DE1643296B2 - 1 Aryl 2 alkylaminoathanole und deren physiologisch vertragliche Saureadditions salze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 Aryl 2 alkylaminoathanole und deren physiologisch vertragliche Saureadditions salze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

R1O
R1O
■c—ch
ö ο
"-CH-CH1-N R
in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel H,N — R reduziert oder eine Epoxyverbindung de: alleemeinen Formel
R'O
/■ v.
R1O
CH-CH,
mit einem Amin der allgemeinen Formel H2K —R umsetzt oder eine Verbindung dei allgemeinen Formel
R1O
R1O
R1O
OH
worin R eine Tertiärbutyl- oder Cyclobutylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatisehe Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditions-
.'s salze.
Diese Verbindungen besitzen eine lang andauernde bronchospasmolytische Wirksamkeit und verursachen überraschenderweise nur eine sehr geringe Steigerung der Herzfrequenz. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unterschiedliche Affinität auf die /J-Rezcptoren in den Herz- und in den Bronchialmuskeln besitzen, was wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die ^-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Nach einer ersten Methode wird in an sich bekannter Weise eine Diketoverbindung der allgemeinen Formel
R1O
reduziert und die Base gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel mit bronchospasmolytischer Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1.
R1O
C-CH
Il Il ο ο
Es ist eine große Zahl von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanolen mit bronchospasmolytischer Aktivität bekannt, doch werden diese Verbindungen im Organismus durch bestimmte Enzyme, ft wie Katcchol-O-methyltransferase, inaktiviert, so daß sie nur kurze Zeit wirksam sind. l-(3',5'-Dihydroxyrjhenvn-2-aminoäthanole, wie beispielsweise das aus in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel H2N—R reduziert. Nach einer anderen Methode wird eine Epoxyverbindung der allgemeinen Forme!
R1O
mit einem Amin der allgemeinen Formel FI2N — R
umgesetzt, und nach einer dritten Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1O
R1O
-C-CH2N R
O H
reduziert. Bei allen drei Methoden kann es /weckmäBiü oder erforderlich sein, die Wasserstoffatorncder Hydroxygruppen am Phenylring und hei der /weiten und dritten Methode auch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe durch eine Schutzgruppe wie eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mil nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen als Schutzgruppe, wie beispielsweise cine Benzyl- oder Naphthylmethylszruppe. /.u substituieren.
In allen r.;ilen können die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lieaen in der Form optisch aktiver Isomerer vor. die in an sich für die Trennung von Aminen bekannter Weise isoliert werden können.
Die zweckmäßigste Methode zur Herstellung der Verbindungen ist die oben aufgerührte dritte Methode. Die Reduktion kann dabei beispielsweise mit Raneynickel oder Palladiumkohle oder Platinoxid oder aber mit Lithiumalanat oder Natriumborhydrid erfolgen, wobei in letzteren-, Fall oegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Palladiumkv hie oder Platinoxid, entfernt werden. Wenn die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen am Phenylrcst Alkylgruppen sind. können diese mit ätherspaltenden Verbindungen, wie Borlribromid bei niedriger Temperatur oder durch l.rhitzen mit Halogenwasserstoffen, abgespalten werden. Bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure arbeitet man zweckmäßig in wasserfreiem Eisessig od^r in einem Gemisch von Eisessig und Essigsäureanhydrid, worauf anschließend hydrolysiert wird. Wenn die Schutzgruppen Acylreste sind, können diese mit Säuren abgespalten werden. Aralkylschutzgruppen können durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Die neuen 1 - (3',5' - Dihydroxypbenyl) - 2 - alkylaminoäthanole besitzen sehr gute bronchenerweiternde Wirkung und nur eine sehr geringe herzbeschleunigende Wirkung. So erwies sich die Verbindung ! -(3\5'-DihydroxyphenyI)-2-(tert. - butyl)-amino)-äthanol sowohl in vitro wie auch in vivo als wirksamerer Bronchodilator als l-(3',5'-Dihydroxyph5nyl)-2-(isopropylamino)-äthanol, und die Dauer der Wirksamkeit ist langer als die dieser bekannten Verbindung, und bei einem Versuch am isolierten Kaninchenherz ist die herzbeschleunigende Wirkung nur '/,j von derjenigen der analogen Isopropylaminoverbindung. Das Verhältnis zwischen der nerzstimulierenden Wirkung und der bronchenerweiternden Wirkung wurde auch an spontan schlagenden Meerschweinchen-Herzvorhofpräparaten und spiralförmig geschnittenen Luftröhrenpräparaten demonstriert, wenn beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Wenn die Verbindung nach der Erfindung langsam in die Badlösung eingegossen wurde, erhielt man eine Bronchodilation ohne irgendeinen Effekt auf das Hcrzmuskclpräparat. Der schwache hcrzbeschleunigende Effekt der tert.-Butylaminoverbindung wurde auch bei periodischen Studien der Verbindung mit anästhesierten Katzen beobachtet.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung kön- ; nen in der Form von Salzen physiologisch verträglicher Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren. d;e zur Herstellung solcher Salze Verwendung finden können, sind beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Fumarsäure. Zitronensäure. μ Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel mit bronchospasmolytischcr Wirkung, die wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, enthalten. Sie können für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Verabreichung vorgesehen sein.
