DE2305092C2

DE2305092C2 -

Info

Publication number: DE2305092C2
Application number: DE19732305092
Authority: DE
Inventors: Masuo Murakami; Kozo Takahashi; Toshiyasu Tokio/Tokyo Jp Mase; Kiyoshi Murase; Hisashi Urawa Saitama Jp Ida
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-02-05
Filing date: 1973-02-02
Publication date: 1987-10-01
Also published as: DE2366625C2; DE2305092A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf α -Aminomethylbenzylalkoholderivate, die in 4-Stellung eine Hydroxy- und in 3-Stellung eine Formylamino- bzw. Carbonylaminogruppe aufweisen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, Verfahren zu deren Herstellung nach Anspruch 6 und auf pharmazeutische Präparate nach Anspruch 7.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind als β -adrenergische Stimulantien verwendbar und dadurch besitzen sie auf die glatte Atemmuskulatur eine große Aktivität und sind als bronchodilatatorische Mittel geeignet.

Als α -Alkylmethylbenzylalkoholderivate sind beispielsweise bekannt: 3-Amino-4-hydroxy-α-isopropylaminobenzylalkohol (niederländische Patentschrift 85 197; Chemicals Abstracts 52, 11 121d [1958]), 3-Äthoxycarbonylamino-4-hydroxy-a-isopropylaminobenzylalkohol (vgl. auch belgische Patentschrift 7 65 986), α -(Isopropylaminomethyl)- 4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol (japanische Offenlegungsschrift 2 674/1971).

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen demgegenüber ausgezeichnetere bronchodilatatorische Aktivität als diese bekannten Verbindungen.

In der BE-PS 7 39 678 sind Aminoalkohole der allgemeinen Formel

beschrieben, bei denen R₁ die Bedeutung RO haben kann und wobei R Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 8 C-Atomen oder einen Alkenyl-, Alkynyl- oder Acetyl- Rest bedeutet, und R₂ eine Amino- oder Acylamino-Gruppe sein und R₃ Wasserstoff darstellen kann. Wie die Angaben in der BE-PS 7 39 678 auf Seite 4, Absätze 3 und 4 zeigen, sollen die dort beschriebenen Verbindungen gegen Coronarerkrankungen und zur Herzbehandlung bei Arrhythmie dienen. Dagegen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in überraschender Weise als β -adrenergische Stimulantien verwendbar und üben dadurch eine große Aktivität auf die glatte Atmungsmuskulator aus, so daß diese als bronchodilatatorisches Mittel zur Bekämpfung von Asthma Verwendung finden. Die in der BE-PS 7 39 678 beschriebenen Verbindungen besitzen jedoch die Eigenschaft, die Adrenalin-β-Rezeptoren zu blockieren, so daß diese eine die Bronchien zusammenziehende Wirkung aufweisen und dadurch asthmatische Anfälle auslösen (vgl. a.a.O. Seite 4, Absatz 3, Zeilen 1-2).

Das Lösungsprinzip der Verbindungen der Erfindung unterscheidet sich von diesem Stand der Technik (BE-PS 7 39 678) dadurch, daß die beanspruchten Verbindungen in 4-Stellung eine Hydroxy- und in 3-Stellung eine Formylamino- bzw. Carbonylaminogruppe aufweisen.

Die Verbindungen dieser Erfindung lassen sich durch die allgemeine Formel I′

darstellen, wobei die Bedeutungen von R₁, R₂ und R₃ in ihrer jeweiligen Kombination aus den Tabellen II und III entnommen werden können.

Die Formel I′ umfaßt noch spezifischer unterteilt die Formel I″

und die Formel I″

wobei die Bedeutungen von R₃ und R₄ in ihrer jeweiligen Kombination ebenfalls aus den Tabellen II und III zu entnehmen sind.

Als Ausgangsmaterialien zum Herstellen der vorstehend beschriebenen Verbindungen werden solche Verbindungen verwendet, worin eines oder mehrere Wasserstoffatome der monosubstituierten Aminogruppe (d. h. sekundären Aminogruppe) und ihre Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt worden sind, die durch Reduktion leicht abgespalten wird, wie eine Benzylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.

Weiterhin kann das Ausgangsmaterial für die herzustellenden Verbindungen mit der Hydroxylgruppe in Nachbarstellung zum Benzolring eine Verbindung sein, die eine Carbonylgruppe gemäß der folgenden Formel

besitzt.

Die Verbindungen dieser Erfindung können durch katalytische Reduktion, z. B. des Ausgangsmaterials oder dessen Salzen, in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur, unter Normaldruck oder hohem Druck, in der Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium oder Platin, gemäß den üblichen Arbeitsbedingungen hergestellt werden.

Praktische Beispiele für die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind die folgenden:

1. 3-Formamido-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol;
2. 3-Acetamido-4-benzyloxy-α-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol;
3. 3-Formamido-4-benzyloxy-α-(3-p-hydroxyphenyl-1-methylpropylamino) acetophenon;
4. 3-Formamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl) aminomethyl] benzylalkohol;
5. 3-Acetamido-4-benzyloxy-α-[N-(1-methyl-3-m-tolylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol;
6. 3-Formamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-1,1-dimethyl-2-p- hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol;
7. 3-Formamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p- acetamidophenyläthyl-aminomethyl] benzylalkohol;
8. 3-Benzyloxyacetamido-4-hydroxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-propoxyphenyläthyl)amino] acetophenon;
9. 3-Acetamidopropionamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-äthoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol.

In der folgenden Tabelle II sind für die vorstehenden Ausgangsmaterialien die laufende Ziffer, die Strukturformel, die Strukturformel des Endproduktes sowie die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ des Endproduktes angegeben.

Tabelle II

Fortsetzung

Wenn die Hydroxylgruppen der Gruppen R₃ und R₄ dieser Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung z. B. durch Benzylgruppen oder Benzyloxycarbonylgruppen substituiert worden sind, werden die Substituenten der Hydroxylgruppen abgespalten, um die Hydroxylgruppen bei der schon genannten Reduktion zu erhalten.

Die hergestellten Produkte der Erfindung können isoliert und gereinigt werden, wobei die hierfür üblichen chemischen Arbeitsverfahren Verwendung finden. Da die Verbindungen dieser Erfindung mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, gehören zu den Verbindungen dieser Erfindung alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische. Die racemischen Gemische können durch an sich bekannte Verfahren aufgetrennt werden, z. B. durch Bildung optisch aktiver Säureadditionssalze und deren Trennung durch fraktionierte Kristallisation.

Die pharmakologischen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung werden durch die folgenden Untersuchungen und deren Ergebnisse verdeutlicht, wobei diese mit bekannten Verbindungen verglichen werden.

