DE1618613C3 - Pregna -l,4-dien-9alpha-brom-bzw.fluor-1 lbeta-hydroxy-3,20-dion- eckige Klammer auf 17alpha, 16alpha-d eckige Klammer zu -oxazolinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Pregna -l,4-dien-9alpha-brom-bzw.fluor-1 lbeta-hydroxy-3,20-dion- eckige Klammer auf 17alpha, 16alpha-d eckige Klammer zu -oxazolinverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
on- [17«, 16a-d]-2'-methyloxazol i η.
6. Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll|8-hydroxy-3,20-dion-[l
7«,16a-d]-2'-methyloxazolin.
7. Pregna-l^-dien^a-brom-ll/^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat.
8. Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll|ö,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin.
9. Pregna-l^dieri^Ä-brom-lljS^l-dihydroxy-3,20-dion-[17(%,16a-d]-oxazolin-21-acetat.
10. Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll/?,21-dihydroxy-3,20-dion-[17<x,16«-d]-oxazolin.
11. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes /)e(ii)-Steroidoxazolin in an sich bekannter Weise
in Gegenwart von Perchlorsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit N-Bromacetamid
behandelt, gegebenenfalls das erhaltene 9«-Brom-11/9-hydroxysteroid
bei 0 bis 5°C mit Natriumhydroxid in Wasser umsetzt und das erhaltene
9/?,ll/?-Epoxysteroid bei 0 bis 5°C in einem inerten
organischen Lösungsmittel mit Fluorwasserstoffsäure behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß
man ein entsprechendes /l9<u>-Steroid-oxazoIin in an
sich bekannter Weise in Gegenwart von Perchlorsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit
' N-Bromacetamid behandelt, gegebenenfalls das erhaltene 9a-Brom-ll/9-hydroxysteroid bei 0 bis 5°C mit
Natriumhydroxid in Wasser umsetzt und das erhaltene 9a,ll/?-Epoxysteroid bei 0 bis 5°C in einem inerten
ίο organischen Lösungsmittel mit Fluorwasserstoffsäure
behandelt.
Die erfindungsgemäßen 9a-Fluorverbindungen haben entzündungshemmende, glycocorticoide und mineralcorticoide
Wirkung.
Zur Ermittlung ihrer entzündungshemmenden Wirkung wurde der Granulomtest nach R. Meier und
P. Desaulles, Experientia, Bd. 6, S. 1469 (1950), angewandt. Die Verbindungen wurden oral verabreicht.
Die glycocorticoide Wirkung wurde nach der Methode von Olson und Mitarbeiter, Endocrinology,
Bd. 35, S. 40 (1944), bestimmt. Die Verbindungen wurden subkutan in 5°/oiger wäßrig
alkoholischer Lösung verabreicht.
Für die Feststellung der mineralcorticoiden Wirkung wurde die Methode nach Marcus und Mitarbeiter,
Endocrinology, Bd. 50, S. 286 (1952), angewandt. Die Verbindungen wurden subkutan in Sesamöl als Träger
(0,2 ml/Ratte) verabreicht.
In allen Versuchen dienten männliche Ratten vom CF-Wistar-Stamm, denen die Nebenniere entfernt
worden war, als Versuchstiere. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1, 2 und 3
zusammengestellt. Sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen 9«-Fluorverbindungen den Vergleichssubstanzen
überlegen sind.
Die Erfindung betrifft Pregna-l,4-dien-9«-brom- bzw. fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dion-[17a,16Ä-d]-oxazolinverbindungen,
nämlich
Pregna-l,4-dien-9«-brom-ll/?,21-dihydroxy-
3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin- .
21-acetat (I),
Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll^,21-dihydroxy-
3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin (II) und dessen 21-Acetat (II a),
Pregna-l,4-dien-9«-brom-ll/?,21-dihydroxy-
3,20-dion-[17«>16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
(ΠΙ),
Pregna-l^dien-Qa-fluor-ll/S^l-dihydroxy-
3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-butyloxazolin (IV) und
dessen 21-Acetat (IVa),
Pregna-1,4-dien-9a-brom-l l/?-hydroxy-3,20-dion-[17<%,16a-d]-2'-methyloxazolm
(V),
Pregna-l,4-dien-9a-fluor-ll/3-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin
(VI),
Pregna-l,4-dien-9«-brom-ll/?,21-dihydroxy-
3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-
21-acetat. (VII),
Pregna-lAdien^Ä-fluor-ll/S^l-dihydroxy-
3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin (VIII),
Pregna-l^dien^Ä-brom-ll/S^l-dihydroxy-
3,20-dion-[17Ä,16Ä-d]-oxazolin-21-acetat (IX) und Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll/3,21-dihydroxy-
3,20-dion-[17«,16«-d]-oxazolin (X).
