DE1568972A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidoxazolinenInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Lepetit ö.p.A. Mailand / -Italien
Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe, R* Wasserstoff, eine nieder· Alkylgruppe oder
den Phenylrest und X und Y Halogenatome bedeuten.
Die erftndungsgemäß herstellbaren Verbindungen
besitzen «ntzUndungswldrig· und hormonähnliche Wirksamkeit, di· größer ist als die bereits in dar Therapie verwendeter analoger 9,11-Dihalogensteroide. Dl·
überlegen· Wirksamkeit wurde in pharmakologiechen Untersuchungen an Tieren festgestellt. Si· ergaben unter
identischen Bedingungen für die Verfahrensprodukt· ein
009825/2001
BAD ORIGINAL
Das erfindungsgemäße Verfahren geht von Pregna-1 » ^t 9(1Ί) -trien-£i7dL, lo^-d^J-oxazolinen der allgemeinen
Formel aus _,
I2
CO *R ^
•^ *"* C-R»
in der R und R' die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen werden entweder mit Chlor in Gegenwart von Pyridin oder mit einem N-Halogenjunid einer aliphatischen Monocarbonsäure oder /einer aliphatischen
Dicarbonsäure und einem Halogenwasserstoff in Gegenwart von Lithiumchlorid in einem Lösungsmittel behandelt.
Die Ausgangs-Pregna-1,4,9(11)-triene werden aus
Verbindungen hergestellt, die in der Patentanmeldung I.J53;Wt.$«fftbeschrieben sind. Die zur Herstellung dieser
Verbindungen angewandten Stufen sind in der Steroid-Chemie üblioh. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben
nicht nur im Detail das erfindungsgemäße Verfahren,
sondern auch die Herstellung der Ausgangs-Pregna-1 fkt 9(11)·
trien·.
Diese Stufen umfassen allgemein gesagt di· JJmwmndlung «in·· 5<VPregnan-3Ö| 11ß-diol-20-on-ri7A, i64-djoxazolin-3ß-acylats der allgemeinen Fora·!
/mit einem N-Halogenimid
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in das gewünschte pregna-1,4,9(11)-trien über die fol
genden Zwischenprodukte, wenn das Endprodukt eine 21-Hydroxy-
oder eine 21-Acyloxygruppe enthält!
9(i 1 )-en~3ß-ol-20-en- D70.,
3ß-acylat
- 5Gt-Pregn-9(1 1 )-en-3ß-ol-20-on-£i7d, i6oi-dj-oxazolin
- 5<L-Pregn-9( 11) -en-3ßs 21-diol-20-on- [Ί 701, 16&-dJ~oxazolin-21-acylat
- 5<L-Pregn-9(11)-en-21-ol-3,20-dion- £ΐ7&5 loCL-dj-oxazolin-21-acylat
- Pregn-9(ii)-en-2,4-dibrom~21-oi-j: :1 v.-cU9k-[170., i6<t-djoxazolin-21-acylat
- Pregna-1 tk, 9( 11 )-trien-2i -ol-3 ,20-dion-[i7CL, i6cUdjoxazolin-21-acylat
Be ist für den Fachmann klar, daß, -wenn das Bndprodukt
keine 21-ständige Hydroxy- oder Acyloxygruppe enthält, in dem obigen Herstellungsverfahren einige
Stufen entfallen. Di· Zwischenprodukte sind dann die folgendem
- 5<t-pregn~9(i 1 )-en-3ß-ol-20-on- [i7dl, loCb-dl-oxazolin
- 54-Pregn-9(i i)-en-3»20-dien- jJTct, I61-d]f-oxaaiolin
- Pregn-9(11 )-en-2,4-dibrom-3»20-dion-t.17<t, i6dU-dIi-oxazolin
- Pregna-1 tk, 9( 11 )-tri*n-3, 20-diqn-
009825/2001
Die Herstellung der Ausgangs-Pregna-1,4,9(11)-triene
dient nur der Erläuterung. Naheliegende Modifikationen bei der Herstellung liegen im Bereich des handwerklichen Könnens des Itarchschnittschemikers. Es ist z.B.