Untersuchung I Aktivität eines isolierten glatten Bronchialmuskels (in Vitro-Test)

Die Trachea wurde aus Meerschweinchen entnommen, spiralförmig geschnitten und das isolierte Bronchialpräparat wurde in einem Magnusbad suspendiert. Dann wurde Tyrodeflüssigkeit als Nährlösung verwendet und diese auf 37°C gehalten. Dann wurden 10^-5 g/ml Histamin oder Methacholinchlorid zu der Versuchsanordnung als Agonisten zugefügt. Nachdem die Kontraktion der Trachea einen zeitweiligen Zustand der Stabilität erreicht hatte, wurde die Testprobe, die in der folgenden Tabelle I angegeben ist, kumulativ zu der Versuchsanordnung hinzugegeben. Eine Dosis für 50%ige Entspannung des Bronchialmuskels wurde als ED₅₀ bezeichnet.

Untersuchung II Experimentelle antiasthmatische Wirkung (in Vivo-Test)

Ein Meerschweinchen wurde in einem 11 Liter Glaskessel untergebracht und dann wurde die bronchokonstriktorische Substanz an das Tier durch Versprühen mittels eines Nebulisators verabreicht. Dann, wenn 0,01% Histamin oder Methacholinchlorid-Lösung in 10 Sekunden versprüht war, zeigte das Versuchstier Symptome von Dyspnoe. 10 mg/kg der Probe wurde oral 30 Minuten oder 2 Stunden vor der Verabfolgung der bronchokonstriktorischen Substanz verabfolgt. Wenn das Meerschweinchen keine Dyspnoe- Symptome zeigte, wurde die Probe als wirksam angesehen.

Die erhaltenen Ergebnisse in den vorstehenden Untersuchungen werden in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Die vorstehend benutzten bekannten Verbindungen sind:

A: 3-Amino-4-hydroxy-α-isopropylaminomethylbenzylalkohol (Niederländische Patentschrift 85 197).
B: 3-Äthoxycarbonylamino-4-hydroxy-α-isopropylaminomethylbenzylalkohol (hergestellt in Anlehnung an BE-PS 7 65 986)
C: 4-Hydroxy-3-(N′-methylureido)-α-isopropylaminomethylbenzylalkohol (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 2 674/1971).
D: Salbutamol; 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-α-tert.-butyl- aminomethylbenzylalkohol.
E: Trimetochinol; l-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid.

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist deutlich zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung den bekannten bronchodilatatorischen Mitteln mit ähnlichen und unähnlichen Strukturen überlegen waren.

Die Verbindungen dieser Erfindung können in verschiedenen Formen zur Behandlung und Verhütung Verwendung finden. Im allgemeinen werden sie als Salze von pharmakologisch untoxischen Säuren verwendet. Beispielsweise können sie als Salze solcher anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organischer Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure Verwendung finden.

Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden. Im Falle der oralen Verabreichung können sie in Form von mit Zucker überzogenen Tabletten, buccal zu nehmenden Tabletten oder Kapseln Verwendung finden. Sie können auch in Form von Aerosolen als Inhalation verabreicht werden. Weiterhin können sie subcutan, intramuskulär oder intravenös als Injektion verabfolgt werden.

Die Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung hängt von der Kondition des Patienten und dessen Alter ab und so betragen geeignete orale Dosierungsbereiche von 0,3 bis 1,5 mg/Tag für den Erwachsenen.

Die folgenden Referenzbeispiele betreffen die Herstellung der Ausgangsprodukte.

Referenzbeispiel 1

a) In 60 ml Chloroform wurden 5,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro- acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch aus 3,2 g Brom und 5 ml Chloroform unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten weiter durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit 20 ml Benzol gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,5 g 4-Benzyloxy-3- nitro-α-bromacetophenon erhalten. Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 135-136°C nach seiner Umkristallisation aus Chloroform.

b) In 60 ml Tetrahydrofuran wurden 5,3 g 4-Benzyloxy-3- nitro-α-bromacetophenon aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 4,5 g N-Benzyl-N-isopropylamin hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde nach dem Abfiltrieren der gebildeten Niederschläge das Filtrat unter vermindertem Druck eingeeingt und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wurden 5,5 g gelbes kristallines 4-Benzyloxy-3-nitro-α- (N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon erhalten. Das Produkt zeigte nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt bei 92-93°C.

c) In 35 ml Äthanol wurden 3,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- (N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon suspendiert. Nach der Zugabe von 0,4 g Natriumborhydrid wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 3,4 g schwachgelbes kristallines 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N- isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. Das Produkt besaß nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt bei 97°C.

d) In 30 ml 50%iger wäßriger Essigsäurelösung wurden 3 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 1,5 g Eisenpulver hinzugegeben und dann 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile von dem Reaktionsprodukt wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 20 ml 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben und dann das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde bräunlicher kristalliner 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N- benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.

Das Produkt wurde aus Benzol-n-Hexan (2 : 5) umkristallisiert und besaß dann einen Schmelzpunkt bei 63-65°C. Die Ausbeute betrug 2,2 g.

e) In 5 ml eines Gemisches aus Acetanhydrid und Ameisensäure wurden 1,9 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 20 ml 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben. Darauf wurde das Produkt mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 4- Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)- o-formylbenzylalkohol erhalten.

Das Produkt wurde in 10 ml 90%igem Methanol (Rest 10% Wasser) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,5 g Natriumcarbonat hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,9 g bräunlicher öliger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -(N-benzyl-N- isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. Das Produkt wird im Beispiel 1 eingesetzt.

Referenzbeispiel 2

a) In 30 ml Pyridin wurden 5 g 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon aufgelöst. Es wurden 3,9 g Benzyloxyacetylchlorid unter Kühlen hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde von dem Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Dann wurde die Lösung zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisation der gelben Kristalle aus Äthanol wurden 7,5 g 4-Benzyloxy-3- benzyloxyacetylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 104-105°C erhalten.

b) In 50 ml Chloroform wurden 1,9 g 4-Benzyloxy-3- benzyloxyacetylaminoacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,78 g Brom hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Chloroform und Bromwasserstoff aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1,85 g 4-Benzyloxy-3- benzyloxyacetylamino-α-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 155-157°C erhalten.

c) In 100 ml Tetrahydrofuran wurden 4 g 4-Benzyloxy-3- benzyloxyacetylamino-α-bromacetophenon bei 40-50°C aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 2,68 g N-Benzyl- N-isopropylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur (40-50°C) durchgerührt. Der Reaktionsansatz wurde abgekühlt, das gebildete N-Benzyl-N-isopropylamin-Hydrochlorid abfiltriert und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Auflösen des so erhaltenen gelben öligen Materials (5 g) in 100 ml Äthanol wurde zu der Lösung 0,5 g Natriumborhydrid hinzugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 2,3 g 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylamino-a-(N-benzyl-N- isopropylaminomethyl)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 93-95°C erhalten. Das gewonnene Produkt wird im Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Referenzbeispiel 3

a) In 50 ml Chloroform wurden 5,4 g 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon aufgelöst. Dann wurden 5 ml einer Chloroformlösung von 4,8 g Brom tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch 15 Minuten durchgerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden. Durch Umkristallisation des Produktes aus Benzol-n-Hexan wurden 6,3 g kristallines α -Brom-4-hydroxy-3-nitroacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 69-71°C erhalten.