Verbindung
Prednisolon-(ll/3,
17«,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion)
17«,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion)
9(x - Fluorprednisolon
Dosis,
mg/kg Ratte, oral
0,01 0,09
0,01 0,03 0,09
0,01 0,09
0,02 0,08 0,5
0,03 0,10 0,30 0,90
0,2
1,0
1,0
1
3
9
3
9
0,2
1
2
2
Veränderungen
im Granulom-
gewicht, %
-20,4 -44,1
-12,94 -30,07 -46,40
-11 -34
-18,84 -31,99 -64,65
-17,14 -53,80 -66,60 -77,10
-26,20 -45,42
-25,94 -34,75 -43,69
-25,0 -36,5 -42,41
Verbindung
Dosis γ/
Ratte
subkutan
subkutan
II ..
Ha .
IV .
Ha .
IV .
VI .
VIII
VIII
Villa
Dichlorison (Pregnal,4-dien-17<x,21-dihydroxy-9/S,ll«-dichlor-3,20-dion).
Hydrocortison
7,5
10
10
5
20
20
20
50
100
20
50
50
10
20
50
100
200
100
200
54,4
217,5
217,5
20
50
200
500
1000
2000
1000
2000
2000
| VIII | f | Desoxycorti- | Dosis v/ | Urin/ml/ | Na+ | K+ | |
| Verbindung | Villa J | costerön- | Ratte subkutan |
Std. 100 g |
mg/Std. 100 g |
mg/Std. 100g |
|
| acetat | Ratte | Ratte | Ratte | ||||
| II i | I | (4-Pregnen- | 10 | 0,64 | 1,45 | 2,15 | |
| 3,20-dion- | 50 | 0,64 | 1,57 | 2,44 | |||
| Ha .... J | 21-O1- | 10 | 0,77 | 1,79 | 2,18 | ||
| \ | 21-acetat) ...J | 50 | 0,82 | 1,65 | 2,57 | ||
| 10 | 0,44 | 0,59 | 1,94 | ||||
| 50 | 0,56 | 0,97 | 2,21 | ||||
| 100 | 0,57 | 0,88 | 2,47 | ||||
| 200 | 0,65 | 1,13 | 2,66 | ||||
| 500 | 0,57 | 1,09 | 2,39 | ||||
| 5 | 0,26 | 0,57 | 1,14 | ||||
| 20 | 0,33 | 0,42 | 1,19 | ||||
| 100 | 0,29 | 0,48 | 1,68 | ||||
| 50 | 0,20 | 0,44 | 0,93 | ||||
Die folgenden'
Herstellung der
Herstellung der
Beispiele erläutern das Verfahren zur erfindungsgemäßen Verbindungen.
Lebcrglykogen Pregna-M-dien^a-fluor-ll^l-dihydroxy-
mg Glucose/ 3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-methyloxazplin und
g Ratte dessen 21-Acetat
Eine Lösung von 2,4 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy^^O-dion-fna.loa-dJ^'-methyloxazolin^l-acetat
in 24 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 15°C mit 12,8 ml 0,46 n-Perchlorsäure versetzt. Dann
ίο werden zu dem unter Lichtausschluß gehaltenen Gemisch 1,1 g N-Bromacetamid gegeben. Anschließend
wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Verringerung der Temperatur auf 10°C wird zur
Entfärbung des Reaktionsgemisches eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit zugesetzt. Dann wird in
120 ml Eiswasser gegossen. Es scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet wird. Man erhält 2,81 g rohes Qa-Brom-pregna-l^-dien-ll/J^l-dihydroxyO^O-dion-[17a,16<x-d]-2'-methyloxazo!in-21-acetat.
Ausbeute 93o/o; p. = 175 bis 176°C.
2,75 g 9a-Brom-pregna-l,4-dien-ll/9,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyIoxazolin-21-acetat
werden unter Stickstoff in 137 ml einer Mischung aus as Methanol-Chloroform (3 : 2) gelöst. Die Lösung wird
in ein Eisbad gegeben und innerhalb von 10 Minuten mit 5,5 ml 1 n-NaOH und innerhalb der nächsten
40 Minuten mit weiteren 5,5 ml 1 n-NaOH versetzt. 2 Stunden lang wird stark gerührt und die Temperatur
zwischen 0 und 5°C gehalten. Dann wird der pH-Wert mit Eisessig auf 7 bis 8 eingestellt und das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft, bis ein Volumen von 20 ml erreicht ist.