möglich, die 21-ständige Acyloxygruppe einzuführen,
nachdem ein Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, das in
21-Stellung keine Säuerstoffunktion enthält, nach dem
oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Auf jeden Fall ist klar, daß die Pregna-1,4,a(11)-triene
* die Schlüsselauegangsstoffe für die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind.JDie folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
pregna-1, 4-dien-90>t 11ß.-dichlor-21 -olT3 >
20-dion- £l74lt
2'-butyloxazolin-21-acetat
1 g Pregna-1,4,9(1i)-trien-21-ol-3,20-<
2'-butyloxazolin-21-acetat wird in 4o ml Chloroform gelöst, das 5 ml Pyridin enthält. Durch diese Lösung wird
bei 0° C 30 Sekunden lang Chlor geleitet. Dann rührt man noch 30 Minuten, verdünnt darauf mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit wässrigem 2 ^igen NatriumtJiiueulfat,
Nachfolgend wird mit verdünnter Schwefelsäure und darauf mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird über
20 g Kieselerde Chromatographiech gereinigt, wobei man
al« Elutionslösungsmittel eine Mischung aus Bensöl und
Äthylacetat im Verhältnis 9i1 verwendet. Man erhält 0,6 g 90L, 1 iß-Dichlor-derivat, das aus Aceton-Hexan kristallisiert. F = 158-160° CiCdtfp» + 104,6° ( ο » 0,5l
CHCl3).
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1 ) 5<k-Pregnan-3ß, 1iß-diol-20-on- 7, J
butyloxazolin
115 g 5<L-Pregnan-3ß-ol-11 , 2O-dion~]j70L, l6<-dJ-2·-butyloxazolin-3-valeriat
werden in Methanol gelöst and die Lösung wird zum bieden erhitzt« Anschließend werden
54o ml Wasser, 62,2 ml Pyridin. und 88 g Semicarbazidhydrochlorid
zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rücki'luß erhitzt, dann, nach dem Abdampfen des
Methanols ^ wird es in 3 500 ml «fässer gegossen. Bs bi3.-det
sich ein Niederschlag aus dem 20-Seinicarbaziddeinivat,
der 117 g wiegt und bei 229-232° C schmilzt. L&]D - +^3i2° (c = Ö,5i CHCl,,). 60 g dieser Verbindung,
gelöst in 1200 ml Ätnanol, werden auf 60-70 C erhitzt,
und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,8 g KHCO,,
in 18,8 ml Wasser untex1 einem Stickstoffstrom zugegeben.
Anschließend werden dem 3iedenden Gemisch Ik,k g
Natriumborhydrid sorgfältig zugegeben. Nach 90 Minuten langem Erhitzen auf Siedetemperatur wird das Gemisch
gekühlt und mit 10 ^»iger .Essigsäure neutralisiert. Das
Äthanol wird abdestilliert, Wasser zugefügt und mit Chloroform extrahiert. Das produkt ist in Chloroform
kaum löslich, so daß es zuletzt auskristalli3iert» Man erhält 58 g vom Schmelzpunkt 235-238° C. Sie bestehen
aus dem 11ß-Hydroxyderivat. Bins Lösung von 22 g dieeee
Produkts in 220 ml Methanol und 220 ml 10 ^feiger Chlorwaeserstoffsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Dann wird das Äthanol abdestilliert, die erhaltene Lösung gekühlt und mit 10 % igem Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht. Man erhält 21 g 54rPregnan-3ß,11ßdiol-20-onti7<l·,
i6<t/-d3-2'-butyloxazolin vom Schmelzpunkt
120-125° C.
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2) 5'3b-Prefenan-3ß, I 1ß-diol-20-on-[j7(L, 1b(L-dJ-2 · butyloxazolin-3-acetat
Eine Mischung aus 28,2 g 5<L-Pregnan-3ß, 1 1ß-diol-20-onti7d,
i6Qt-dJ-2'-butyloxazolin , 100 ml Pyridin und 28,2 ml
Essigsäureanhydrid wird auf einem Wasserbad 45 Minuten
lang erhitzt . jjas Gemisch wird dann in Eiswasser gegossen,
das 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Es fällt ein Niederschlag aus, der wiederholt
mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wird. Die wäss-™
rige Lösung wird über Kieselerde chromatographisch gereinigt, wobei man als Elutionslösungsmittel 5 1Jb Aceton
enthaltendes Benzol verwendet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird weiteres Produkt erhalten. Gesamtausbeute
22 g; F= 143-145° C;L4JD = +60,6 (c = 0,5 >;
CHCl3).
3) 5Qb-Pregn-9(i 1 )-en-3ß-ol-20-on- ["i7<jt, i64-dJ-2«-
butyloxazolin-3-acetat.
