo bis 206"C). 50 ml absolutes Äthanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde in Gegenwart von 0,3 10%iger Palladiumkohle bei 35° C und. 5 atü hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockne eingedampft. Dann wurde aus Eisessig/
f>5 Chloroform umkristallisiert: F. = 93 bis 97°C für das Monohydrat.
d) 15 g 3,5 - Dibenzyloxy - m - (benzyl - lert. - butylamino)-acetophenonhydrogensulfat in 200 ml Eisessig
wurden in einer Druckreaktionsapparatur in Gegenwart von 1,5 g 10%iger Palladiumkohle bei 50"C und 5 atli hydriert. Die Reaktionszeit betrug 5 Stunden. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und man erhielt dabei das Hydrogensulfat von l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthano]. Diese Verbindung ist hygroskopisch, jedoch kann sie in das nichthygroskopische Sulfat in der folgenden Weise umgewandelt werden:
Das Hydrogensulfat wurde in Wasser gelöst und der pH der Lösung auf 5,6 (pH-Meter) mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung eingestellt. Die Wasserlösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol/Benzol getrocknet und noch einmal zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Kristallgemisch wurde in einer Soxhlet-Extraktionsapparatur mit absolutem Methanol extrahiert. Aus der Methanolphase kristallisierte das Sulfat von 1 -(3 ,5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol. F. = 246 bis 248'C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3.5-Dibenzyloxy - c< - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenon - hydrogensulfat wurde folgendermaßen herg.stellt:
Zu einer Lösung von 32 g Benzyl-tert.-butylamin in 300 ml absolutem Äthanol von Rückflußtemperatur wurden 32 g S.S-Dibenzyloxy-fi-bromacetophenon in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel Benzyl-lert.-butylaminhydrobromid aus. Die ausgefällte Verbindung wurde abnitriert, und zu dem Filtrat wurde ein Überschuß an 2 η-Schwefelsäure zugegeben. Bei dieser Zugabe wurde das Hydrogensulfat von 3,5-Dibenzyloxy)-('i-(benzyl-lert.-butylamino)-acetophenon ausgefällt. Es wurde aus Aceton/Äther umkristallisiert. Da das Produkt mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln kristallisiert, variiert der Schmelzpunkt mit der Art und Menge des Kristallsolvates. doch kann das Produkt direkt für die Hydrierung verwendet werden.
e) 1,1g 3,5-Diacetoxy-ei-(benzyl-tert.-butylamino)-acetophenon, F. = 171 bis 173 C, wurden in warmem absolutem Äthanol gelöst, worauf 0,1 g 10%ig.e Palladiumkohle zugesetzt wurde. Die Lösung wurde dann bei 500C und 5atü über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen der Lösung durch Eindampfen reduziert. Das Hydrobromid von 1 - (3',5' - Diacetoxyphenyl) - 2 - (tert. - butylamino)-iithanol mit 1 Mol Kristallwasser wurde bei der Zugabe von Äther ausgefällt. F. = 108 bis MI C. Die schützenden Acetylgruppen wurden durch Kochen des 1 - (3\5' - Diacetoxyphenyl) - 2 - (tert. - butylamino)-ülhanolhydrobromids mit l%iger BromwasserstofT-säure während 3 Stunden entfernt. Nach dem Eindampfen und Trocknen wurde das Produkt wie unter 2c) beschrieben umkristallisiert. F. - 94 bis 97 C.
