DE1568971C3 - Steroidoxazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroidoxazoline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der
und
und
und
R = — O — C-CH3
R' = H oder C6H5 bzw. R = H
R' = CH,
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Steroidoxazolin der allgemeinen Formel 30
CH,R
CR'
35
40
in der R und R' die oben angegebene Bedeutung 45 haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel
in Gegenwart von Perchlorsäure mit N-Bromacetamid und das erhaltene 9 α-Brom-11 /S-hydroxy-Steroidoxazolin
in Gegenwart eines Wasserstoffdonators mit Chrom(II)-acetat behandelt. 50
Gegenstand der Erfindung sind Steroidoxazoline 55 der allgemeinen Formel
CH2R
HO
60
C-R'
und
und
R = — O — C — CH3
O
O
R' = H oder C6H5 bzw..R = H
... . . R' = CH3
... . . R' = CH3
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein
Steroidoxazolin der allgemeinen Formel
CH2R
20
CR'
in der R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel
in Gegenwart von Perchlorsäure mit N-Bromacetamid und das erhaltene 9a - Brom -11 β - hydroxy - Steroidoxazolin
in Gegenwart eines Wasserstoffdonators mit Chrom(II)-acetat behandelt. Als Wasserstoffdonator
kann Butanthiol verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen stärkere entzündungswidrige Wirkung als Prednisolon,
wie an Tierversuchen mit Ratten unter Anwendung der von R. Meier, W. Schuler und P. D e s a u 11 e s
in Experientia, Bd. 6, S. 1469 (1950), beschriebenen Methode festgestellt wurde. Darüber hinaus zeigen
sie hormonähnliche Wirkung, wie glucocorticoide und mineralcorticoide Wirkung.
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind nachfolgend zusammengestellt:
Dosis, | Verringerung | |
Verbindung | mg/kg oral |
der ödem- bildung % |
Prednisolon | 1,6 | -28,1 |
5 | -31,5 | |
15 | -58 | |
Pregna-l,4-dien-l 1^,21-diol- | 1 | -23,20 |
3,20-dion-[17a,16a-d]- | 3 | -34,40 |
2 '-pheny loxy zolin-21 -acetat | 9 | -47,60 |
Pregna-l,4-dien-l 10,21-diol- | 1 | -25,4 |
3,20-dion-[17a,16a-d]-ox- | 10 | -51,9 |
azolin-21-acetat | ||
Pregna-1,4-dien-11 ß-o\- | 0,05 | -7,35 |
3,20-dion-[17a,16a-d]- | 0,2 | -26,08 |
2'-methyl-oxazolin | 1 | -51,81 |
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
g
[17α, 16a-d]-2'-phenyIoxazolin-21 -acetat
[17α, 16a-d]-2'-phenyIoxazolin-21 -acetat
Zu einer Lösung von 1,17 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21
- öl - 3,20 - dion - [17a,16a-d] - 2' - phenyloxazolin-21-acetat
in 10,2 ml Tetrahydrofuran werden 5,45 ml 0,46 η-Perchlorsäure und anschließend 0,467 g
N-Bromacetamid gegeben, wobei man unter Lichtausschluß arbeitet. Nach 4 Stunden langem Rühren (0
bei 15° C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute 1,48 g rohes Pregna-l,4-dien-9a-brom-llft
21-diol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat;F. 168 bis 175° C.
1,6 g dieses Rohprodukts werden in 25 ml Dimethyl- ,
sulfoxid gelöst und unter einer CO2-Atmosphäre
mit drei Äquivalenten Chrom(II)-acetat in 20 ml Dimethylsulfoxid und fünf Äquivalenten Butanthiol
versetzt. Nach 3 Stunden langem Rühren bei 10 bis 15° C wird das Gemisch bei 0°C in 200 ml gesättigte
wäßrige Natriumchloridlösung gegossen und darauf mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ausbeute 1,3 g rohes Pregna-l,4-dien-ll/?,21-diol-3,20-dion-[17a,16<z-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat,
das über Kieselsäuregel chromatographisch gereinigt wird. F. = 130 bis 1350C, [a]? 0° = -32,3° (c = 0,5, CHCl3);
JUx = 242 πΐμ (CH3OH), EJl = 450.
Herstellung des Ausgangsstoffes
1. 5a-Pregnan-3£,ll/S-diol-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyl-oxazolin-3-benzoat
30
35
Zu 51,5 g 5a-Pregnan-3/S-ol-ll,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyl-oxazolin-3-benzoat,
gelöst in einer Mischung aus 1240 ml Methanol und 200 ml Chloroform, wird bei 60°C eine Lösung von 29,7 g Semicarbazidhydrochlorid
in 178 ml Wasser und 20 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgedampft, bis ein Volumen von 300 ml erreicht ist.