Die Herstellung der Arzneimittel geschieht in üblicher Weise.
Beispiel 1
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-älhanol und dessen Salze
2s a) Zu einer Lösung von 6,8 g des Hydrates von l-Glyoxyloyl-S.S-dibenzyloxybenzol in 5OmI Methanol wurden 7,0 g tert.-Butylamin und 3OmI Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Das zurückbleibende öl kristallisierte, wenn Äthanol zugegeben wurde. F. = 78,5 bis 79,5 C. 2,5 g dieser Verbindung in 75 ml absolutem Äthanol wurden unter Normalbedingungen mit Raneynickel hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen wurde das zurückbleibende öl mit Äthanol/Benzol getrocknet. Die Base in Äthanol wurde mit Bromwasserstoff in Äthanol behandelt und eingedampft. Der Rückstand kann aus F'sessig/Chloroform umkrisiallisicrt werden. F. = 93 bis 96° C.
Das IR-Spektrum dieses Produktes war identisch mit dem des Produktes der unter c) aufgeführten Methode.
b) Zu einer Lösung von 3.5 g 3'.5'-Dibenzyloxyphenylepoxyäthan in 100 ml Äthanol wurden 2,7 g tert.-Butylamin in 20 ml Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand kann aus absolutem Äther umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt von l-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol beträgt 119 bis 122"C. Die Hydrierung wurde in gleicher Weise wie unter 2a) beschrieben durchgeführt. F. = 93 bis 97°C.
c) 2,4 g 3,5 - Dibenzyloxy - (.1 - (tert. - butylamino)-acetophenonhydrobromid in 200 ml Eisessig wurden
ss in Gegenwart von 0,3 g 1 Obiger Pa'ladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Äthanol wurde zugegeben, um ausgefallenes Reaktionsprodukt zu !Ösen. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockne eingedampft (F. = 205
(>o bis 2060C). 50 ml absolutes Äthanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde in Gegenwart von 0,3 10%iger Palladiumkohle bei 35°C und 5atü hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockne eingedampft. Dann wurde aus Eisessig/
<>s Chloroform umkristallisiert: F. = 93 bis 97°C für das Monohydrat.