b) In 50 ml Methyläthylketon wurde 5,2 g α -Brom-4-hydroxy- 3-nitroacetophenon aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 9 g N-Benzylisopropylamin hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefällten N-Benzylisopropylamin- Hydrobromids wurde das Filtrat eingeengt. Es wurde rohes gelblichbraunes öliges 4-Hydroxy-3-nitro-α- (N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon erhalten.

c) In 50 ml Äthanol wurde das rohe, vorstehend erhaltene 4-Hydroxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon aufgelöst und dann wurden zu der Lösung 1,5 g Natriumborhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde zu dem erhaltenen Rückstand Wasser gegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und ein gelb-braunes öliges Material erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde dann unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel isoliert. Aus den gesammelten Eluaten wurden 4 g 4-Hydroxy-3- nitro-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol gewonnen.

d) In 30 ml Methanol wurden 2,7 g 4-Hydroxy-3-nitro-α-(N- benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol (gemäß der vorstehenden Angabe hergestellt) aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 1 g Raneynickel-Katalysator gegeben. Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nachdem 600 ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Umsetzung abgebrochen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Zugabe von 8,2 ml 1 N Chlorwasserstoff- Äthanollösung zu dem Filtrat wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,7 g gelb-braunes pulvriges 3-Amino-4-hydroxy-α-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol-Hydrochlorid erhalten.

e) In 20 ml Pyridin wurden 1,2 g des vorstehend hergestellten 3-Amino-4-hydroxy-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol-Hydrochlorids aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 0,20 g Ameisensäure und 0,85 g Dicylohexylcarbodiimid unter Kühlen auf unter 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Äthylacetat gewaschen. Die gebildete wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Es wurde ein brauner Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung von Chloroform-Aceton-Gemisch (5 : 1) als Eluiermittel gewonnen. Dann wurde aus den Eluaten 0,5 g gelbes pulvriges 3-Formylamino-4-hydroxy-α-(N- benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol gewonnen. Die Verbindung wird im Beispiel 8 eingesetzt.

Referenzbeispiel 4

a) In 15 ml Pyridin wurden 5 g 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurden 3 ml Acetanhydrid hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wurden 5,3 g weißes kristallines 3-Acetylamino- 4-benzyloxyacetophenon erhalten. Das Produkt besaß nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt bei 130-133°C.

b) In 45 ml Chloroform wurden 5 g 3-Acetylamino-4- benzyloxyacetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung tropfenweise eine Lösung von 2,8 g Brom in 5 ml Chloroform allmählich hinzugefügt, wobei der Ansatz am Anfang erwärmt wurde. Das Gemisch wurde noch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurden 50 ml Benzol zu dem Gemisch gegeben und die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 5,5 g weißes kristallines 3-Acetylamino-4-benzyloxy- α-bromacetophenon mit dem Schmelzpunkt bei 181°C erhalten.

c) In 40 ml Acetonitril und 10 ml Dimethylformamid wurden 1,85 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy-α-bromacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurden 1,5 g N-Benzyl-N- isopropylamin hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 40-50°C durchgerührt. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Äthylacetat aufgelöst und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine Äthanollösung von Chlorwasserstoff hinzugegeben, wodurch kristalline Abscheidungen erfolgten. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und in Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration abgetrennt und die Lösung wurde durch die Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,2 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-isopropylamino) acetophenon erhalten.

d) In 20 ml Äthanol wurde 1 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy- α-(N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon aufgelöst. Es wurde 0,2 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugefügt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,9 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy-a-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten, welches im Beispiel 3 eingesetzt wird.

Referenzbeispiel 5

a) In 60 ml Chloroform wurden 5,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro- acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch aus 3,2 g Brom und 5 ml Chloroform unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann noch 30 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit 20 ml Benzol gewaschen und getrocknet: Es wurden 5,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 135-136°C erhalten.

b) Ein Gemisch, bestehend aus 4,6 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-bromacetophenon und 6,4 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)amin, wurde zusammen mit 50 ml Methyläthylketon auf 70-80°C 30 Minuten erhitzt.

Nach dem Abkühlen des Reaktionsproduktes wurden die gebildeten Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe von Äthanol zu dem erhaltenen Rückstand wurde das Produkt kristallisiert abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 5,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino] acetophenon mit dem Schmelzpunkt bei 84-85°C erhalten.

c) In 100 ml Äthanol wurden 4,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α - [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino] acetophenon suspendiert. Zu der Suspension wurde 0,5 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck von dem Reaktionsprodukt abdestilliert, Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 4,4 g gelblicher kristalliner pulvriger 4-Benzyloxy- 3-nitro-a -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyl- äthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

d) In 40 ml 60%iger wäßriger Essigsäurelösung wurden 4,3 g 4-Benzyloxy-3-nitro-a -[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 1,5 g Eisenpulver gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Anteile vom Reaktionsprodukt wurde das Produkt unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 3,7 g bräunlicher kristalliner pulvriger 3-Amino-4-benzyloxy-α -[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

e) In 10 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurden 3,3 g 3-Amino-4-benzyloxy-α -[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Nach dem Stehenlassen des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Methanol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 3 ml Wasser und 3 g Natriumcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Methanol wurde unter vermindertem Druck von dem Gemisch abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert. Es wurden 3,4 g schwach brauner pulvriger 4-Benzyloxy-3-formylamino-a -[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. In 30 ml Benzol wurden 2,5 g des vorstehend erhaltenen, schwach braunen Pulvers aufgelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus Äthylacetat-Benzol umkristallisiert. Es wurden 1,2 g weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 135-137°C erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR; CDCl₃):

δ : 4,50 ppm (m, 1H, CH zur Hydroxylgruppe gehörig), 3,46, 3,87 ppm (AB-Bande, q, 2H, CH₂ zum N gehörig).

Dieses Produkt wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino-α- [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] bezeichnet und im Beispiel 10 eingesetzt.

Weiterhin wurde das Lösungsmittel aus der zurückgebliebenen Mutterlauge der vorstehenden Stufe abdestilliert und der erhaltene Rückstand einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurde durch Verwendung von Benzol-Äthylacetat- Gemisch (10 : 2) 0,8 g weißes kristallines Pulver erhalten.

NMR (CDCl₃):

δ : 4,34 ppm (m, 1H, CH zur Hydroxylgruppe gehörig), 3,76 ppm (S, 2H, CH₂ zum N gehörig).

Dieses Produkt wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino-α- [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] bezeichnet und wird im Beispiel 11 eingesetzt.