Anschließend wird in 130 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute 1,6 g (80%); F. = 221 bis 222°C. Es besteht aus Pregna-l,4-dien-9/?,ll£-epoxy-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin.
1 g dieses Produkts wird in 9,4 ml einer Mischung gelöst, die durch Vermischen von 4,67 ml Fluorwasserstoffsäure
mit 8,5 ml Tetrahydrofuran bei 0°C erhalten wurde. Diese Lösung wird 20 Stunden bei der
gleichen Temperatur gerührt, dann werden unter starkem Rühren und Kühlen 20 ml Tetrahydrofuran
zugesetzt. Nachfolgend wird die Lösung durch Zugabe von 24 g Natriumbicarbonat und anschließende
Zugabe von 1 g Natriumsulfat neutralisiert. Die anorganische Substanz wird gesammelt und mit Äthylacetat
gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Produkt aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute 0,65 g = 61% Pregna-l,4-dien-9«-fluorll/S,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazoün;
F. = 241 bis 244°C ;[a\D = 83,5° (c = 0,5,
CHCl3). Das 21-Acetat schmilzt bei 252 bis 255°C;
[<x]d = 54,8° (c = 0,5, CHCCl3).
Die Herstellung der Ausgangsverbindung, Pregna-1,4,9(11)
- trien - 21 - hydroxy - 3,20 - dion - [17α,16α - d]-2'-methyloxazolin-21-acetat,
erfolgte aus 5«-Pregnan-3jö,llJ8-dihydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin-3-acetat
über die folgenden Stufen:
5«-Pregn-9(ll)-en-3j9-hydroxy-20-on-[17ix,16«-d]-2'-methyloxazolin-3-acetat
(F. = 153 bis 157°C), 5«-Pregn-9(ll)-en-3/?-hydroxy-20-on-[17a,16a-dj-2'-methyloxazolin
(F. = 212 bis 2140C),.
5«-Pregn-9(ll)-en-3/S,21-dihydroxy-20-on-[17Ä,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat(F. = 258 bis 2610C),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/S,21-dihydroxy-20-on-[17Ä,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat(F. = 258 bis 2610C),
9,89 ± 1,26 15,90 ± 1,53
20.77 ± 2,15
10,55 ± 1,26 21,52 ± 0,83
11,42 ± 1,59
18.73 ± 3,51 29,89 ± 2,64
12,84 ± 1,87
20.74 ± 0,59 25,68 ± 1,29
1,25 ± 0,12
2,97 ± 0,27
7,32 ± 1,49
13,02 ± 0,74
19,51 ±1,89
31,26 ± 1,63
13,26 ± 1,31 28,81 ± 2,10
1,85 ±0,08
5,73 ± 1,42
11,38 ± 1,56
22.78 ± 1,39
1,43 ± 0,14 4,52 ± 0,90 3,84 ± 0,93
20,42 ± 0,58
5 6
5a-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion- 5«-Pregn-9(ll)-en-3/S-hydroxy-20-on-[17«,16a-d]-
[17a,16«-d]-2'-methyIoxazoIin-21-acetat F.= 205 2'-butyloxazoIin (F. = 90 bis 93°C),
bis 2IO0C). ^n 5«-Pregn-9(ll)-en-3^,21-dihydroxy-20-on-
P"Sn-9(ll -en-l^dibrom-n-hydroxy-S.lO-d.on- [17«,16«-dU'-butyloxazolin-Zl-acetat (F. = 176
[17«,16a-d]-2-methyloxazoIin-21-acetat, 5 {,· 17qon J J v
Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion- J)
[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin-2'l-acetat (F. = 197 5a-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-
bis 198°C). [17«,16a-d]-2'-butyIoxazoIin-21-acetat (F. = 170
bis 174° C),
Beispiel 2 ίο Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-
[17a,16a>d]-2'-butyloxazolin-21-acetat,
Pregna-l^-dien^oc-fluor-ll^l-dihydroxy- Λ / .„. . „ L _,
3,20-dion-[17<x,16«-d]-2'-butyloxazolin •Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-
J [17a,16a7d]-2'-butyloxazolin-21-acetat (F. = 127
Eine Lösung von 4,74 g Pregna-l,4,9(ll)-trien- i5 bis 131°c)·
21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-butyloxazoIin-21-acetat in 44 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren
21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-butyloxazoIin-21-acetat in 44 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren
bei 15°C mit 23 ml 0,46 n-Perchlorsäure umgesetzt. Beispiel 3
Das Gemisch wird unter Lichtausschluß bei 10 bis
15-C mit 197 g N-Bromacetamid versetzt. Nach *o
Das Gemisch wird unter Lichtausschluß bei 10 bis
15-C mit 197 g N-Bromacetamid versetzt. Nach *o
1 Stunde wird das überschüssige N-Bromacetamid 6 Vn ι α αλ τ ti ι r