d) 15 g 3,5 - Dibenzyloxy -1» - (benzyl - tert. - butylamino)-acetophcnonhydrogensulfat in 200 ml Eisessig
wurden in einer Druckreaktionsapparatur in Gegenwart von 1.5 g 10°/oiger Pall.i liumkohle hei 5011C' und 5 atii hydriert. Die Reaktionszeit betrug 5 Stunden. Der Katalysator wurde abfiltriert, das I-'il!ral wurde zur Trockne eingedampft, und man erhielt dabei das Hydrogensulfat von l-(3.5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol. Diese Verbindung ist hygroskopisch, jedoch kann sie in das nichthygroskopische Sulfat in der folgenden Weise umgewandelt werden:
Das Hydrogensulfat wurde in Wasser gelöst und der pH der Lösung auf 5.6 (pH-Meter) mit 0.1 n-Ndtriumhydroxyd'ösung eingestellt. Die Wasserlösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol Benzol getrocknet und noch einmal zur Tr· ~knc eingedampft. Das verbleibende Kris'allgemisch wurde in einer Soxhlet-Extraktionsapparatur mit absolutem Methanol extrahiert. Aus der Melhanotphase kristallisierte das Sulfat von 1 -(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol. F. = 246 bis 248° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dibenzyl oxy - in - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenon - hydrogensulfat wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu einer Lösung von 32 g Benzyl-leit.-butylamin in 300 ml absolutem Äthanol von Rückflußtemperatur wurden 32 g 3,5-Dibenzyloxy-i»-bromacetophenon in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel Benzyl-tert.-butylaminhydrobromid aus. Die ausgefällte Verbindung wurde abfiltriert, und zu dem Filtrat wurde ein l'lberschuß an 2 η-Schwefelsäure zugegeben. Bei dieser Zugabe wurde das Hydrogensulfat von 3,5-Dibenzyloxy)-o)-(benzyl-tert.-butylam:no)-acetophenon ausgefällt. Es wurde aus Aceton/Äther umkrislallisiert. Da das Produkt mit verschiedenen organischer. Lösungsmitteln kristallisiert, variiert der Schmelzpunkt mit der Art und Menge des Kristallsolvates, doch kann das Produkt direkt für die Hydrierung verwendet werden.
e) 1,1 g 3,5-Diacetoxy-(o-(benzyI-tert.-butylamino)-acetophenon, F. = 171 bis 173° C, wurden in warmem absolutem Äthanol gelöst, worauf 0,1 g 10%ige Palladiumkohle zugesetzt wurde. Die Lösung wurde dann bei 50° C und 5 atü über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen der Lösung durch Eindampfe,-· reduziert. Das Hydrobromid von 1 - (3',5' - Diacetoxyphenyl) - 2 - (terl. - butylamino)-äthanol mit 1 Mo! Kristallwasser wurde bei der Zugabe von Äther ausgefällt. F. = 108 bis 11 PC. Die schützenden Acetylgruppen wurden durch Kochen des 1 - (3',5' - Diacetoxyphenyl) - 2 - (lert. - butylamino)-äthanolhydrobromids mit l%iger Bromwasserstoffsäure während 3 Stunden entfernt. Nach dem Eindampfen und Trocknen wurde das Produkt wie unter 2c) beschrieben umkristallisiert. F. = 94 bis 97"C.
Beispiel 2
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(cyclobutylamino)-iithanolhydrobromid
4.2 g S^-Dibcnzyloxy-M-ibenzylcyclobutylamino)-aectophenonhydrobromid wurden in Äthanol gelöst, und 0,5 g 10%igc Palladiumkohle wurden zugesetzt. Die Hydrierung wurde in einer Druckreaktionsapparatur bei etwa 500C und 5 atü durchgeführt. Die Reaktionszeit betrug etwa 15 Stunden. Dei Katalysator wurde dann abfillricrt. und beim Eindampfen kristallisierte das l-(3'.5'-Dihydroxypheny!)-2-(cye!obutylaminoHithanolhydrobromid aus. Dieses wurde s ausÄthanol Äther (1 : IHimkristallisierl. F. = 227 bis 228; C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3.5-Dibenzyloxy - m - (benzylcyclobutylamino) - acetophenonhydrobromid wurde folgendermaßen hergestellt:
ig 5.5 g BenzylcycTobutylamin wurden in 100 ml absolutem" Äthanol' gelöst, und 7.0 g 3.5-Dibcnzylo\yfii-bromacetopheno:1 in 30 ml trockenem Benzol wurden zu dieser Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht
is und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther /u dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel das Benzylcjelobutylaminhydrobromid aus und wurde abfiliriert. Bei der Zugabe von 10%iger Bromwasserstoffsäure zu dem Filtrat fiel das 3.5-DiOenzyloxy-.^-(ben/.ylcyc'obutylam'inoj-acetophcnonhydrobromiii aus. Es wurde aus Aceton Äther mkris'allisiert. F. = 85 bis 88 C.
