DE2116213A1 - Piperazinderivate - Google Patents

Piperazinderivate

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DE2116213A1
DE2116213A1 DE19712116213 DE2116213A DE2116213A1 DE 2116213 A1 DE2116213 A1 DE 2116213A1 DE 19712116213 DE19712116213 DE 19712116213 DE 2116213 A DE2116213 A DE 2116213A DE 2116213 A1 DE2116213 A1 DE 2116213A1
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methoxyphenyl
piperazine
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Albrecht Dr. Riehen; Ramuz Henri Dr. Birsfelden; Spiegelberg Hans Dr. Basel; Edenhofer (Schweiz)
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Or. Ina. A. vender Weift Dr. rruiwi LciöfOf
PATEN ί ANWALT!
2. April 1971
RAN 4008/166
F. Hoffmann-La. Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Plperazlnderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der Formel
-CH2-CHOH-CH2-
-OCH,
in der R das Fluor- oder das Chloratom bedeutet, die mindestens teilweise als optische (-)-Antipoden vorliegen, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen,
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die erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel.
'-CH2-CHOH-CH2-R
II
in der R die oben gegebene Bedeutung hat, R eine austretende Gruppe bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet,
mit l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
in der R die oben gegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2-CH -CHOH-CH -N \
2
in der R eine austretende Gruppe
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INSPECTED
bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet,
umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
in der R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
VI
in der R eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
-CH2-CHOH-CH2-NH2
VII
In der R die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel
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R-CH2-CH2
R-CH2-CH2
VIII
in der R eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
.CH2-CHOH-CH2
N /
IX
in der R die obige Bedeutung hat, methyliert, worauf man einen erhaltenen (-f)-Antipoden einer Verbindung der Formel I durch Racemisierung in das entsprechende Racemat überführt, erwünsch tenf al Is aus einem anfallenden Racemat den (-)-Antipoden abtrennt und erwünschtenfalle eine erhalten· Base in ein Säureadditionesalz Überführt«
Die oben erwähnten austretenden Gruppen sind vorzugsweise Halogenatome, bevorzugt Chlor oder Brom, oder auch Alkylsulfonyloxygruppen, beispielsweise Methansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy oder
p-Toluolsulfonyloxy.
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Ss wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch besonders starke psychosedierende Wirkung auszeichnen, wobei die Wirkung vorwiegend an die (-)-Antipoden gebunden 1st. Besonders zu erwähnen 1st die psychosedierende Wirkung von rac. und (-)-4-^3-[4-(p-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyj-4f-fluor-benzophenon.
Die (+)-Antipoden der Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionsalze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie sind Zwischenprodukte zur Ueberführung in die entsprechenden Racemate bzw. (-)-Antipoden. Diese Umsetzung wird nachstehend näher erläutert.
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Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Benzophenonderlvate der Formel II lassen sloh beispielsweise in der Weise herstellen, das man ein entsprechendes 4-Halogen-benzoylhalogenid mit einem Alkoxybenzol nach Friedel-Crafts, d.h. mit Hilfe einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Alurainiumohlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid u.a., umsetzt, entalkyliert und das gebildete V-halogenierte 4-Hydroxybenzophenon der Formel III vorzugsweise mit einem Uebersohuss eines Epihalogenhydrine, W insbesondere mit Epichlorhydrin, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer organischen Base, wie z.B. Piperidin, bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei ca. 1000C, umsetzt, Die erhaltene, rohe Verbindung der Formel II, in der R Halogen darstellt, kann durch Behandeln mit starken, wässrigen Alkallen, wie z.B. Natronlauge, bei Raumtemperatur zu einem Oxiranring geschlossen werden. Erwünschtenfalls kann dieser Oxiranring wieder durch Umsetzen mit einer Alkylsulfonsäure (z.B. Methylsulfonsäure) oder mit einer Arylsulfonsäure (z.B. p-Tolylaulfonsäure) geöffnet werden. Dabei erhält man ■Ausgangsverbindungen der Formel II, in der R Alkylsulfonyloxy bzw. Arylsulfonyloxy bedeuten.