durch Zugabe von Natriumbisulfit zerstört, das [17a,16<x-d]-2-methyloxazohn
organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft
und der Niederschlag mit kaltem Wasser gewaschen. Zu einer Lösung von 6 g Pregna-1,4,9(1 l)-trien-
Das erhaltene Produkt wiegt 5,7 g und schmilzt bei 25 3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyIoxazolin in 70 ml Te-155
bis 158°C. trahydrofuran werden bei 10 bis 15°C 37,5 ml 0,46 n-
2,5 g des erhaltenen 9Ä-Brom-pregna-l,4-dien- Perchlorsäure gegeben. Das Reaktionsgefäß wird
11/5,21 - dihydroxy - 3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-butyl- unter Lichtausschluß gehalten, dann gibt man 3,21 g
oxazolin-21-acetats werden in 120 ml Methanol-Chloro- N-Bromacetamid zu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
form (3 : 2) gelöst und bei 00C innerhalb 40 Minuten 30 10 bis 15°C gerührt, darauf mit einer gesättigten
mit 9,30 ml 1 η-Natriumhydroxid behandelt. Das Natriumbisulfitlösung entfärbt und das organische
Gemisch wird 2 Stunden unter Kühlung von außen Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und das wird in 50 ml Eiswasser aufgenommen und das erhalorganische
Lösungsmittel im Vakuum abgedampft tene9«-Brom-llj5-hydroxy-derivat abfiltriert. Ausbeute
und durch Wasser ersetzt. Anschließend wird mit 35 7,5 g; F.= 175 bis 178°C.
Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung Das Produkt wird in 400 ml Methanol und 165 ml
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert. bei 0°C unter Stickstoff 20mll n-NaOH gegeben.Das
Man erhält 1,85 g Produkt, das bei 135 bis 138°C Gemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 4°C gerührt. Nach
schmilzt; [x]d = 16,5° (c = 0,5, CHCl3). 40 der Neutralisation mit Essigsäure wird das organische
0,75 g des erhaltenen Pregna-l,4-dien-9/?,ll#-epoxy- Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dann wird
21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16oc-d]-2'-butyloxazolins Eiswasser zugesetzt, so daß 5 g (Ausbeute 78%)
werden zu 6 ml Tetrahydrofuran gegeben, die 3,27 g kristalline 9/?,ll/3-Epoxyverbindung ausgeschieden wef-Fluorwasserstoff
enthalten. Das Gemisch wird 1 Stunde den. F. = 266 bis 267°C; [«]D = 47,6° (CHCl3).
bei O0C gerührt und nachfolgend 5 Stunden bei 45 16 g des erhaltenen 9/?,ll/5-Epoxy-pregna-l,4-dien-Raumtemperatur.
Dann wird es in 15 ml Tetrahydro- 3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolins werden bei
furan gegossen und mit Natriumbicarbonat neutrali- 00C zu 15,7 ml einer Lösung gegeben, die durch
siert. Die ausgefällten anorganischen Salze wenden Einleiten von 7,8 g Fluorwasserstoffsäure in 14 ml
abfiltriert, und die erhaltene Lösung wird zur Trockene wasserfreies Tetrahydrofuran erhalten wurden. Das
eingeengt. Der Rückstand wird über 5 g Kieselerde 50 Gemisch wird anschließend eine halbe Stunde bei 00C
chromatographisch gereinigt, wobei man als Elutions- und nachfolgend 5 Stunden bei Raumtemperatur
lösungsmittel Benzol und Äthylacetat im Verhältnis gerührt. Dann wird es in ein Gefäß mit 40 ml Tetra-1:1
verwendet. Man erhält 0,64 g Produkt vom hydrofuran gegossen und mit 40 g Natriumcarbonat
Schmelzpunkt 120 bis 125°C; [<x]d — 0,7° (c = 0,5, und 1,5 g Natriumsulfat bei 5°C neutralisiert. Das
CHCl3). 55 anorganische Material wird. abfiltriert, mit heißem
Die Herstellung der Ausgangsverbindung, Pregna- Äthylacetat gewaschen und das Filtrat im Vakuum
l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]- eingedampft. Durch Umkristallisation aus Aceton
2'-butyloxazolin-21-acetat, erfolgte aus 5a-Pregnan- erhält man 1,13 g (Ausbeute 67%) Pregna-l,4-dien-3/?-hydroxy-ll,2q-dion-[17a,16a-d]-2'-butyloxazolin-9«-fluor-ll/S-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyl-3-valeriat
über die folgenden Stufen: 60 oxazolin; F. = 296 bis 298°C ;[«]/>
== 96,6° (CHCl3).