Referenzbeispiel 6

a) In 270 ml Chloroform wurden 27 g 4-Benzyloxy-3-nitro- acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch aus 16 g Brom und 10 ml Chloroform unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit einem Gemisch, aus 50 ml Benzol und 50 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet. Es wurden 31 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α - bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 135-136°C erhalten.

b) Ein Gemisch aus 30,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-bromacetophenon und 28,5 g N-Benzyl-N-tert.-butylamin wurde zusammen mit 300 ml Methyläthylketon 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Niederschläge abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle wurden abgetrennt. Danach wurden diese aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 30 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α -(N-benzyl- N-tert.-butylamino)acetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 99-100°C erhalten.

c) In einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 150 ml Tetrahydrofuran wurden 30 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α -(N-benzyl-N-tert.-butylamino)acetophenon aufgelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumborhydrid zu der Lösung wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand Wasser zugefügt. Dann wurde aus diesem Ansatz das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 30 g öliger 4-Benzyloxy-3-nitro-a-(N- benzyl-N-tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.

d) In 150 ml 50%iger wäßriger Essigsäurelösung wurden 30 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-tert.-butyl- aminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 12 g Eisenpulver hinzugegeben. Das Gemisch wurde 25 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurden zu dem Rückstand 50 ml 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt und ein kristalliner Rückstand erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch aus 40 ml Benzol und 60 ml n-Hexan wurden 23 g 3-Amino-4-benzyloxy-α -(N-benzyl-N-tert.- butylaminomethyl)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 68-69°C erhalten.

e) In 50 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurden 20 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-tert.- butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst und über Nacht stehengelassen. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 120 ml Methanol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 5 ml Wasser und 7,5 g Natriumcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 20,5 g öliger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -(N-benzyl-N-tert.- butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.

f) In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5 g 4- Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-tert.- butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äther, welche 3 g Lithiumaluminiumhydrid enthielt, hinzugegeben. Danach wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde unter Rückfluß durch Erhitzen gehalten. Dann wurden tropfenweise 20 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und dann noch 1 Stunde durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (mit 70 ml Silikagel als Füllung) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel unterworfen. Die dritten bis achten Fraktionen (jede Fraktion betrug 40 ml) wurden gesammelt. Dann wurden diese unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,8 g schwach gelber öliger 4-Benzyloxy-3-methylamino- a -(N-benzyl-N-tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.

g) In 5 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurden 1,5 g 4-Benzyloxy-3-methylamino-α -(N-benzyl-N-tert.- butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst und die Lösung über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete Rückstand in 50 ml Methanol aufgelöst. Nach Zugabe von 3 ml Eiswasser und 2 g Natriumcarbonat wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 1,5 g bräunlicher öliger 4-Benzyloxy-3-(N-methyl-N-formylamino)- α -(N-benzyl-N-tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. Die hergestellte Verbindung wird im Beispiel 13 eingesetzt.

Referenzbeispiel 7

a) In 200 ml Methanol wurden 16,0 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- a -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl) aminomethyl] benzylalkohol [A] (hergestellt gemäß Referenzbeispiel 5) aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 30 ml 4,8 1 N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde und 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt abgekühlt, und es wurden 10 g Kaliumhydroxid und 50 ml Wasser hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 14,5 g kristalliner pulvriger 3-Amino-4-benzyloxy-α -[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] erhalten.

b) In 20 ml Acetanhydrid wurden 4,0 g 3-Amino-4-benzyloxy- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] (hergestellt nach der vorstehenden Vorschrift) aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 65-80°C eine Stunde und 30 Minuten erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 2,0 g Kaliumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 3,8 g kristalliner pulvriger 4-Benzyloxy-3-acetylamino-α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] erhalten. Durch Umkristallisation von 2,0 g des so erhaltenen Produktes aus 20 ml Äthanol wurden 1,6 g kristallines reines Produkt mit dem Schmelzpunkt 141-143°C erhalten, welches im Beispiel 14 weiter umgesetzt wird.

Elementaranalyse für C₃₂H₃₆N₂O₄:

Berechnet:C 75,55%, H 6,92%, N ,34%; Gefunden:C 75,62%, H 7,03%, N 5,21%.

Referenzbeispiel 8

In 20 ml wasserfreiem Pyridin wurden 2 g 3-Amino-4-benzyloxy- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol (hergestellt nach dem vorstehenden Referenzbeispiel 7a) aufgelöst. Die Lösung wurde auf Temperaturen von -20°C bis -30°C abgekühlt. Eine Lösung von 2,28 g Benzyloxyacetylchlorid in 5 ml Toluol wurde zu der so abgekühlt gehaltenen Lösung unter Durchrühren getropft und die Temperatur des Gemisches wurde langsam auf Zimmertemperatur gebracht. Nach Durchrühren des Gemisches über Nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Benzol und 50 ml Wasser vermischt. Die Benzollösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein rotes öliges Material erhalten wurde. Das Produkt wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 5 ml Wasser und 10 ml 4 N Natriumhydroxidlösung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden durchgerührt. Dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 3 durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und überschüssiges Natriumcarbonat hinzugefügt. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes, öliges Material erhalten wurde. Das Produkt wurde dann der Silikagelsäulenchromatographie (65 ml) unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines 9 : 1-Benzol-Aceton-Gemisches eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3- Benzyloxyacetylamino-4-benzyloxy-α -[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten, welcher im Beispiel 15 eingesetzt wird.

NMR (CDCl₃):

Referenzbeispiel 9

In 30 ml wasserfreiem Pyridin wurden 4 g 3-Amino-4-benzyloxy- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol-Hydrochlorid und 3,5 g N-Acetyl-β - alanin aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Nach Abfiltrieren der abgeschiedenen Niederschläge wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 30 ml Methanol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 10 ml 4 N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben und das Gemisch 3 Stunden durchgerührt. Dann wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung auf pH 3 hinzugefügt und dann überschüssiges Natriumcarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand dann mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 4 g gelbes öliges Material erhalten. Das erhaltene Material wurde der Silikagelsäulenchromatographie (75 ml) und einer weiteren Silikagelsäulenchromatographie (35 ml) unterworfen. Es wurden 800 mg reines karamelartiges 3-(N-Acetyl-β-alanyl)amino-4-benzyloxy- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Bei den vorstehenden Chromatographiereinigungsbehandlungen wurde 4 : 2 : 1 Äthylacetat- Benzol-Methanol als Entwicklungslösemittel verwendet. Das erhaltene Produkt wird im Beispiel 16 weiterverarbeitet.

Elementaranalyse für C₃₆H₄₁N₃O₅:

Berechnet:C 72,58%, H 6,94%, N 7,05%; Gefunden:C 72,44%, H 6,98%, N 6,86%.

Referenzbeispiel 10

a) Ein Gemisch aus 4,1 g 4-Benzyloxy-3-nitrio- α -brom-acetophenon, 6,6 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2-p- acetylaminophenyläthyl)amin und 41 ml Methyläthylketon wurde auf 65-80°C für eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der so gebildete Rückstand wurde in 40 ml Äthanol bei Temperaturen unter 50°C aufgelöst und die Lösung zur Auskristallisation bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 3,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α -[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)amino] acetophenon erhalten.

b) In 30 ml Methanol wurden 2,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl) amino] acetophenon suspendiert. Dann wurde zu der Suspension 0,6 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch 1 Stunde durchgerührt. Dann wurde Wasser zugegeben, Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,6 g gelblicher pulvriger 4-Benzyloxy-3-nitro-a -[N-benzyl-N- (1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

c) In 20 ml Methanol wurden 1,3 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α - [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 0,7 g Eisenpulver, 0,6 ml 4,8 N Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Wasser hinzugefügt und der Ansatz wurde durch Erhitzen 2 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wurde 0,8 g Natriumcarbonat zu dem Gemisch hinzugefügt und der Ansatz 2 Stunden durchgerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugefügt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,1 g kristalliner pulvriger 3- Amino-4-benzyloxy-α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p- acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

d) In 6 ml Essigsäureanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurde 1,0 g 3-Amino-4-benzyloxy-α -[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Stehenlassen dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 2 ml Wasser aufgelöst und zu der Lösung wurde 0,5 g Kaliumhydroxid hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser vermischt und dann mit Benzol extrahiert. Danach wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde daraus abdestilliert und 0,9 g kristallines pulvriges 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Das erhaltene Produkt wird im Beispiel 17 weiter umgesetzt.