Die. Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit l-(p-Methoxy-phenyl)-plperazln erfolgt zweckmässlg bei einer
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Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei etwa 60-100 C. Es ist zweckmässig, die Reaktion in einem polaren» organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Alkancl, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder In einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise in einem polaren, organischen Lösungsmittel mit 1-(p-Methoxyphenyl)-l-piperazin umgesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisohes. Bevorzugt wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Palls R eine austretende Gruppe bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Verbindungen der Formel IV können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin mit einem Eplhalogenhydrin in Gegenwart eines Alkanols, wie
Methanol zu einer Verbindung der Formel IV, in der R Halogen darstellt, umsetzt. Öle erhaltene Verbindung kann durch Behandeln mit starken wässrigen Alkalien bei Raumtemperatur zu eine« Oxiranring geschlossen werden. Erwünschtenfalls kann dieser Oxiranring wieder durch Umsetzen mit einer Alkylsulfon- »*ur« (z.B. Methyleulfoneäure) oder mit einer Arylsulfoneäure
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(z.B. p-TolylsulfonsSure) geöffnet werden. Dabei erhält man Ausgangsverbindungen der Formel IV, In der R Alkylsulfonyloxy bzw. Aryleulfonyloxy bedeuten«
Öle Verbindungen der Formeln III und IV können unter den für die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit l-(p-Methoxy-phenyl}-piperazin genannten Bedingungen miteinander umgesetzt werden» Falls R2 eine austretende Gruppe bedeutet, führt man die Verbindungen der Formel IXX zweokmlssig zunächst in ein Alkalimetallsala über, z.B. in da« Natrium- oder Kaliumealz.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V werden ?.weck»Sselg durch Umsetzung des entsprechenden 4-(2,3-Epoxy-prcpoxy)-Jl'-halogen-foenzophenons mitAebhylenlmin und nachfolgende Reaktion des βrhe. 1 tenon Λ-O-Aziridinyl-2-hydroxy-propoxy)~4'-halogenbenzophenons mit p-Anisidin erhalten. Beide Reaktionsschritte werden bevorzugt in einem niederen Alkanol (z*B. Methanol) ' bei einer Temperatur zwischen ca· O0O und ca. 500C durchgeführt. Der letzte Reaktionsschritt wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Maleinsäure, einer Halogenwasserstoff säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure), Trifluorborwasseret off säure oder eines Bortrifluorld-EssigsHurekomplexes, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung der Formel V kann auch durch · 109845/1926
Reaktion des entsprechenden K-(2,3-Epoxy-propoxy)-V-halogenbenzophenons mit N-(2-Aminoäthyl)~p-methoxyanilln erhalten werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Poreeln V und VI erfolgt mit Vorteil in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie in einem niederen Alkanol (z.B«Methanol, Aethanol)
oder auch in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran. Die Reactionstemperatur liegt zweckmässig
zwischen ca. 500C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallkarbonats oder-hydroxide, beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid. Nach bevorzugten Ausführungsformen werden 1,2-Dichlor-, 1,2-Dibrom- oder 1,2-Ditosyloxy-äthan als Ausgangsverbindungen der Formel VI eingesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII werden zweckmässig ausgehend von den entsprechenden 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-halogen-benzophenonen hergestellt. Letztere können durch Reaktion mit Suoclnimld, vorteilhaft in einem niederen Alkanol, in die entsprechenden N-{3-Cp-(p'-Halogenbenzoyl)-phenoxy]-2-hydroxypropyl]-succinimide umgewandelt werden, welche anschliessend nach hydrolytischer Spaltung in die 4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-4t-halogen-benzophenone der Formel VII übergehen. Die Hydrolyse kann durch Einwirken von sauren
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.(z.B. Salzsäure) als auch von basischen (z.B. Natronlauge) Mitteln durchgeführt werden·
Die anschliessende Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VIII wird vorzugsweise in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie in einem niederen Alkanol (z.B. Methanol, Aethanol) oder auch in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die W Temperatur liegt zweckmässig zwischen ca. 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in Gegenwart, eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallkarbonats oder -hydroxide, beispielsweise in Gegenwart von Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid. Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII werden vorzugsweise p-[bis-(2-Chloräthyl)-amino!-anisol, p-[bis-(2-Bromäthyl)-amino]-anisol oder p-[bis-(2-Tosyloxyäthyl)-amino]-anisol eingsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IX kann man z.B. durch Reaktion von l-[p-Hydroxy-phenyl)-piperazin mit den entsprechenden 4- (2,3-Epoxy-prop*»xy)-4' -halogen-benzophenonen erhalten. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem polaren, organischen Lösungsmittel z.B. in einem niederen Alkanol, oder in einem cyclischen Aether, wie Dloxan.