Die Ausgangsverbindung, Pregna-l,4,9(ll)-trien-
5<x-Pregnan-3/3,ll/?-dihydroxy-20-on-[17<x,16«-d]- 3,20-dion-[17«,16<x-d]-2'-methyloxazolin (F. = 250 bis
2'-butyloxazolin, 2530C aus Methanol) wurde aus 5«-Pregn-9(ll)-en-
. _ ,.',., . „ . „-,,.,· 35-hydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin über
5^Pregnan-VaV^ihydioxy-20^-I17«,16^6 5«-Pregn-9(ll)-en-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyl-2'ibutyloxazohn-21-acetat
(F. = 143 bis 145°C), ΟΜΖο1£.(£ J 205 bis 2070Q und Pregn-9(ll)-en-5a-Pregn-9(ll)-en-3/3-hydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2,4-dibrom-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin
2'-butyloxäzolin-3-acetat, hergestellt.
Pregna-1,4-dien-9<x-fluor-l l/?,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin
Zu einer Lösung von 1,17 g Pregna-1,4,9(11 )-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17oc,16a-d]-2'-phenyIoxazolin-21-acetat
in 10,2 ml Tetrahydrofuran werden 5,45 ml 0,46 n-Perchlorsäure und nachfolgend im Dunkeln
0,467 g N-Bromacetamid gegeben. Nach 4stiindigem Rühren bei 15°C wird das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Ausbeute 1,48 g rohes Pregna-l,4-dien-9a-brom-llß,21-dihydroxy-3,20-dion-[17oc,16/x-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat;
F. = 168 bis 175°C.
Das rohe Bromhydrin wird in 50 ml Methanol gelöst und bei 0°C innerhalb von 10Minuten unter
Stickstoff mit 2,8 ml n-NaOH versetzt. Nachfolgend werden innerhalb von 40 Minuten nochmals 2,8 ml
zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 00C wird das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Essigsäure
neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert und Eiswasser zugegeben. Das unlösliche Produkt
(1 g) besteht aus Pregna-l,4-dien-9jS,ll/3-epoxy-21-hydroxy
- 3,20 - dion - [17a,16« - d] - 2' - phenyloxazolin;
F. - 146 bis 147°C; [αψ = -50,3° (c = 0,5, CHCl3).
Die obige Epoxyverbindung (580 mg) wird zu 4,7 ml einer Lösung von 2,34 g Fluorwasserstoffsäure in
4,23 ml Tetrahydrofuran gegeben, die auf 00C gekühlt ist.
Nachdem man die Temperatur 1 Stunde auf 00C
gehalten hat, läßt man sie auf 20° C ansteigen und rührt das Gemisch dann 5 Stunden. Nach der Zugabe
von 10 ml Tetrahydrofuran wird das Gemisch
gekühlt und allmählich mit 12 g Natriumbicarbonat und 0,41 g Natriumsulfat versetzt. Anschließend wird filtriert. Der Niederschlag auf dem Filter wird mit 50 ml heißem Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 500 mg; F. = 181 bis 183°C; [«]? = -12,9° (c = 0,5, CHCl3); Ei« = 481; ληαχ = 240 bis 242.
gekühlt und allmählich mit 12 g Natriumbicarbonat und 0,41 g Natriumsulfat versetzt. Anschließend wird filtriert. Der Niederschlag auf dem Filter wird mit 50 ml heißem Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 500 mg; F. = 181 bis 183°C; [«]? = -12,9° (c = 0,5, CHCl3); Ei« = 481; ληαχ = 240 bis 242.