Beispiel 3
l-(3',5'-Dipivaloyloxyphenyl)-2-(tert.-butylatnino)-äthanolhydrobromid
3,0 g 3,5 - Dipivaloyloxy - m - (benzyl - tert. - butylamino)-acetophenonhydrobromid wurden in absolutem Äthanol gelöst und in einem Druckreaktor 20 Stunden bei 50" C und 5 al in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Fillrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Äther/Petroläther (Kp. 60 bis 85= C) umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g. F. = 190 bis 192° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dipivaloyloxy - ω - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu 16,0 g 3,5-Dipivaloyloxy-</)-bromacetophenon in 200 ml trockenem Benzol wurden 22,0 g Benzyltert.-butylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Die Benzolphase wurde zur Trockne eingedampft, und absoluter Äther wurde zugesetzt. Benzyl-tert.-butylamhihydrcbromid kristallisierte aus und wurde abfiltriert. 50 ml 10%ige Bromwasserstoffsäure wurden dem Filtrat unter Rühren zugesetzt, worauf 3,5-Dipivaloyloxy - <» - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenonhydrobtomid auskristallisierte. Ausbeule 11,0g. F. = 162 bis 167°C.
B e i s ρ i e 1 4
l-(3',5'-Diaceloxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid
1,0 g 3,5 - Diacetoxy -1» - (lert. - butylamino) - aceto-(K) phenonhydrobromid wurde in absolutem Äthanol gelöst und in einem Druckreaktor bei 500C und 5 at in Gegenwart von 0,1 g Palladiumkohle (10% ig) 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrates durch Eindampfen eingeengt. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisierte das Hydrobromid des l-(3',5'-Diacctoxyphenyl)-2-(tcrt.-butylamino)-äthanols aus. Ausbeute 0,7 g. F. = 108 bis 111°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Diacctoxy - ο - (tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid wurde wie folgt hergestellt:
57,0 g 3,5 - Dibcnzyloxy - ω - (benzyl - tcrt. - butylamino)-acetophenonhydrobromid wurden in 400 ml Eisessig gelöst und bei Atmosphiirendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle (10°/oig) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten WasserstofTmenge wurde die Hydrierung abgebrochen. Absolutes Äthanol wurde zugesetzt, bis das gebildete kristalline Produkt gelöst war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrates eingeengt, bis die Kristallisation begann. Ausbeute 20,0 g.
3,0 g des so gewonnenen 3,5-Dihydroxy-r«-{lert.-butylamino)-acetophenonhydrobromids wurden unter
Rühren mit 2,5 g Essigsäureanhydrid in 75 ml Eisessig unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückfluß stand in Äthanol gelöst. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisierte 3,5 - Diacetoxy - m - (tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid aus und wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,0g. F. = 191 bis 193°C. Die Ester l-(3',5'-Diisobutyryloxyphcnyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid (F. = 168 bis 170"C) und l-(3',5'-Dipropionyloxyphenyl)-2-(tcrt.-butylamino) - äthanolhydrobromid (F. = 114 bis 117° C) können nach derselben Methode bereitet werden, wie tür 1 -(3',5'-Diacctoxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid beschrieben.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    i l-Aryl-2-alkylaminoäihanole der allgemeinen Fo i me!
    R1O
    R1O
    CH-CH2-N -R
    OH H
    worin R eine Terliärbutyl- oder Cyclobuiylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatisehe Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physiologisch vertragliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Diketoverbindung der allgemeinen Formel
    R1O
    der deutsehen Patentschrift S65 315 bekannte 1 -(3.5 - Dihydroxy phenyl)- 2 - methylaminoüthanol. die aus der beigischen Patentschrift 635 889 bekannten analogen 2-Hexylamino-, 2-Heptylamino-. 2-Octylamino- und n-Butylaminoderivate und das aus der britischen Patentschrift 920 623 bekannte 1-(3'.5'-Oihydroxyphenyll - 2 - isopropylaminoäthanol werden zwar von Katechol-O-meihyltransferase nicht angegriffen, doch verursachen sie eine Steigerung der Herzfrequenz, so da!·" sie nur bedingt therapeutisch brauchbar ^ind.
    Dieder lirfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht nun darin, neue bronchospasmolytisch wirksame Verbindungen zu bekommen, die eine möglichst geringe Herzstimulierung verursachen.
    Die Erfind'"-'g betrifft Verbindungen, die hronehospasmolytisi. Aktivität besitzen und datier zur Behandlung ^ronchospastischer Syinp'. mc unterschiedlicher Herkunft und speziell zur Behandlung asthmatischer Erscheinungen geeignet sind.
    Diese Verbindungen sind l-Aryl-2-alkylaminoäihanole der allgemeinen Formel
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