Die erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel IX werden
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anschliessend methyliert. Die Methylierung erfolgt z.B. durch Ueberführung einer Verbindung der Formel IX in ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium·* oder Kaliumsalz, und dieses wird anschliessend, bevorzugt in wtfssrlg-alkalischer Lösung, mit Dimethylsulfat umgesetzt* Man kann auch die Verbindung der Formel IX in eine AlkalialkanolatlÖaung, beispielsweise in eine Natriuaeethylat- oder Kaliuaäthylatlöeung, eintragen und das Gänse ansohliessend mit Dimethylsulfat oder einer Verbindung der Formel
CR.X
in der X eine austretende Gruppe, wie Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet,
in Gegenwart eines Alkallmetftllhydrldes, bevorzugt Natriuphydrid uasetzen. Bevorzugt werden Methylbroeid oder MethylJodid als Methylierungamittel eingesetzt. Eine dritte Methode besteht in der Methylierung einer Verbindung der Formel IX mit Diazo»«than. Die Verbindung der Formel IX liegt dann vorzugsweise In Lösung mit einem niederen Alkenol vor, wie Methanol, Aethanol, während das Diazomethan zwsckmttsslgerwelse in ätherischer Lösung verwendet wird. -
Die oben beschriebene Methylierung wird bei niedriger Temperatur ausgeführt. Bevorzugt arbeitet man bei Temperaturen zwischen O0C und 40°C.
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Falls erfindungsgemäss ein optischer (+-J-Antipode einer Ausgangsverbindung der Formel II, IV, V, VII oder IX eingesetzt wird, erhält man die (Ή-Form einer Verbindung der Formel I. Diese muss racemisiert werden. Die Racemisierung kann nach vorherigem Schützen der Ketogruppe (durch Behandeln mit N,N-Dimethy!hydrazin und anschliessende Quaternisierung der Ν,Ν-Dimethylhydrazongruppe mit Methyljodid) durch Oxidation der Hydroxygruppe der Seitenkette zur Oxogruppe * mittels Dimethylsulf oxid und Essigsäureanhydrid und anschliessende Reduktion der erhaltenen Oxogruppe mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, gefolgt von Abspalten der quaternären Ν,Ν,Ν-Trimethylhydrazingruppe durch milde Alkalilauge durchgeführt werdens Eine andere Methode besteht im Auetausch der
Hydroxygruppe d*r Seitenkette durch Chlor mit Hilfe von Thionylchlorid in Chloroform. Nach Behandeln mit alkanollscher Natriumhsfdroxidlösung wird das eingeführte Chloroatom wieder gegen Hydroxy ausgetauscht, unter Bildung eines Produktes, das den {-)-tefclpod®n einer Verbindung d@r Formel I enthält.
EIr? allenfalls anfallendes Hacemat kann auf dem üblichen Wege aufgetrsaat werden, beispielsweise durch Umsetzen der Base mit einer optisch aktiwsn Säure, z„B. mit {+)- oder (-)-Weinsäure oder Derivaten hiervon, z.B. { + )- oder {—)-0, Q-DibenzoylweinsMur®, («*■)- oder (-)-*-Bromcamphersulfonsäure etc. Das Gemisch dar beiden opti@oh@n Isomeren kann durch wisderholte,fraktionierte Kristallisation aufgetrennt und der ge-
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wünschte (-)-Antipode isoliert werden.
Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoff säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Campfersulfonsäure, Aethylsulfonsäure, Tolylsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässerigen Säure hergestellt.