17,34 g 54.-Pregnan-3ß, 1 1ß-diol-20-on-L"i7i, i6<L-dJ-2«-
butyloxazoline-3-acetat werden in 93,2 ml Dimethylformamid
und 30,9 ml Collidin gelöst. Zu dieser Lösung wer-'
den bei 10° C 10,45 ml Methansulfonsäurechlorid gegeben,
dann 8,4 ml Dimethylformamid, die 6 Gew.^b SO» enthalten.
Dann läßt man die Temperatur auf 35° C ansteigen, rührt 10 Minuten, kühlt dann und gießt in 1000 ml
Eiswasser, die 10 g Natriumacetat enthalten. Anschließend
wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Naoh dem Filtrieren
wird das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene ölige Produkt wiegt 17,79 β UI*d besteht aus 5t-Pregn-9( 11 )-en-3ß-ol-20-on-
£i7<t, i60—dJ-2 ' -butyloxazolin-3-acetat.
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4)
butyloxazolin
17,79 g 5l-Pregn-9(1 1 )-en-3ß-ol-20-onbutyloxazolin-3-acetat,
gelöst in 300 ml Methanol, werden zum Rückfluß erhitzt, dann wird eine Lösung von
4,8b g KOH in 80 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt, dann wird das organische
Lösungsmittel abdestilliert und die erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Nach der Extraktion mit
Chloroform und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und durch Verdünnen
mit tfasser wieder gefällt. Ausbeute 14 g5 F= 90-93° Cj
L<*DD= +48,6 (c = 0,5 *>i CHCL3).
5) 50l-Pregn-9(ii)-en-3ß,21-diol-2O-on-£i7d, i6QU-dJ-2'-butyloxazolin-21-acetat
Zu 9,74 g 5QL-Pregn-9(11 )-en-3ß-ol-20-on- [17I, i6<X-d]]-2'-butyloxazolin,
gelöst in 290 ml Chloroform, werden 19t5 ml einer Lösung von 24 1Jb Bromwasserstoffsäure in
Essigsäure und 4,15 e Brom in 39 ml Chloroform gegeben.
Das Gemisch wird mit Natrxumbicarbonat neutralisiert, die Chloroformschicht abgetrennt und im Vakuum zur Trokkene
eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 21-Bromderivat
und wird in 48 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wird zu einer siedenden Lösung aus den folgenden Bestandteilen
gegebent 7915 tal Triethylamin, 79»5 «nl Aceton
und 48 al Eisessig. Nach einetündigem Erhitzen unter
Rückfluß wird das organische Lösungemittel im Vakuum entfernt. Darauf werden 200 ml Wasser zugefügt. Das
Produkt wird mit Chloroform extrahiert und aus Isopropyläther kristallisiert. Es wiegt 7,79 g und besteht aus
dem 21-Acetat. F * 176-179° C; l<k") D= + 10,7 (o = 0,5 fti
CHCl3).
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6) 5flL-Pregn-9( 1 1) -en-21-ol-3 , 20-dion- j
2'-butyloxazolin-21-acetat
Eine Lösung von 30 g 5<l-Pregn-9( 1 1 )-en-3ß, 21-diol-20-on-£i7<*., ~l6<K-dJ-k* -butyloxazolin-21-acetat in 1300 ml
Aceton wird bei Kaumtemperatur mit 20 ml einer 8 η Chromsäurelösung in Schwefelsäure oxydiert. Das Gemisch
wird dann mit I5OO ml Eiswasser verdünnt und nahezu
das gesamte organische Lösungsmittel abgedampft. Die nachfolgende Extraktion mit Chloroform, das anschließend entfernt jWird, ergibt ein Produkt, das in Biäthyläther aufgenommen wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,65 g des 3-Qxo-derivats vom Schmelzpunkt 170-174° C|E<OD= +27,2 (c = 0,5 #$ CHCl3).
7) Pregna- 1,4,9(11 )-trien-21 -ol-3,20-dion-Li7<*-.
2·-butyloxazolin-21-acetat
Eine Lösung von 8,36 g 5 -Pregn-9(11)-en-21-ol-3»20-dion- ti7i-, i64-d3- 2«-butyloxazolin-21-acetat, 110 ml
Dioxan, das 8,36 ml einer 24 folgen Bromwasserstoff säurelösung in Essigsäure enthält,wird innerhalb von 60 Minuten mit 5i<>8 g Brom umgesetzt, das in 57 ml Essigsäure
gelöst ist. Das Gemisch läßt man 45 Minuten stehen und
gießt es dann in 1000 ml Wasser, die 35 g Kaliumacetat
enthalten. Durch Filtrieren erhält man 10,7 6 d·· 2,4-Dibromderivets. Diese Verbindung wird in 42 ml Dimethylformamid gelöst und dann zu einer Suspension von 3»15 C
Lithiumbromid und 6,36 g Lithiumcarbonat in 87 ml Dimethylformamid gegeben, gerührt, 4 Stunden unter Stickstoff
auf 1300 C erhitzt, dann gekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Extraktion mit Chloroform ergibt dl· gewünschte
Verbindung, die aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.
