AT330747B - Verfahren zur herstellung von neuen 1- cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten racemischen oder optisch aktiven   l-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen   und deren Säureadditionssalzen, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar sind. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 Formel   (1)   definiert ist. Dies kann durch Diazotieren und Verkochen in Gegenwart von Cyaniden wie KCN geschehen. 



   Das für die Durchführung des Verfahrens benötigte Ausgangsmaterial ist zum Teil bereits bekannt, zum Teil kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich Epoxyde der Formel 
 EMI2.3 
 worin M die obengenannte Bedeutung hat leicht durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem entsprechenden Phenol bzw. Phenolat der Formel   M-OKt, (IV)    
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   Rziehung von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines DepotefEekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.

   Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



  Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccarin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. 



  Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



  Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hy- droxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. 



  Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



  Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. 



  Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für die Kombination mit andern pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z. B. Coronardilatoren, Sympathicomimetica, Herzglycosiden oder Tranquilizern geeignet. 



  Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken :    
 EMI3.1 
 Temperatur   650C   nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 min gerührt und nach Abkühlung mit   NaOH   alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformlösung mit H, 0 gewaschen und über   NaZS04 getrocknet.   Nach Abdestillieren des   CHel3 ver-   bleibt ein fester Rückstand, der aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. 



   Ausbeute   : 1, 4 g, Fp. : 122 bis 1230C   (Base). 
 EMI3.2 
 15 min unter Rühren in ein Gemisch aus 5 g CuSO4, 5, 6 g KCN und 30 ml   HO,   das auf   900C   erhitzt ist, eingetropft, worauf noch 20 min auf 80 bis   900C   erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird mit HCl angesäuert und von unlöslichen, verharzten Teilen abgetrennt. Das wässerige Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt und 2 mal mit CHCl3 extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in wenig   C H OH gelöst, mit   ätherischer HCl angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. 



    Fp. : 194 bis 1960C.    



   Gemäss dem vorstehenden Beispiel wurden aus der entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel (H) noch folgende Verbindungen hergestellt : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids, <SEP> falls
<tb> nicht <SEP> anders <SEP> anR1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> gegeben
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 169-171 C
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> (CH2)5- <SEP> 176-177 C
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 170-171 C
<tb> 4-NH-CO-NHC2H5 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 161-164 C
<tb> (Base)
<tb> 4-NH-CO-NHCH3 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 155-157 C
<tb> (Base)
<tb> 4-NH <SEP> -CONH <SEP> -iso-CaH7 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 127-130 C
<tb> (Base)

  
<tb> 2-CN <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 1770C <SEP> 
<tb> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 194-196 c
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin   R1   Wasserstoff oder Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alk- oxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mo- 
 EMI4.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. gruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die Gruppe-Q-NRRg, wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2NH-Gruppe, R8 und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierte Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe wobei minde- stens einer der beiden Reste R1 und R2 eine Cyanogruppe bedeutet, r3 Wasserstoff oder Halogen,

   eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusam- men mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n=ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe- (CH2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säu- readditionssalzen in racemischer oder optischer Form, dadurch gekennzeichnet,

   dass man 1-Aminophenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane der allgemeinden Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 worin 'und R'die für R und R2 angegebene Bedeutung haben oder für NH2 stehen und Ra wie in Formel (1) definiert ist, diazotiert und anschliessend mit einem Cyanid verkocht, und gewünschten- falls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI5.4 in der R1 a Wasserstoff oder Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -(CH2)x-CN, -(CH2)y-NH2 oder -(CH2)x-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 undy eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten,-COOH, COOR , wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eineAlkenyloxy-oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eineniedere ali- phatische, araliphatische oder aromatische Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe,

   die Gruppe-NH-CO-NRRg, wobei R1 und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom den Pyrrolidino-, Piperidino-oderMorpholinorestbedeuten ; oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2a Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cyano- oder Nitrogruppe, wobei mindestens einer der Reste R1a und R2a die Cyanogruppe bedeutet.

   R3 Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n=ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bin- dung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen EMI5.5 (CH)-,eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Aminophenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan der allgemeinen Formel EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 Ri wünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überfUhrt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen1-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylamino- propanen der allgemeinen Formel EMI6.4 worin Rib eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, die Gruppe-Q-CO-NR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine EMI6.5 gruppe bedeutet, R Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n=ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und EMI6.6 eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch aktiver Form,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.7 worin R1b, R, Rund Rg wie in Formel (Ib) definiert sind, diazotiert und anschliessend mit einem Cyanid verkocht und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und/ oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.