Die Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen, die in Dlmethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, löslich und in Wasser, Methanol, Aethanol, Benzol und Petroläther relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind ebenfalls kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxld und Dimethylformamid löslich und in Wasser, Methanol, Aethanol, Benzol, Petroläther und in chlorierten Kohlenwasser-
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stoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid relativ unlöslich.
Zum Nachweis der psychosedierenden Wirkung wurden die zu prüfenden Präparate an der Ratte in dem sogenannten "open field"· Test [Psychopharmacologia 1, 3Ö9-392 (i960)] getestet. Die Dosis, die eine 50#ige Abnahme der Anzahl Diameterüberquerungen (diameter crossings) verursacht, im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen, wird als ED angegeben. Ergebnis: rac. 4-p- C4- (p-Methoxy-phenyl)- 1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyj-V-fluor-benzophenon: ED = 1,8 mg/kg p.o. (-) -4-|3-E4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyj^'-fluor-benzophenon: ED = 1,8 mg/kg p.o.
Die psychosedierende Wirkung der Verfahrensprodukte wurde ebenfalls am Hand nachgewiesen. Ausgewählten, ausgesprochen lebhaften Hunden wurde das Präparat rac. 4-(3-[4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl ]-2-hydr oxy-propoxy i-4' -f luor-benzophenon peroral (mit der Schlundsonde) verabreicht. Das Präparat war bei der Applikation in Gummi arabicum dispergiert. Drei verschiedene Hunde erhielten eine Dosis von jeweils 10 mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht. Sie zeigten alle folgendes Verhalten, das für einen psyohosedierten Zustand typisch ist:
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Nach ca. 1/2 Stunde
Wirkungseintritt: Die vorher lebhaften Hunde sind sehr ruhig, reagieren jedoch noch auf Anruf.
Nach ca. 1-1 1/2 Stunde
Wlrkungsmaximum: Die Hunde liegen mit geschlossenen Augen und reagieren nicht auf Anruf*
Nach ca. 2 1/2 - 6 1/2 Stunden
Wirkungsqjndet Die Hunde stehen auf, sind jedoch ruhiger als vor dem Versuch.
Am folgenden Tag benahmen sich alle Hunde wie vor dem Versuch. Nachteilige Nebenwirkung/könnten während und nach dem Versuch nicht festgestellt werden.
Auch bei Verabreichung von 3 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht konnte das oben beschriebene Verhalten deutlich beobachtet werden.
Das Fehlen nachteiliger Nebenwirkungen steht im Einklang mit der an Mäusen gemessenen, niedrigen, akuten Toxizität:
rac. 4-I3-C4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy|-4'-fluor-benzophenon:
LD50 P.O. » 3700 mg/kg (nach 2k Stunden)
LD50 p,o. * 2100 mg/kg (nach 10 Tagen). 109845/1926
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel,z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in fester Form fc z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln vor. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Zwectoiässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 5 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I« Zweckmässige orale Dosierungsberelahe liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 sng/kg pro Tag. Bis genannten Bereiche können indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werden,je nach dem individuellen Bedarf des Patienten und der vom.Fachmann gegebenen Anweisung.
Beispiel 1
27*2 g ^-(2i3-Epoxy-prepoxy)-4'-fluor-.ber!sophenon und 19,2 g l»(p-Meth©xy-ph@nyl)-piperazin werden zusammen mit 500 ml Aethanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen Kardas die abgeschiedenen Kristalle filtriert
und mit wenig Äether gewaschen. Man erhält rac. k-(3-1k~(p-
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Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-4'-fluorbenzophenon, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei l49-150oC schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzt 4-(2,3-Epoxypropoxy)-4'-fluor-benzophenon kann wie folgt hergestellt werden:
23 g 4-Methoxy-4'-fluor-benzophenon werden in ein heisses Gemisch von 30 ml Eisessig und 60 ml 65#iger Bromwasserstoffsäure unter Rühren eingetragen und unter weiterem Rühren unter Rückfiussbedingungen erhitzt. Die noch heisse Lösung wird auf ca. 200 ml Wasser gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird nach dem Erkalten filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und in überschüssiger, warmer, 3-n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Rohprodukt wird filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus einer Mischung von Wasser und Aethanol (1:3) umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-4'-fluorbenzophenon in Form von Kristallen, die bei 170-172°C schmelzen.