NMR (CDCl₃):

δ : 2,04 ppm (S, 3H, H der Methylgruppe von der p- Acetylaminogruppe), 8,38 ppm (S, 1H, H der Formylgruppe), 4,4 ppm (m, 1H, H von der Methingruppe zur Hydroxylgruppe gehörig).

In den folgenden Referenzbeispielen 11 bis 14 wurde das gleiche, vorstehend angegebene Verfahren wiederholt, jedoch unter Verwendung von verschiedenen Ausgangsmaterialien.

Referenzbeispiel 11

Unter Verwendung von 2,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α - bromacetophenon und 4,8 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2- {3,45-trimethoxyphenyl}-äthyl)amin als Ausgangsmaterialien wurden 1,2 g kristalliner pulvriger 4- Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2- {3,4,5-trimethoxyphenyl}-äthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Die Weiterverarbeitung erfolgt im Beispiel 18.

NMR (CDCl₃):

δ : 3,6 ppm, 3,7 ppm (9H, H von der Methylgruppe von der 3,4,5-Trimethoxygruppe), 8,36 ppm (S, 1H, H der Formylgruppe), 4,46 ppm (m, 1H, H der Methingruppe zugehörig zu der Hydroxylgruppe).

Referenzbeispiel 12

Bei Verwendung von 10,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α - bromacetophenon und 15,2 g N-Benzyl-N-(1-methyl-3-p- hydroxyphenylpropyl)amin als Ausgangsmaterialien wurden 5,9 g 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl-N- (1-methyl-3-p-hydroxyphenylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten, welcher im Beispiel 19 eingesetzt wird.

NMR (CDCl₃):

δ: 1,76 ppm (m, 2H, H der Methylengruppe in der 2 Position der 3-p-Hydroxyphenylpropylgruppe), 8,38 (S, 1H, H der Formylgruppe), 4,56 ppm (m, 1H, H der Methingruppe zugehörig zu der Hydroxylgruppe).

Referenzbeispiel 13

Unter Verwendung von 6,75 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- bromacetophenon und 9,2 g N-Benzyl-N-p-tolylisopropylamin als Ausgangsmaterialien wurden 3,7 g 3-Formylamino- 4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-tolyläthyl) aminomethyl] benzylalkohol erhalten, dessen Weiterverarbeitung im Beispiel 20 erfolgt.

NMR: (CDCl₃):

δ: 2,30 ppm (S, 3H,Φ-CH₃), 5,02 ppm (S, 2H, -OCH₂-).

Referenzbeispiel 14

a) Ein Gemisch aus 9,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- bromacetophenon und 13,7 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2-p- methoxyphenyläthyl)amin wurde zusammen mit 50 ml Methyläthylketon auf 70-80°C eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung und Abfiltrieren der gebildeten Niederschläge wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äthanol gegeben, wodurch Kristalle zur Abscheidung gebracht wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 12,8 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- 2-methoxyphenyläthyl)amino] acetophenon mit dem Schmelzpunkt bei 100-102°C erhalten.

b) In 200 ml Äthanol wurden 12,8 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)amino] acetophenon suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,8 g Natriumborhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Dann wurde Äthanol von dem Reaktionsprodukt abdestilliert und zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Danach wurde das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 10,7 g gelber öliger 4-Benzyloxy- 3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl] aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

c) In 70 ml Methanol wurden 10,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 15 ml 2,2 N Chlorwasserstoffsäurelösung, 10 ml Wasser und 5,4 g Eisenpulver zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile von dem Reaktionsgemisch wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, mit 50 ml Benzol, 10 ml Wasser und 10 g Natriumcarbonat versetzt und danach mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 8,8 g gelber karamelartiger 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

d) In 20 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurden 5,5 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst und dann wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol, 3 ml Wasser und 3,5 g Natriumcarbonat vermischt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 5,1 g kristalliner pulvriger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Dann wurden 4,9 g des Produktes in 20 ml Methanol aufgelöst und zu der Lösung 1 g Fumarsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung über Nacht zwecks Auskristallisation stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 3,2 g weißes kristallines 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol- 1-fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 173°C erhalten.

In 30 ml 90%igem Methanol wurden 3 g des vorstehend hergestellten Produktes suspendiert, zu der Suspension 1,5 g Natriumcarbonat hinzugefügt und 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser vermischt und mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,3 g eines weißes Pulvers erhalten.

NMR (CDCl₃):

δ : 4,52 ppm (m, 1H, CH zu der Hydroxylgruppe zugehörig), 348 ppm, 3,87 ppm (AB Type Quartett, 2H, CH₂ zum N zugehörig).

Dieses Produkt wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] bezeichnet und im Beispiel 21 weiterverarbeitet.

Weiterhin wurde von der Mutterlauge das Lösungsmittel abdestilliert, die nach der Abtrennung der Kristalle aus 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol-1- fumarat [A] in der vorstehenden Stufe erhalten worden war. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 3 ml Wasser und 1,5 g Natriumcarbonat hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 2,3 g schwach bräunlicher pulvriger 4-Benzyloxy-3-formylamino-a -[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Benzol : Äthylacetat (10 : 1) als Eluiermittel unterworfen, welches unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Es wurde ein weißes Pulver erhalten.

NMR (CDCl₃):

δ : 4,40 ppm (m, 1H, CH zur Hydroxylgruppe gehörig), 3,73 ppm (S, 2H, CH₂ zum N gehörig).

Dieses wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino-α -[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] bezeichnet und im Beispiel 22 eingesetzt.

Referenzbeispiel 15

a) Ein Gemisch aus 2,7 g 4-Benzyloxy-3-acetylamino-α - brom-acetophenon und 4,0 g Benzyl-N-(1-methyl-2-p- hydroxyphenyläthyl)amin wurde zusammen mit 80 ml Methyläthylketon bei Raumtemperatur 4 Stunden durchgerührt. Nach Abfiltrieren der gebildeten Niederschläge wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde dann unter Verwendung von 10 : 2-Benzol-Äthylacetat-Gemisch als Eluiermittel abgetrennt. Es wurden 2,2 g gelbliches kristallines pulvriges 4-Benzyloxy-3-acetylamino-α -[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino] acetophenon erhalten.

b) In 18 ml Äthanol wurde 0,9 g 4-Benzyloxy-3-acetylamino- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino] acetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,1 g 10%ige Palladiumkohle hinzugegeben. Danach wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und bei Normaldruck ausgeführt, bis 78 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus dem Eluat wurde unter Verwendung von 4 : 2 : 1-Äthylacetat-Benzol-Methanol- Gemisch 0,5 g gelbliches kristallines pulvriges 3-Acetylamino- 4-hydroxy-α -[N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino] acetophenon erhalten und im Beispiel 23 eingesetzt.