Beispiel 2
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(cyclobutylamino)-äthanolhydrobromid
4,2g 3,5-Dibenzyloxy-ff»-(benzylcyclobutylamino)-acetophenonhydrobromid wurden in Äthanol gelöst, und 0,5 g 10%ige Palladiumkohle wurden zugesetzt. Die Hydrierung wurde in einer Druckreaktionsapparatur bei etwa 50° C und 5 atü durchgerührt. Die Reaktionszeit bet,ng etwa 15 Stunden. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und beim Eindampfen kristallisierte das l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(cyclobutylamino)4Uhanolhydrobri>rnid aus. Dieses wurde
aus Äthanol/Äther (1:1) umkristailisiort. F. = 227 bis 228° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dibenzylox y - κ, - (benzylcyclobutylamino) - acetophenonhydrobromid wurde folgendermaßen hergestellt:
5,5 g Benzylcyclobutylamin wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, und 7,0 g 3,5-Dibenzyloxyr.j-bromacetophenon in 30 ml trockenem Benzol wurden zu dieser Lösung zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht
und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel das Benzylcyclobutylaminhydrobromid aus und wurde abfiltriert. Bei der Zugabe von 10%iger Bromwasserstoffsäure zu dem Filtrat fiel das 3,5-Dibenzyloxy-».i-(benzylcyclobutylaminoj-acetophenonhydrobromid aus. Es wurde aus Aceton/Äther umkristallisiert. F. = 85 bis 88' C
Beispiel 3
l-(3',5'-Dipivaloyloxyphenyl)-2-(tert.-b'<tylamino)-äthanolhydrobromid
3,0 g 3,5 - Dipivaloyloxy - <■» - (benzyl - tert. - butylamino)-acetophenonhydrobromid wurden in absoiutem Äthanol gelöst und in einem Druckreaktor 20 Stunden bei 50' C und 5 at in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus
vs Chloroform/Äther/Petroläther (Kp. 60 bis 850C) umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g. F. = 190 bis 192° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dipivaloyloxy - m - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenonhyJrobromid wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu 16,0 g 3,5-Dipivaloyloxy-«»-bromacetophenon in 200 ml trockenem Benzol wurden 22,0 g Benzyltert.-butylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Die Benzolphase wurde zur Trockne eingedampft, und absoluter Äther wurde zugesetzt. Benzyl-tert.-butylaminhydrobromid kristallisierte aus und wurde abfiltriert. 50 ml 10%ige Bromwasserstoflsäure wurden
so dem Filtrat unter Rühren zugesetzt, worauf 3,5-Dipivaloyloxy - ■·> - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid auskristallisierte. Ausbeute '.1,Og. F. = 162 bis 167° C.
B e i s ρ i e 1 4
l-(3',5'-Diacetoxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid
1,0 g 3,5 - Diacetoxy - ω - (tert. - butylamino) - acetophenonhydrobfomid wurde in absolutem Äthanol gelöst und in einem Druckreaktor bei 500C und 5 at in Gegenwart von 0,1 g Palladiumkohle (10%ig) 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrates durch Eindampfen eingeengt. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisierte das Hydrobromid des l-(3',5'-Diacetoxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanols aus. Ausbeute 0.7 g. F. = 108 bis 111°C
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Diacetoxy - in - (tert. - butylamino)- acetophenonhydrobromid wurde wie folgt hergestellt:
57,0 g 3,5 - Dibenzyloxy - m - (benzyl - tert. - butylaminoj-acetophenonhydrobromid wurden in 400 ml Eisessig gelöst und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle (IO%ig) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde die Hydrierung abgebrochen. Absolutes Äthanol wurde zugesetzt, bis das gebildete kristalline Produkt gelöst war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrates eingeengt, bis die Kristallisation begann. Ausbeute 20,0 g.
3,0 g des so gewonnenen 3,5-Dihydroxy-ci-(tert.-butylamino)-acetophenonhydrobromids wurden unter Rühren mit 2,5 g Essigsäureanhydrid in 75 ml Eisessi; unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden untei Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abge dampft, und der Rückfluß stand in Äthanol gelöst Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisiert! 3,5 - Diacetoxy - r,> - (tert - butylamino) - acetophenon hydrobromid aus und wurde aus Methanol/Äthe umkristallisiert. Ausbeute 2,0g. F. = 191 bis 193°C Die Ester l-(3',5'-Diisobutyryloxyphenyl)-2-(tert. butylamino)-äthanolhydrobromid (F. = 168 bii 1700C) und l-(3',5'-Dipropionyloxyphenyl)-2-(terl. butylamino)-äthanolhydrobromid (F. = 114 bi: 1170C) können nach derselben Methode bereite werden, wie für I -(3',fi'-Diacetoxyphenyl)-2-(tert. butylamino)-äthanolhydrobromid beschrieben.

Claims (1)

  1. ; Patentansprüche:
    . J, l-Aryl^-alkylnminoSthanoie der allgemeinen Formel
    R1O
    R1O
    CH-CH,-Ν—R
    OH ' H
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