21,6 g 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon, 40 ml Epichlorhydrin und 0,3 ml Piperidin werden bei 100 C 12 Stunden gerührt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druek bei 800C abgedampft. Der Rückstand wird in ca. 50 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxid in
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10 ml Wasser eine Stunde geschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, ma die organische Phase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen* über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4«#(2i3-Epoxy-»propoxy)-4t-fluor-benzophenon in Form von Kristallen, die bei 1O5-1O6°C schmelzen.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben erhält man aus 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4l-chlor-benzophenon und l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin rac. 4-{3-f^T(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl1-2-hydroxy-propoxyt-4" -chlor-benzophenon, das nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 150-1510C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4!-chlor-benzophenon kann in Analogie zu den Angaben von Beispiel 1 hergestellt werden. Schmelzpunkt 116-117°C (aus Aethanol)
Beispiel 3
1 g ty-Hydpoxy-V-fluor-benzophenon wird in eine Lösung von 120 mg Natrium in 20 ml absolutem Aethanol eingetragen. Zu dieser Lösung addiert man eine Lösung von 1,4 g rac. l-(2-Hydroxy-3-chlor-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin in 10 ml absolutem Aethanol. Das so erhaltene Gemisch wird anschliessend 1,5 Stunden
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unter Rtickflussbedlngungen erhitzt, Nach dem Abkühlen erhält man rac· 4-f 3-lk-(p-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy^-4'-fluor-benzophenon in Fprm von Kristallen, die nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 149-150 C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rac. 1-(2-Hydroxy-3-chlor-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:
3,8 g l-{p-Methoxy-phenyl)-piperazin werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 2 g Epiohlorhydrin versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei sich das Rohprodukt in kristalliner Form abscheidet. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man reines rac. l-(2-Hydroxy-3-ehlor-prx>pyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin, das bei 111-111,5°C schmilzt.
Beispiel 4
In derselben Weise wie in Beispiel 3 angegeben erhält man bei Einsatz von 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon und rac. 1-(2-Hydroxy-3-chlor-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin rac. 4-(3-[4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxyprops»3ty^-4f-ohlor-benzophenon, das nach dem Umkristallisieren Äethanol bei 150-1510C sohmilzt.
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Beispiel 5
0,5 g rac. 4-p-£ (2-p-Anisidinoäthyl)amino]-2-hydroxypropoxy)-4'-fluor-benzophenon und 0,2 g 1,2-Dibromäthan werden 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Aether versetzt und von unlöslichen Anteilen filtriert. Nach Verdampfen des Aethers wird der Rückstand mit Chloroform und 3-n Ammoniaklösung versetzt. Die organische Phase wird über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand, wird ail· Kieselgel mit absolutem Aether als mobile Phase chromatographiert. Das erhaltene, reine rac.4-/3-[4-(p-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy j-4 '-fluor- benzophenon schmilzt bei l42°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rae.4-|3-[(2-p-Anisidinoäthyl) amino ]-2-hydroxy-propoxy j-4' -f luor-benzophenon kann wie folgt hergestellt werden:
8,1 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon und 30 g Aethylenimin werden in 200 ml Methanol 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das überschüssige Aethylenlmin und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene rac.4-[3-(1-Aziridinyl)-2-hydroxypropoxy]-4'-fluor-benzophenon schmilzt nach einer zweiten Um-
117-118 c. 109845/1926
kristallisation bei 117-118 C.