NMR (D₆-DMSO):

δ : 2,12 ppm (S, 3H, H an der Methylgruppe der 3- Acetylaminogruppe), 0,98 ppm (d, 3H, H an der 1-Methylgruppe), 4,10 ppm (2H, H an der Methylengruppe zwischen Carbonylgruppe und Aminogruppe).

Nun wird die Erfindung praktisch durch die folgenden Beispiele erläutert. In Tabelle III sind die Strukturformeln der Ausgangs- und Endprodukte sowie die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ der Endprodukte angegeben.

Tabelle III

Fortsetzung

Beispiel 1

In 20 ml Äthanol wurden 1,4 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle hinzugegeben und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt. Nach dem Verbrauch von 165 ml Wasserstoff wurde die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthanol aufgelöst. Dann wurde eine kleine Menge Äther zu der Lösung hinzugefügt und die Lösung stehengelassen, wodurch Kristalle ausgeschieden wurden. Durch Abtrennen der Kristalle durch Filtration wurde 0,7 g 3-Formylamino- 4-hydroxy-α -(isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.

Wenn 120 mg des vorstehend erhaltenen Produktes zu 2 ml Äthanollösung mit 30 mg Fumarsäure gegeben und das Gemisch stehengelassen wurde, wurden weiße Kristalle abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 3-Formylamino-4-hydroxy-α -(siopropylaminomethyl) benzylalkohol-½fumarat mit einem Schmelzpunkt bei 179-190°C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₀N₂O₅:
Berechnet:C 56,75%, H 6,80%, N 9,45%; Gefunden:C 56,71%, H 6,76%, N 9,70%.

Beispiel 2

In 100 ml Methanol wurden 2,3 g 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylamino- a -(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 4,3 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure in Äthanol gegeben, dann wurde 0,3 g 10%ige Palladiumkohle zugefügt. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaldruck und Normaltemperatur durchgeführt. Wenn 300 ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Reaktion abgebrochen. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wurden weiße Kristalle erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol-n-Hexan wurden 600 mg 4-Hydroxy- 3-hydroxyacetylamino-α -(isopropylaminomethyl)benzylalkohol- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 188-190°C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₂O₄ · HCl:
Berechnet:C 51,23%, H 6,95%, N 9,19%; Gefunden:C 50,79%, H 7,03%, N 9,03%.

Beispiel 3

In 20 ml Äthanol wurde 1 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy- α -(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle gegeben. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaldruck und Normaltemperatur ausgeführt. Nach dem Verbrauch von 115 ml Wasserstoff wurde die Reaktion abgebrochen. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, und das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein öliges Material erhalten wurde. Das ölige Material wurde in Äthylacetat aufgelöst und dann wurde 3 N Chlorwasserstoffsäure-Äthanollösung zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt und die Kristalle wurden mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurde 0,5 g kristallines pulvriges 3-Acetylamino-4-hydroxy-a -(isopropylaminomethyl)benzylalkohol- Hydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₂O₃ · HCl
Berechne:C 54,07%, H 7,33%, N 9,70%; Gefunden:C 53,81%, H 7,28%, N 9,63%.

Beispiel 4

In 30 ml Äthanol wurden 2,5 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -(N-benzyl-N-tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle gegeben und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt. Nach Absorption von 280 ml Wasserstoff wurde die Umsetzung beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,3 g kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-α -(tert.- butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. 1,2 g des erhaltenen Produktes wurden zu 15 ml Äthanol, der darin aufgelöst 0,3 g Fumarsäure enthielt, hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei -4°C stehengelassen, wodurch sich weiße Kristalle abschieden. Durch Abtrennen der Kristalle durch Filtration wurden 1,14 g 3-Formylamino- 4-hydroxy-α-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol-½- fumarat mit einem Schmelzpunkt bei 195-196°C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₅H₂N₂O₅:
Berechnet:C 58,05%, H 7,15%, N 9,03%; Gefunden:C 58,03%, H 7,21%, N 8,94%.

Beispiel 5

In 15 ml Äthanol wurde 1 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy- α -(N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle hinzugefügt. Dann wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach Absorbieren von 168 ml Wasserstoff wurde die Umsetzung beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,45 g rohes 3-Acetylamino-4-hydroxy-α -(isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. Wenn 250 mg des erhaltenen Produktes zu 5 ml Äthanol, der 60 mg Fumarsäure in gelöster Form enthielt, gegeben wurde, wurden nach dem Stehenlassen Kristalle gebildet. Nach Abtrennung der Kristalle durch Filtration wurden 150 mg 3-Acetylamino-4-hydroxy-α -isopropylaminomethyl)benzylalkohol- ½ Fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 189-192°C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₅H₂₂N₂O₅:
Berechnet:C 58,05%, H 7,15%, N 9,03%; Gefunden:C 57,72%, H 7,26%, N 8,93%.

Beispiel 6

In 10 ml Methanol wurde 0,7 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -(N-isopropyl-N-benzylamino)acetophenon aufgelöst. Dann wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle zugegeben und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt. Sobald 120 ml Wasserstoff absorbiert worden waren, wurde die Reaktion beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Reaktionsprodukt wurde eingeengt. Es wurde 0,3 g rohes 3-Formylamino-4-hydroxy- α -(N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. 240 mg des Produktes wurden in 3 ml Äthanol aufgelöst und dann wurde 60 mg Fumarsäure zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, wodurch Kristalle zur Abscheidung gebracht wurden. Diese wurden abfiltriert. Es wurden 75 mg 3-Formylamino-4-hydroxy-α - (isopropylaminomethyl)benzylalkohol-½fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 179-181°C erhalten.

Das Produkt besaß das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt.

Beispiel 7

In 20 ml Äthanol wurde 1 g 4-Benzyloxy-3-formylamino-α - (N-benzyl-N-tert.-butylamino)acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle hinzugefügt und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Sobald 165 ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Umsetzung beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsprodukt eingeengt. Es wurde 0,5 g rohes 3-Formylamino- 4-hydroxy-α -(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. 250 mg des Produktes wurden zu 5 ml Äthanol, das 60 mg Fumarsäure gelöst enthielt, gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 100 mg 3-Formylamino-4- hydroxy-α -(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol-½fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 195-196°C erhalten.

Das Produkt besaß das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum wie die nach Beispiel 4 hergestellte Verbindung.