Sie wiegt 8 g und schmilzt bei 127-131° C.C^q« - 37,9
(c β 0,5; ^
0098 2.5/2001 - * -
Pregna-1,4-dien-9Ct, 11ß-dichlor-21 -ol-3 , 20-dion-2'-methyloxazolin und 2I-Acetat
2 g Pregna-1 ,4, 9(11 )-trien-2i-ol-3,20-dion-[_17CL,
2 ' -metiiyloxazolin-21-acetat, gelöst in 85 ml Eisessig,
werden mit 7»5 g wasserfreiem Lithiumchlorid versetzt.
Nach dem Kühlen auf 5° C werden 0,685 g N-Chlorsuccinimid
und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben, die 0,185 g Chlorwasserstoff enthalten. Nachdem 2 1/2 Stunden auf Raum- "
temperatur gehalten worden war, wurde das Gemisch in 700 ml Wasser gegossen. Das kristalline Produkt wurde
abfiltriert und aus Aceton-Hexan kristallisiert. Es besteht aus Pregna-1 , 4-dien-90L, 1 1ß-dichlor-2l-ol-3 , 20-dion-£i7dL,
i6<t-dJ-2 '-methyloxazolin-21-acetat und wiegt
1,7 g (Ausbeute 75 >} F = 215-218° C.
1 g dieses Produkts wird in 50 ml Methanol gelöst, die
1,3 ml 70 ^iger Perchlorsäure und 20 ml Tetrahydrofuran
enthalten. Nach 16 Stunden langem Kühren bei Kaumtemperatur
wird durch Verdünnen mit Wasser die Abtrennung des Produkts erreicht. Es wird abfiltriert, gewaschen
und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0,67 S '
(Ausbeute 75 i» ) des gewünschten Pregna-1,4-dien-9iUi 1ßdichlor-21-ol-3
, 20-dion- £ί 7<*-i i6<t-d] -2 >
-me thyloxazolins. F m 211-214° C.
Pregna-1,4-dien~11ß-ol-3,20-dion-[j7*.16Ä-dJ-2'-methyloxazolin
wird In 23 ml Dimethylformamid und 7,5 ml Collidin
gelöst. Dann werden unter Rühren 2,5 ml Methansulfonsäureohlorid
zu dieser Mischung getropft, die zuvor auf 10° C gekühlt worden war. Bei der gleichen Temperatur
wurden 2 1/2 ml Dimethylformamid zugetropft,
- 10 -
003825/2001
die 5 Gew./b S0„ enthielten. AnschlieiSend wird die Lösung
auf 20 C erwärmt. Dann wird die Temperatur auf 30-33° C gehalten. Nach 10 Minuten wird die Temperatur verringert
und zwischen 10 und 20° C gehalten, wobei man 4,5 ml Wasser zutropft. Das Gemisch wird darauf in 250 ml Eiswasser
gegossen, die 5 S Natriumacetat enthalten. Das Produkt wird mit Methylenchlorid axtrahiert, die Lösung
entwässert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand besteht aus Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-Cl7<3-,
lö^-dj^'-methyloxajiolin. Ausbeute 2,77 g (71 ^) ί
F a 249-252° C. 3ι3 g der obigen Verbindung werden in
24,8 ml Wasserfreiem Tetrahydrofuran und 24,8 ml Methanol
gelöst. Zu dieser Mischung werden unter starkem Rühren 5 g Calciumoxyd und 0,i60 g OL,*.' -Azo-bis-isobutyronitril
gegeben. Bei 25° C werden einige Tropfen einer Lösung aus 3,3 g Jod in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran
und 10 ml Methanol zugefügt. Nach etwa einer halben Stunde setzt die Reaktion ein und Jod wird absorbiert.
Die übrige Jodlösung wird tropfenweise bei 10 C zugegeben. 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe werden
200 ml Methylenchlorid zugesetzt, die Mischung filtriert und der Kuckstand auf einem Filter gut mit Methylenchlorid
gewaschen. Das Filtrat wird mit einer sehr kalten 25 >igen Natriumthiusulfatlösung in Wasser gewaschen,
anschließend rnilWasser allein. Darauf wird die Lösung
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird in Aceton (19 ml) gelöst.