2,6-g rac.4-[3-(l-Aziridlnyl)-2-hydroxy-propoxy]-4'-fluorbenzophenon, 1,1 g p-Anisldin und 2,5 g Maleinsäure werden in 18 ml Methanol 4 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt, wobei rohes rac.4-/3-[(2-p-Anisidlnoäthyl)amino]-2-hydroxy-propoxyJ-4'-fluorbenzophenon-maleinat auskristallisiert. Die Kristallisation wird durch Aufbewahrung im Kühlschrank vervollständigt. Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei
Beispiel 6
1,6-g rac.4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-4'-fluör-benzophenon-hydrochlorid, 1,7 g bls-N,N-(2-Bromäthyl)-p-anie±din und 0,6 g Natriumhydroxid in 30 ml n-Butanol werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und heiss filtriert. Das beim Abkühlen und Anreiben kristallisierende rac.4-{3-[4-(p-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propj»xy j-4' -fluorbenzophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 147°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rac.4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
2,7 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon und 1,0 g Succinimid werden in 20 ml Aethanol 5 Stunden unter Rück flussbedingungen erhitzt. Das beim Abkühlen auskristallisiert·
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N-|3-[P-(p-Fluor-benzoyl)-phenoxy]-2-hydroxy-propylJ-succinimid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei
13*6 g N-{3-£p-(p-Flu°r-benzoyl)-phenoxy]-2-hydroxypropyl^-succinimid werden mit 100 ml.konzentrierter Salzsäure versetzt und 16 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Verdampfen der überschüssigen Salzsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 1-n Natronlauge alkalisch gestellt. Die rohe Base wird filtriert, in Methanol gelöst und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydroohlorid übergeführt. Das so erhaltene rac.4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 250-251 C.
Beispiel 7
0,5 g rac.4-^3-[4-(p-Hydroxy-phenyl)-l-piperazinyl]-2- w hydroxy-propoxyl-V-fluor-benzophenon werden in 100 ml Methanol gelöst und mit überschüssiger Lösung von Diazomethan in Aether versetzt. Die Lösung bleibt etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird unter reduziertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Das erhaltene rac.4-/3-[4-(p-Me thoxy-phenyl) -1-piperaziny 1 ] -2-hydroxy-propoxyf -4' -f luorbenzophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei
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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte rac.4-£3-f4-(p-Hydroxy-phenyl) -1-piperazinyl ] ^-hydroxy-propoxyi^' - fluorbenzophenon kann wie folgt hergestellt werden.
5,5· g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon und 3,6 g l-(p-Hydroxy-phenyl)-piperazin werden in 40 ml Aethanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Drucfc abgedampft, der ölige Rückstand mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht. Das so erhaltene rao.4-£3-[4-(p-Hydroxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy} 4'-fluor-benzophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei l34-l86°c.
Beispiel 8
Eine heisse Lösung von 3*9 S rac.4-{3-[^-(p-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-4'-fluor-benzophenon und 3,1 g (+)-0,0-Dibenzoylweinsäure in 350 ml Methanol läasfc man langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das sich abscheidende Salz von (-)-4-{3-[4-(p-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-4'-fluor-benzophenon mit (+)-0,0-Dibenzoylweinsäure wird abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 178-l8O°G (Zers.).
- + 51,6° (m Dioxan, c=l).
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2118213
Beispiel 9
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
rac .4-[3-[4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-
propoxyj-4!-fluor-benzophenon IQ mg
Mannit 110 mg
Talkum 5 mg
fc Der Wirkstoff wird mit dem Talkum und Mannit homogen vermischt, durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 nun) passiert und erneut durchmischt. Das erhaltene Gemisch wird in Gelatinekapseln No.4 abgefüllt.
Beispiel 10
Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung:
rac.4-{3-[4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-
hydroxy-propoxyj-fyi-fluor-benzophenon 25 mg
Mannit 100 mg
Malsstärke 20 mg
Talkum 5 mg
150 mg
Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb N0, 5 (Mascheaweite etwa 0,23 nun) passiert. Aus der Maisstärke wird ein 10|5iger wässeriger Kleister bereitet und
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homogen mit der ManAit^Wirkstoff-Mischung vermischt. Die leicht-feuchte Nasse wird durch ein Sieb No. 2 (Maschenweite etwa I4O mm) passiert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und aach Zugabe des Talkums zu bikonvexen Kernen mit einem Gewicht von I50 mg gepresst. Die Kerne können in üblicher Weise durch Dragieren mit einer Zuckerschicht überzogen werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    . Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der Formel
    -CH2-CHOH-CH2-
    -OCH.