Die Ausgangsverbindung, Pregna-1,4,9(1 l)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat
(F. = 191 bis 194° C) wurde aus 5«-Pregnan-3/?-hydroxy-ll,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
über die folgenden Stufen hergestellt:
5«-Pregnan-3^,llj8-dihydroxy-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
(F. = 203 bis 2050C), 5a-Pregn-9(ll)-en-3/3-hydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
(F. = 115 bis 1200C),
5a-Pregn-9(ll)-en-3ß-hydroxy-20-on-[17«,16a-d]
2'-phenyloxazolin (F. = 150 bis 155° C),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/5,21-dihydroxy-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat (F. = 132 bis 134° C), '
5«-Pregn-9(ll)-en-3/5,21-dihydroxy-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat (F. = 132 bis 134° C), '
5a-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat
(F. = 115 bis 120° C) und
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat.
Pregna-l^-dien^Ä-fluor-ll/i^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16.x-dj-oxazolin
Zu einer Suspension von 3 g Pregna-1,4,9(1 l)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16oi-d]-oxazo!in-21-acetat
in 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam unter Rühren 16,7 ml 0,46 n-Perchlorsäurc gegeben. Nach
der Zugabe von 1,3 g N-Bromacetamid wird das
ίο Gemisch 2 Stunden im Dunkeln gerührt, mit Natriumsulfit
entfärbt, mit 50 ml Wasser verdünnt und dann aus ihm das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Er besteht aus Pregna-l,4-dien-9a-brom-ll/?,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-oxazolin-21-acetat
vom Schmelzpunkt 157 bis 161°C; Ausbeute 3,5 g.
Zu einer Lösung von 3,4 g des obigen 9«-Brom-11/J-hydroxy-derivats
in 100 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan werden innerhalb von 30 Minuten bei
ao O0C unter Rühren 16,1ml n-NaOH gegeben. Nach
2stündigem Rühren bei 00C wird Essigsäure bis zur Neutralität zugefügt, dann werden 50 ml Wasser
zugesetzt, und das organische Lösungsmittel wird im Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 20 ml abgedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g Pregna-l^-dien^/Sjl/S-epoxy^l-hydroxy-S^O-dion-[17a,16a-d]-oxazolin
vom Schmelzpunkt 205 bis 208°C; [a]ß = 71,6°. 1 g dieses Produktes wird wie
im vorstehenden Beispiel mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran behandelt. Ausbeute 0,6 g Pregna-
• 1,4 - dien - 9tx - fluor -11/3,21 - dihydroxy - 3,20 - dion-[17«,16a-d]-oxazolin
vom Schmelzpunkt 254 bis 257°C; [a]D = +146,8° (c = 0,5, CH3OH).
Die Ausgangsverbindung, Pregna-1,4,9(1 l)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17oc,16oc-d]-oxazolin-21-acetat
F. = 253 bis 255° C) wurde aus 5«-Pregnan-3/?-hydroxy
-11,20 - dion - [17α,16α - d]- oxazolin - 3 - formiat
(F. = 177 bis 179°C) über
5a-Pregnan-3/?-hydroxy-ll,20-dion-[17iX,16<x-d]-oxazolin-20-äthylenketal
(F. = 230 bis 2330C aus Äthylacetat),
5a-Pregnan-3jS,ll/3-dihydroxy-20-on-[17a,16ix-d]-oxazolin-äthylenketal
(F. = 255 bis 257° C aus
Äthanol),
5a-Pregnan-3ß,llß-dihydroxy-20-on-[17a,16<x-d]-oxazolin
(F. = 249 bis 252° C),
Pregn-9(ll)-en-3j8-hydroxy-20-on-[17a,16«-d]-oxazolin-3-acetat
(F. = 140 bis 1420C aus Äthanol),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/5,21-dihydroxy-20-on-[17a,16a-d]-oxazolin-21-acetat
(F. = 196 bis 198° C),
5a-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-
[17a,16«-d]-oxazolin-21-acetat (F. = 228 bis
230° C aus Äthylacetat) und
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-oxazolin-21-acetat hergestellt.
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-oxazolin-21-acetat hergestellt.
409 617/256
Claims (4)
- Patentansprüche:
1. Pregna-l.^dien^a-brom-ll/^l-dihydroxy- - 2. Pregna-l^dien^a-fluor-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin und dessen 21-Acetat.
- 3. Pregna-l^dien^a-brom-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat.
- 4. Pregna-lAdien^a-fluor-llß^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin und dessen 21-Acetat.
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