Anschließend wird 11 Eiswasser zugegeben, der gebildete Niederschlag gewonnen, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das so erhaltene 20-Semicarbazon schmilzt bei 220 bis 225° C und wiegt 57 g. 11,05 g
dieses Produkts werden in 206 ml Äthanol gelöst und bei 60 bis 70° C unter einem Stickstoffstrom mit
32 ml einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung in Wasser behandelt. Dann werden 2,09 g Natriumborhydrid
in kleinen Anteilen zugegeben, und das Gemisch wird nach Beendigung der Zugabe 1J2 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Darauf werden nochmals 2,09 g zugegeben, und die Lösung wird darauf 90 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man die Temperatur auf 10° C absinken, neutralisiert die Lösung mit
10%iger Essigsäure, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und gibt zu der erhaltenen Suspension 200 ml
Wasser. Der ausgefällte Niederschlag besteht aus dem 1 Iß - Hydroxy - 20 - semicarbazon - derivat, von dem
11,05 g gesammelt werden; F. = 275 bis 285°C. 11 g dieses Produkts werden in 100 ml Methanol gelöst und
1 Stunde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck entfernt. Nach dem Kühlen wird mit 10%igem Natriumhydroxid neutralisiert. Der
Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 28,53 g 5a-Pregnan-3/3,l 10-diol-2O-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat;
F. = 203 bis 205° C; [a]D = 26,3° (c = 0,5%; CHCl3).
2. 5a-Pregn-9(ll)-en-3/S-ol-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
Eine Lösung von 43 g 5a-Pregnan-3/S,l l/3-diol-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
in 290 ml Dimethylformamid und 96,7 ml Kollidin wird auf 10° C gekühlt. Dann werden langsam unter starkem Rühren
25 ml Methansulfonsäurechlorid und 32 ml Dimethylformamid, die 6 Gewichtsprozent SO2 enthalten, zugegeben.
Man läßt die Temperatur 10 Minuten lang auf 32 bis 34° C ansteigen, dann wird sie wieder
gesenkt, und es werden langsam 45 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C unter
Rühren in 3200 ml Wasser gegossen. Nach dem Kühlen wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Man erhält 36 g des 9(11)-Pregnens; F. = 115 bis 120°C.
3. 5a-Pregn-9(ll)-en-3/3-ol-20-on-[17a,
16a-d]-2 '-phenyloxazolin
35 g 5a-Pregn-9(ll)-en-3/3-ol-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
werden bei der Siedetemperatur in einer Mischung aus 700 ml Methanol, 100 ml Wasser und 20 g Kaliumhydroxid gelöst. Nach
60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und die Lösung mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Der
erhaltene Niederschlag (28 g) schmilzt bei 150 bis 155° C.
4. 5a-Pregn-9(l l)-en-3/?,21-diol-20-onr_17o,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat
17,24 g 5a - Pregn - 9(11) - en - 3/Ϊ - öl - 20 - on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin
werden in 700 ml Chloroform gelöst und mit 34,5 ml 24%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure behandelt. Zu diesem Gemisch
werden innerhalb von 40 Minuten unter Rühren bei 20°C 6,36 g in 70 ml Chloroform gelöstes Brom gegeben.
Nach der Zugabe des Broms wird das Gemisch 10 Minuten lang stehengelassen, dann wird es mit
einer kalten Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Man erhält einen Rückstand von 20,96 g. Dieser wird in 509 ml Aceton gelöst und unter
starkem Rühren zur Siedetemperatur erhitzt, wobei man eine Lösung von 36,19 g Kaliumacetat in 36,19 ml
Wasser zusammen mit einer sehr kleinen Menge Jod zugibt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das zuvor zugefügte Aceton wird dann im Vakuum entfernt. Anschließend werden 500 ml Wasser
zugegeben, worauf ein Produkt auskristallisiert, das abfiltriert wird. Es wiegt 16,33 g und besteht aus
dem 21-Acetat. F. = 132 bis 134° C, [a]0 = -17,4°
(c = 0,5%, CHCl3), EJ* = 261,Araex = 248 bis 250 ηαμ
(in Methanol).
Die gleiche Verbindung kann auch über das 21-Jod-derivat und nachfolgende Umsetzung mit
Eisessig erhalten werden.
5. 5a-Pregn-9(l l)-en-21-ol-3,20-dion-[ 17a,l 6a-d]-2'-phenyloxazolin-21 -acetat
Zu einer Lösung von 9,4 g 5a-Pregn-9(ll)-en-3/Ϊ.21
- diol - 20 - on - [17«,16a-d] - 2' - phenyloxazolin-21-acetat
in 300 ml Aceton werden tropfenweise unter starkem Rühren etwa 6 ml 8 n-Chromsäure gegeben.
Die erhaltene Suspension wird mit Eiswasser verdünnt
und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Filtrieren erhält man 9,4 g des 3-Oxoderivates
vom Schmelzpunkt 115 bis 1200C.
6. Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-[ 17a,l 6a-d]-2'-phenyloxazolin-21 -acetat
Eine 25% ige Bromwasserstofflösung in Essigsäure
und dann (innerhalb von 2 Stunden) eine Lösung von 6,28 g Brom in 60 ml Dioxan werden unter
Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 9,35 g 5a - Pregn - 9(11) - en - 21 - öl - 3,20 - dion-[17a,17a-d]
-T- phenyloxazolin - 21 - acetat gegeben. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch in eine
Lösung von 50 g Kaliumacetat in 2000 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, gewäsehen
und getrocknet, dann in 130 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Erhitzen auf 1300C werden unter
Rühren in einem Stickstoffstrom 3,13 g Lithiumbromid und 6,28 g Lithiumcarbonat zugegeben. Nach 3 Stunden
wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung
wird mit Wasser gewaschen, dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird über 100 g
Kieselsäuregel chromatographiert, wozu man als Elutionsmittel Benzol—Äthylacetat im Verhältnis
95 : 5 verwendet. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird durch Kristallisation
aus Ligroin weiter gereinigt. Er wiegt 5 g und schmilzt bei 191 bis 194°C, [a]D = -98,1° (c = 0,51%,
CHCl3), EJrn = 561,5, Xmax = 240 bis 242 ηΐμ (in
Methanol).
Pregna-1,4-dien-11 /3-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyl-oxazolin
35
Zu einer Lösung von 6 g Pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin
in 70ml Tetrahydrofuran werden bei 10 bis 150C 37,5 ml 0,46 n-Perchlorsäure gegeben. Das Reaktionsgefäß
wird unter Lichtausschluß gehalten. Dann gibt man 3,21 g N-Bromacetamid zu. Das Gemisch wird
1 Stunde bei 10 bis 150C gerührt, mit einer gesättigten
Lösung von Natriumbisulfit entfärbt und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in 50 ml Eiswasser aufgenommen. Das 9a-Brom-ll/Miydroxy-derivat, 7,5 g, wird abfiltriert;
F. = 175 bis 178° C. 4,1 g des 9a-Brom-lli3-hydroxypregna
-1,4 - dien - 3,20 - dion - [17a,l6a-d] - 2'- methyloxazolins,
gelöst in 50 ml Dimethylsulfoxid, werden bei 1O0C unter Kohlendioxid mit drei Äquivalenten
Chrom(II)-acetat in 50 ml Dimethylsulfoxid und fünf Äquivalenten Butanthiol behandelt. Das Gemisch
wird 150 Minuten bei 2O0C gerührt, dann in eine sehr kalte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen
und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und
ergibt 2,1g (63%) Pregna-l,4-dien-ll/J-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin;
F. = 277 bis 279° C, [a]o = 97,3° (CHCl3).
Herstellung der Ausgangsverbindung
Zu einer Lösung von 50 g 5a-Pregn-9(ll)-en-3^-ol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin
(F. = 212 bis 2140C), das durch Dehydratisierung von 5a-Pregnan
- 3/5,1 Iß - diol - 20 - on - [17a,16a-d] - 2' - methyloxazolin-3-acetat
und nachfolgende Hydrolyse der 3-Acetoxygruppe erhalten worden war, in 1500 ml Aceton wird tropfenweise bei Raumtemperatur unter
starkem Rühren eine 8 n-Chromsäurelösung in solcher Menge gegeben, daß die 3ß-ständige Hydroxygruppe
oxydiert wird. Durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels und Zufügen von Wasser werden 44 g
der 3-Ketoverbindung gewonnen. Ausbeute 88%; F. = 205 bis 2070C, [a]D = 74,7° (CHCl3). 10 g des
5a-Pregn-9(ll)-en-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolins,
gelöst in einer Mischung aus 180 ml Dioxan und 10 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure in
Essigsäure, werden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 8,8 g Brom in 80 ml Dioxan
behandelt. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch in eine Lösung von 50 g Kaliumacetat in 2000 ml
Eiswasser gegossen, worauf man 14 g des 2,4-Dibromderivats erhält, die nachfolgend in 180 ml Dimethylformamid
gelöst werden. Zu dieser Lösung werden 4,5 g Lithiumbromid und 8,5 g Lithiumcarbonat gegeben.
Das Gemisch wird 4 Stunden auf 1350C erhitzt
und dann in Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Durch
Abdampfen des Lösungsmittels werden 9,4 g des 1,4,9(11)- Pregnatriens erhalten. Es kann chromatographisch
über eine Säule aus 75 g Kieselsäuregel gereinigt werden, wobei man als Elutionslösungsmittel
eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet. Das Produkt wird dann aus Methanol umkristallisiert.
Es wiegt 6,1 g (Ausbeute 60%); F. = 250 bis 2530C, [a]0 = -10,6° (CHCl3), EJl = 4,22; Xmax = 238 bis
240 πΐμ.
Pregna-M-dien-ll/^l-dioW^O-dion-[17a,
16a-d]-oxazolin-21 -acetat
Es wurde nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele hergestellt und schmilzt bei 260 bis 264° C,
[α]? = 75° (c = 0,5, CHCl3), E}1 = 365, kmax = 240
bis 242 πΐμ.
Der Ausgangsstoff Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-oxazolin-21
-acetat schmilzt bei 253 bis 2550C, [a]? 0° = 0° (c = 0,5, CHCl3),
EJl = 380,6, Xmax = 238 bis 240 πΐμ. Das 9a-Bromllß-hydroxy-steroid
schmilzt bei 158 bis 16O0C.
Claims (1)
1. Steroidoxazoline der allgemeinen Formel CH2R
HO
K.
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