    in der R das Fluor- oder das Chloratom bedeutet, die mindestens teilweise als optische (-)-Antipoden vorliegen, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH-CHOH-CH-R'
    II
    in der R die oben gegebene Bedeutung hat, R
    eine austretende Gruppe bedeutet oder
    zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Säuerstoffbrücke
    bildet,
    mit l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt, oder dass nan eine Verbindung der allgemeinen Formel
    109845/1926
    III
    in der R die oben gegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R2-CH -CHOH-CH -N \
    in der R eine austretende Gruppe
    bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet,
    umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
    ,0-CH2-CHOH-Ch-NH-CH2-CH2-NH-^
    in der R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
    R5-CH2-CH2-R5
    VI
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    in der R-5 eine austretende Gruppe bedeutet,
    umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
    '-CH2-CHOH-CH2-NH2
    in der R die obige Bedeutung hat
    mit einer Verbindung der Formel
    4
    R-CH2-CH2
    VII
    VIII
    in der R eine austretende Gruppe bedeutet,
    umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
    '-CH2-CHOH-CH2-
    IX
    in der R die obige Bedeutung hat,
    me thy Her t, worauf man einen erhaltenen (+)-Antipoden einer Verbindung der Formel I durch
    109845/1926
    Racemisierung in das entsprechende Racemat überführt, erwünschtenfalls aus einem anfallenden Racemat den (-)-Antipoden abtrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eins Ausgangsverbindung einsetzt, worin eine allenfalls
    oxy
    vorhandene austretende Gruppe Halogen, Alkylsulfonyl/oder Aryloxy
    sulfony l/darstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch .gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, III, V, VII oder IX einsetzt, in der R das Fluoratom darstellt.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon mit l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt.
    5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Hydroxy-3-halogen-propoxy)-4 * -fluor-benzophenon, 4-(2-Hydroxy-3-mesyloxy-propoxy)-4'-fluon-tenzophenon oder 4-^2-Hydroxy-3-tosyloxy-propoxy)-4f-fluor-benzophenon mit 1-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit l-(2,3-Epoxypropyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt.
    109845/1:926 ,
    γ. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4l-fluor-benzop]aenon mit 1-(2-Hydroxy-3-halogen-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin, 1-(2-Hydroxy-3-mesyloxy-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin oder l-(2-Hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt· ·
    8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1-(2-Hydroxy-3- ohlor-propyl)-4-(p-methoxy-phenyl)-piperazin umsetzt.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der Ausgangsverbindung der Formel II, IV, V, VII oder IX einsetzt und das Endprodukt der Formel I als Racemat isoliert.
    •10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, dadurch ge- * kennzeichnet, dass man aus einem anfallenden Racemat einer Verbindung der Formel I durch fraktionierte Kristallisation,z.3, mit ( + )-OiO-DibenzoylweiBSäure,den (-)-Antipoden der Verbindung der Formel I abtrennt. -■..-"
    109845/1926
    11. Verfahren zur Herstellung von auf das Nervensystem wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    -CH2-CHOH-CH2-
    -OCH,
    in der R das Fluor- oder das Chloratom bedeutet, die mindestens teilweise als optischer (-)-Antipode vorliegt, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien etc. bringt.
    12. Präparat mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch ein Gehalt an einer Verbindung der Formel
    CH2-CHOH-CH2-
    OCH.
    109845/1926
    in der R das Fluor- oder das Chloratom bedeutet, die mindestens teilweise als optischer (-)-Antipode vorliegt, oder an einem Säureadditionssalz dieser Verbindung.
    109845/1926 COPY
    13. Piperazinderivate der Formel
    ,0-CH2-CHOH-CH2-N
    -OCH-
    in der R das Fluor- oder das Chloratom bedeutet, die mindestens teilweise als optische (-)-Antipoden vorliegen, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    14. rac.h-[j>-[h-(p-Methoxy-phen"!)-1-piperazinyl 1 -2-hydroxy-propoxyl-4'-fluor-benzophenon, sowie Säureadd!tionssalze dieser Verbindung.
    15. (-)-4-[j5-[4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-4'-fluor-benzophenon, sowie Säureadditions-
    'j *
    salze dieser Verbindung.
    COPY
    BAD ORIGINAL
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