Diese Lösung wird unter Rühren zu einer 50° C warmen Mischung gegeben, die dadurch hergestellt worden war,
daß man nach ete« Kühlung 18,3 ml Eisessig zu einer Mischung
von 30 ml Aceton in 30 ml Triäthylaein gab. Diese Lösung wird eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt, dann
werden die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft,
-11-
009825/2001
und der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen.
Das rohe Produkt wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 2,5 g Pregna-1 , h, 9( 1 1 )-trien-21-ol-3 , 20-clion-
|j7<l, i6dl-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat.
Pregna-1 ,4-dien-9<j-brom-11 ß-chlor-21-ol-3 , 20-dion-Li7dL, i6cL-dJ-2l-methyloxazolin-21-acetat
Zu einer Lösung von 2 g Pregna-1,k,9(11)-trien-21-ol-3t20-dien-|j7*,
i6<^-dJJ-2'-methyloxazolin-21-acetat in λ
85 ml Eisessig werden 7i5 g wasserfreies Lithiumchlorid
und nach dem Kühlen auf 0-5 C 0,720 g N-Bromacetamid
und 2 ml Tetrahydrofuran gegeben, die 0,185 mg HCl enthalten. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dann wird es in 700 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert.
Man erhält 1,58 g (Ausbeute 70 ^) Pregna-
1 t^-dien-9(Jt-brom-11ß-chlor-2l-ol-3,20-dion- Ü7<*-f 160UdJ-2«-methyloxazolin-21-acet»t;
F = 185-187° C.
Pregna-1 ,4-ά1βη-9^ 1 ili-dichlor-3, 20-dion- [i70L>
i6X-d]-2'-methyloxazolln
I
2 g Pregna-1Λ,9(11)-trien-3,20-dion-[i7a,i6a-cQ-2lmethyloxazolin
werden in 80 ml Chloroform gelöst, die 10 ml Pyridin enthalten. Durch diese Lösung wird bei
0° C eine halbe Minute lang Chlor geleitet. Das Reaktionsgefäß wird darauf 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt,
dann wird die Mischung mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2 >igem Natriumthiueulfat, verdünnter
Schwefelsäure und Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus ab-
- 12 -
009825/2001
solutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,85 g des Dichlorderivats vom Schmelzpunkt 183-184 Cj Ausbeute
77 f>\ CdJ^= + 13,8 (CHCl3).
Beispiel 5
Pregna-1 , fr-dien-^a., 1 1ß-dichlor-21-ol-3 , 20-dion- Ü7*, 1bfl-C7-
oxazölin-21-acetat
2 g Pregna-1 ,k, 9( 1 1 )-trien-21-ol-3 , 20-dion-O
W oxazolin werden in 80 ml Chloroform gelöst, die 10 ml
enthalten. Bei 0° C wird 20 Sekunden lang Chlor durch diese Lösung geleitet und das Meaktionsgefäß
30 Minuten lang geschüttelt. Das Heaktionsgemisch wird
dann wie im vorstehenden Beispiel angegeben aufgearbeitet.
Man erhält 1,8 g des yöL-1 Iß-dichlorderivats j F = 186-188° C,
009825/2001
Claims (1)
- in der Ä* Ws-Esersicii, ih'c Hydroxy- oder eine Aeyioxygruppe und κ1 wasserstoff, eine niedere Alltylyrmjr>e oder den Fhenylrest und X uiid γ Halogenatome bedeuten, dadurcu gekeimzeicnnet, au". .n;ai ein Stercidoxv.;- :. lin der aligeni e irieji iora e 1in der H und K1 die oben angegebenste fiodoutung haben,
entweder mit üiilor ϊ.π Gegenwart- von Ρλ ri:iin , otler mit
einem i-J-Ha.logenair.id einer alXip.hatxöCiien Monocarbonff:l' oder einem λ-hal of/-t:; nimid einer itjjiphi.ti se ei: Dic-arnoi saure und eiueni Hai Ofi^nvaas erwtoif in u':< >·■ ^r vmi-ΐ ve π
L-i thiuiiiCiiloL-iü in einem Lösunysuii f t el -ιηιίΐ ν :. ;>: κfürLepetit S.p.Ä.009825/2001
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| GB1257/66A GB1119081A (en) | 1966-01-11 | 1966-01-11 | New steroids |
| GB3105666 | 1966-07-11 | ||
| GB3105666 | 1966-07-11 | ||
| GB4362866 | 1966-09-29 | ||
| GB4362866 | 1966-09-29 | ||
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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