Beispiel 8

In 10 ml Äthanol wurde 0,45 g 3-Formylamino-4-hydroxy- α -(N-benzyl-N-isopropylaminomethy)benzylalkohol aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,1 g 10%ige Palladiumkohle zugefügt. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt. Sobald 36 ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Umsetzung beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,32 g weißer kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4- hydroxy-α -(isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. 240 mg des Produktes wurden in 3 ml Äthanol aufgelöst und 60 mg Fumarsäure zugefügt. Das Gemisch wurde zur Kristallabscheidung bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wurden 250 mg weißes kristallines 3-Formylamino- 4-hydroxy-α -(isopropylaminomethyl)benzylalkohol- ½fumarat erhalten.

Das Produkt besaß das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum wie das, welches für die Verbindung gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 9

In 10 ml Äthanol wurde 0,9 g 3-Formylamino-4-hydroxy- α -(N-benzyl-N-tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,1 g 10%ige Palladiumkohle gegeben. Dann wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nachdem 65 ml Wasserstoff absorbiert worden waren, wurde die Umsetzung beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,65 g weißer kristalliner pulvriger 3-Formylamino- 4-hydroxy-α -(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. 500 mg des Produktes wurden in 5 ml Äthanol aufgelöst und dann wurden zu der Lösung 120 mg Fumarsäure gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen, bis sich Kristalle abgeschieden hatten. Diese wurden abfiltriert. Es wurden 520 mg 3-Formylamino-4- hydroxy-α -(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol-½- fumarat erhalten.

Das Produkt zeigte das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum, wie das nach Beispiel 4 hergestellte Produkt.

Beispiel 10

In 20 ml Äthanol wurden 1,1 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] (hergestellt nach Referenzbeispiel 5) suspendiert. Dann wurde zu der Suspension 0,1 g 10%ige Palladiumkohle gefügt und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 105 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,7 g weißer kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-α -[N-(1- methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] erhalten.

0,34 g des vorstehend hergestellten Produktes wurde in 95%igem Äthanol zusammen mit 0,06 g Fumarsäure aufgelöst und die Lösung zur Kristallbildung stehengelassen. Die Kristalle wurden abgetrennt. Es wurde 0,33 g 3-Formylamino- 4-hydroxy-α -[N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A]-½fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 151,8-153°C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₂O₆:
Berechnet:C 61,85%, H 6,23%, N 7,21%; Gefunden:C 61,52%, H 6,31%, N 7,31%.

Beispiel 11

In 10 ml Äthanol wurde 1,0 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] (hergestellt nach Referenzbeispiel 5) aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,1 g 10%ige Palldiumkohle hinzugefügt. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 95 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,65 g schwach bräunlicher pulvriger 3-Formylamino- 4-hydroxy-α -[N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] erhalten.

0,34 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurde in 95%igem Äthanol zusammen mit 0,06 g Fumarsäure aufgelöst. Dann wurde die Lösung zwecks Kristallisation stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgetrennt. Es wurde 0,3 g 3-Formylamino-4-hydroxy-a -[N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] ½fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 154,1-155°C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₂O₆:
Berechnet:C 61,85%, H 6,23%, N 7,21%; Gefunden:C 61,73%, H 6,27%, N 7,19%.

Die Verbindungen, die in den Beispielen 10 und 11 erhalten werden, stellen Diastereoisomere dar.

Beispiel 12

In 20 ml Äthanol wurden 1,5 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-3-cyclohexylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle gegeben und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 140 ml Wasserstoff absorbiert waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,9 g weißer kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-α -[N-(1- methyl-3-cyclohexylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

470 mg des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 7 ml 0,2 N Essigsäure, in Äthanol gelöst, aufgelöst. Die Lösung wurde auf 2-3 ml eingeengt. Es wurde Äther zugefügt und das Gemisch zur Kristallbildung stehengelassen. Die gebildeten weißen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurde 0,5 g 3-Formylamino-4-hydroxy-α -[N-(1- methyl-3-cyclohexylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol-acetat mit dem Schmelzpunkt bei 138-140°C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₃₄N₂O₅:
Berechnet:C 63,94%, H 8,69%, N 7,10%; Gefunden:C 64,31%, H 8,92%, N 7,46%.

Beispiel 13

In 20 ml Äthanol wurden 1,4 g 4-Benzyloxy-3-(N-methyl-N- formylamino)-α -(N-benzyl-N-tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol (hergestellt nach Referenzbeispiel 6) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,1 g 10%ige Palladiumkohle zugegeben und die katalytische Reduktion so lange durchgeführt, bis 150 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,8 g weißer kristalliner pulvriger 4-Hydroxy-3-[N- methyl-N-formylamino)-α -tert.-butylaminomethylbenzylalkohol erhalten. 360 mg des Produktes wurden in 6 ml Äthanol zusammen mit 85 mg Fumarsäure aufgelöst und die Lösung zur Kristallabscheidung stehengelassen. Die abgeschiedenen weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 390 mg 4-Hydroxy-3-(N-methyl- N-formylamino)-a-tert.-butylaminomethylbenzylalkohol-½fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 188°C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₆H₂₄N₂O₅:
Berechnet:C 59,24%, H 7,46%, N 8,64%; Gefunden:C 59,16%, H 7,47%, N 8,34%.

Beispiel 14

In 12 ml Äthanol wurden 1,2 g 4-Benzyloxy-3-acetylamino- α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol (hergestellt nach Referenzbeispiel 7) aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,2 g 10%ige Palladiumkohle hinzugegeben. Danach wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt, bis 110 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,75 g kristalliner pulvriger 3-Acetylamino-4-hydroxy-a -[N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₂O₄:
Berechnet:C 66,26%, H 7,02%, N 8,13%; Gefunden:C 66,43%, H 6,81%, N 7,88%.

Beispiel 15

In 50 ml Äthanol wurden 1,2 g 3-Benzyloxyacetylamino- 4-benzyloxy-α -[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,5 g 10%ige Palladiumkohle hinzugegeben. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 137 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,8 g weißer karamelartiger 3-Hydroxyacetylamino- 4-hydroxy-α -[N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

NMR: (D₆-DMSO):

Beispiel 16

In 30 ml Methanol wurden 800 mg 3-(N-acetyl-β-alanyl)amino- 4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol (hergestellt nach Referenzbeispiel 9) aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 50 mg 10%ige Palladiumkohle hinzugefügt. Die katalystische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 65 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Dann wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 470 mg weißer karamelartiger 3-(N-Acetyl-β-alanyl)amino-4-hydroxy-α- [N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

NMR (D₆-DMSO):

δ : 0,90 ppm (d, 3H, CHCH₃), 1,80 ppm (S, 3H -COCH₃), 4,45 ppm (m, CHOH).

Beispiel 17

In 7 ml Äthynol wurde 0,7 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,15 g 10%ige Palladiumkohle zugegeben. Die katalytische Reduktion wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck ausgeführt, bis 61 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,34 g kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-α-[N-(1-methyl- 2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

NMR (D₆-DMSO):

δ : 2,04 ppm (S, 3H, H an der Methylgruppe von der p-Acetylaminogruppe), 8,30 ppm (S, 1H, H der Formylgruppe), 4,48 ppm (m, 1H, H an der Methingruppe zu der Hydroxylgruppe gehörig).

Beispiel 18

In 12 ml Äthanol wurden 1,2 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-{3,4,5-trimethoxyphenyl}äthyl)aminomethyl] benzylalkohol (hergestellt nach Referenzbeispiel 11) aufgelöst. Nach Zugabe von 0,2 g 10%iger Palladiumkohle wurde die katalytische Reduktion durchgeführt, bis 110 ml Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,7 g kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N- 1-methyl-2-{3,4,5-trimethoxyphenyl}äthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₈N₂O₆:
Berechnet:C 62,36%, H 6,98%, N 6,93%; Gefunden:C 61,99%, H 6,98%, N 6,66%.

Beispiel 19

In 40 ml Äthanol wurden 2,2 g 4-Benzyloxy-3-formylamino- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-3-p-hydroxyphenylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol (hergestellt nach Referenzbeispiel 12) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,3 g 10%ige Palladiumkohle hinzugegeben und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 195 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,3 g kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-3-p- hydroxyphenylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. 0,60 g des erhaltenen Produktes und 0,102 g Fumarsäure wurden in 95%igem Äthanol aufgelöst und die Lösung zwecks Auskristallisation stehengelassen, wobei weiße Kristalle zur Abscheidung kamen. Die Kristalle wurden abfiltriert. Es wurde 0,55 g 3-Formylamino-4-hydroxy-α- [N-(1-methyl-3-p-hydroxyphenylpropyl)aminomethyl] benzylalkohol- ½fumarat-Monohydrat erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₈N₂O₇:
Berechnet:C 59,99%, H 6,71%, N 6,66%; Gefunden:C 60,07%, H 6,81%, N 6,74%.

Beispiel 20

In 50 ml Äthanol wurden 1,62 g 3-Formylamino-4-benzyloxy- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-tolyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol (hergestellt nach Referenzbeispiel 13) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,3 g 10%ige Palladiumkohle gegeben und die katalytische Reduktion bei Normaldruck und Normaltemperatur durchgeführt, bis 154 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und zu der zurückbleibenden Äthanollösung wurden 8 ml Wasser und 186 mg Fumarsäure gegeben. Das Lösungsmittel wurde aus der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Benzol zu der Lösung gegeben, bis die Lösung leicht trübe wurde. Wenn der Ansatz im Eisschrank stehengelassen wurde, wurden 550 mg weiße Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol-Benzol umkristallisiert. Es wurde 3-Formylamino- 4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p-tolyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol-½fumarat · ½ Hydrat mit dem Schmelzpunkt bei 132-133°C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₂O₅ · ½H₂O:
Berechnet:C 63,78%, H 6,88%, N 7,08%; Gefunden:C 63,99%, H 6,70%, N 6,82%.

Beispiel 21

In 10 ml Äthanol wurde 0,52 g 3-Formylamino-4-benzyloxy- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] (hergestellt gemäß Referenzbeispiel 14) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,2 g 10%ige Palladiumkohle hinzugefügt und dann die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 48 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,35 g weißer kristalliner pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy- α-[N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] erhalten. 0,35 g des Produktes wurde in 7 ml 95%igem Äthanol zusammen mit 0,06 g Fumarsäure aufgelöst und die Lösung zwecks Auskristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 0,34 g weißes, kristallines 3-Formylamino- 4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohole [A] · ½fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 138-140°C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₂O₆ · H₂O:
Berechnet:C 59,99%, H 6,71%, N 6,66%; Gefunden:C 59,63%, H 6,65%, N 6,71%.

Beispiel 22

In 30 ml Äthanol wurde 0,79 g 3-Formylamino-4-benzyloxy- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] (hergestellt nach Referenzbeispiel 14d) aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,2 g 10%ige Palladiumkohle gegeben und die katalytische Reduktion bei Normaldruck und Normaltemperatur durchgeführt, bis 73 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,57 g weißer pulvriger 3-Formylamino-4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p- methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B] erhalten. 0,57 g des Produktes wurde in 8 ml 95%igem Äthanol zusammen mit 0,087 g Fumarsäure aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,5 ml Wasser gegeben und zur Auskristallisation stehengelassen. Die gebildeten weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 0,3 g 3-Formylamino- 4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [B]-½fumurat mit dem Schmelzpunkt bei 154-155°C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₂O₆²/₃H₂O:
Berechnet:C 60,89%, H 6,65%, N 6,76%; Gefunden:C 60,94%, H 6,69%, N 6,77%.

Die Verbindungen, die in den Beispielen 21 und 22 erhalten werden, sind ganz ausgezeichnete Arzneimittel mit besonders wertvollen therapeutischen Eigenschaften.

Beispiel 23

In 3,5 ml Äthanol wurde 0,28 g 3-Acetylamino-4-hydroxy- α-[N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino] acetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,16 g 10%ige Palladiumkohle hinzugefügt und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, bis 20 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,21 g kristalliner pulvriger 3-Acetylamino-4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p- hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach Beispiel 14 hergestellten Produktes überein.

Beispiel 24 (Tabletten)

Formulierung:
3-Acetamido-4-hydroxy-α-(isopropylaminomethyl)- benzylalkohol-½fumarat100 mg Lactose100,0 g Stärke35,0 g Talkum5,0 g

Aus der vorstehenden Formulierung wurden 1000 Tabletten hergestellt, jede Tablette hatte einen Durchmesser von 7 mm. Falls erforderlich können diese mit einem Überzug versehen werden.

Beispiel 25 (Injektion)

Formulierung:
3-Acetamido-4-hydroxy-α-(isopropylaminomethyl)- benzylalkohol-½fumarat50 mg Natriumchlorid8,5 g Zitronensäure1,0 g mit Wasser aufgefüllt auf1000 ml pH 4,0-6,0

Aus der vorstehenden Formulierung wurden 1000 Injektionsampullen mit je 1 ml Inhalt hergestellt. Die Injektionszubereitung wurde durch Auflösen der vorstehend genannten Komponenten in Wasser, Sterilisation durch Filtration, Abfüllen in Ampullen und deren Zuschmelzen hergestellt.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel sowie ihre Säureadditionsalze von pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, worin R₃ folgende Reste darstellt:

2. Verbindungen der allgemeinen Formel sowie ihre Säureadditionssalze von pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, worin R′₃ folgende Reste darstellt:

3. Verbindungen der allgemeinen Formel sowie ihre Säureadditionssalze von pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, worin R″₃ folgende Reste darstellt:

4. Verbindungen der allgemeinen Formel sowie ihre Säureadditionssalze von pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, worin Y ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest bedeutet.

5. Verbindung der Formel sowie ihre Säureadditionssalze von pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren.

6. Verfahren zur Herstellung von α -Aminomethylbenzylalkoholen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Verbindungen oder deren Säureadditionssalze der in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Formeln, bei denen eines oder mehrere Wasserstoffatome von sekundären Aminogruppen und/oder Hydroxylgruppen durch eine Benzylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, durch Reduktion mit Wasserstoff von diesen Schutzgruppen befreit und gegebenenfalls durch Zugabe von nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren in die Säureadditionssalze überführt.

7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff.