DE2913147C2

DE2913147C2 -

Info

Publication number: DE2913147C2
Application number: DE2913147A
Authority: DE
Inventors: Peter Arese Mailand/Milano It Macdonald
Original assignee: PROCHEM ESTABLISHMENT BALZERS LI
Current assignee: SIBLA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-02
Publication date: 1988-06-30
Also published as: CH639655A5; JPS6425793A; FI66395C; US4255331A; GB2018258A; GB2018258B; FI791124A; NL187577C; DE2913147A1; FR2421914B1; NL187577B; FR2421914A1; PH16138A; JPH0217560B2; NL7902333A; FI66395B

Description

Die Erfindung betrifft 3-Acetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-triene ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 6a-Halogen-pregna-1,4-dien-3-onen.

Die erfindungsgemäßen 3-Acetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-triene haben die allgemeine Formel 1

in der R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Sulfonyloxy-Gruppe ist, R₁ α- oder β-ständig sein kann und/oder R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R₁ und R₂ zusammen eine 16α, 17-Isopropylidendioxy-Gruppe darstellen.

Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von 6α-Halogen-pregna-1,4-dien-3-onen der allgemeinen Formel 2

in der X ein Halogenatom ist und R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben.

Die 3-Acetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-triene der allgemeinen Formel 1 werden durch Umsetzung der entsprechenden Δ ^1,4-3-Keto-stereoide der allgemeinen Formel 3

mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines stark sauren Katalysators hergestellt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wird aber im allgemeinen ohne Lösungsmittel bewirkt. Ein bevorzugter Katalysator ist eine Sulfonsäure, zum Beispiel p-Toluol-sulfonsäure oder ein Sulfonsäureharz, wie Amberlite I R 120. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Gemisches bewirkt; eine geeignete Reaktionstemperatur ist 80°C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 können in bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel wie in "Stereoid Reactions" von C. Djerassi, 1963 beschrieben.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind die folgenden:

3,17,21-Triacetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3,17,21-Triacetoxy-9β, 11β-oxido-16β-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3,17,21-Triacetoxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3,21-Diacetoxy-9β, 11β-oxido-16α-17-isopropylidendioxy-pregna-1,3,5- trien-20-on;
3,21-Diacetoxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-21-valeroyloxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5- trien-20-on;
3-Acetoxy-21-hexanoyloxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5-trien- 20-on;
3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5-trien- 20-on;
3,21-Diacetoxy-17-hydroxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna- 1,3,5-trien-20-on;
3,21-Diacetoxy-17-butyryloxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3,21-Diacetoxy-17-propionyloxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien- 20-on;
3-Acetoxy-17-propionyloxy-9β, 11β-oxido-pregna, 1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-chlor-16β-methyl-9β, 11β-oxido-pregna- 1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-17-butyryloxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-17-benzoyloxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-17,21-dipropionyloxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-iso-butyryloxy-9β, 11β-oxido-pregna- 1,3,5-trien-20-on;
3,21-Diacetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;
3,21-Diacetoxy-9β, 11β-oxido-16β-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

Die Reaktionsbedingungen für die Bildung von Enolacetaten bewirken normalerweise, daß jede freie Hydroxylgruppe acetyliert wird. Es wurde jedoch gefunden, daß die Anwendung milder Bedingungen, das heißt von niedrigen Temperaturen und wenig Katalysator die 17-Hydroxygruppe unbeeinträchtigt läßt.

Der erfindungsgemäße Reaktionsverlauf ist überraschend, da man annehmen mußte, daß die angewandten stark sauren Bedingungen den säureempfindlichen Epoxy-Ring aufspalten würden. Ferner ist bekannt, daß konjugierte Dienone, wie Δ ^1,4-3-Ketone unter sauren Acylierungsbedingungen eine Dienon-Phenol Umlagerung eingehen (Merck Index, 9. Aufl., S. ONR-24 sowie R. Gardi und A. Ercoli in "Organic Reactions in Stereoid Chemistry", herausgegeben von Fried und Edwards, Band 1, S. 394). So beschreiben zum Beispiel Bailey und Mitarbeiter in Journal Chemical Society 1961, S. 4535 die Aromatisierung von Prednisonacetat, Prednisonacetat und verwandten Verbindungen unter sauren acetylierenden Bedingungen. Bei diesen Umsetzungen bestand das acetylierende Mittel aus Acetanhydrid in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure aus Perchlorsäure.

Ferner ist aus der US-Patentschrift 30 47 596 bekannt, daß die Versuche zur Herstellung von Enolestern eines Δ ^1,4-3-Keto-steroids gewöhnlich nicht erfolgreich waren aufgrund der Tendenz der Δ ^1,4- Pregnadien-3-one unter sauren Bedingungen Dienon-Phenol Umlagerungen einzugehen, sofern sie nicht durch ein 9α-Halogenatom stabilisiert sind. Man mußte daher annehmen, daß die Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie in der US-Patentschrift 30 47 596 für die Enol-Acetylierunge von Δ ^1,4-3-Keto-9β, 11β-stereoiden beschrieben sind, ohne 9α-Halogenatom zu einer vollständigen Aromatisierung führen würde.

Barton und Mitarbeiter haben in Chemical Communications, 1969, S. 1497 und in Nouveau Journal de Chimie, Bd. 1 (4), S. 315 (1977) die Herstellung von Enolestern, aber nicht von Enolacetaten bestimmter Δ ^1,4-3-Keto-steroide unter stark sauren Bedingungen beschrieben, die jedoch keine 9β, 11β-Oxidogruppe enthalten. Berücksichtigt man die als Basen verwendeten Metallalkyle, so läßt sich dieses Verfahren nicht auf 9β, 11β-Oxido-stereoide anwenden, auch nicht allgemein auf Corticosteroide, sofern die empfindliche Seitenkette nicht als 17,20; 20,21-Bismethylendioxyderivat (BMD) geschützt wird. Die vorliegend beschriebenen Reaktionsbedingungen wurden früher für die Enol-Acetylierung gesättigter 3,17- und 20-Ketone angewandt, sowie von Δ ⁴-3-Ketonen, die keine 9b, 11β-Oxidogruppe enthalten, vergleiche Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley (1968). Sie wurden bisher jedoch nicht auf Δ ^1,4-3-Ketosteroide angewandt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind besonders wertvoll für die Herstellung der entsprechenden 6α-Halogen-pregna- 1,4-dien-3-one. Bisher wurden 6α-Halogen-Δ ^1,4-3-ketostereoide gewöhnlich aus Δ ⁵-3-Hydroxyverbindungen durch umständliche und kostspielige Verfahren hergestellt, die normalerweise die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung in 1,2-Stellung erfordern. Bislang war kein praktisches Verfahren für die Umwandlung der leicht zugänglichen Δ ^1,4-3-Ketone in ihre wertvollen 6α-Halogen substituierten Derivate verfügbar. So beschreiben Barton und Mitarbeiter in Nouveau Journal de Chimie, Bd. 1, Nr. 4, S. 315-321 (1977), daß die Halogenierung eines Δ ^1,3,5-3-Enolbenzoats praktisch nur zur Bildung des 6β-Derivats führt, das nicht in sein 6α-Epimeres umgewandelt werden kann.

Es wurde gefunden, daß die Einführung eines Halogensubstituenten in die 6-Stellung eines 3-Acetoxy-Δ ^1,3,5-triens, das eine 9β, 11β-Oxidogruppe enthält, ausschließlich zum entsprechenden 6α-substituierten Δ ^1,4-Dien-3-on führt. Erfindungsgemäß werden diese Verbindungen durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogen erzeugenden Mittel hergestellt.

In der US-Patentschrift 30 47 596, die der niederländischen Patentschrift 1 29 640 entspricht, ist die Chlorierung und Bromierung von Δ ^1,3,5-Enolestern ohne 9b, 11β-Oxidogruppe beschrieben. Wie aus der Arbeit von Barton und Mitarbeitern in Nouveau Journal de Chimie, Bd. I, Nr. 4, S. 315-321 hervorgeht und durch das nachfolgende Vergleichsbeispiel bestätigt wird, führt dies unweigerlich überwiegend zur Bildung des unerwünschten 6β-Halogenderivats.

Geeignete Halogen erzeugende Reagentien für die erfindungsgemäße Halogenierung sind N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1,3-Dibrom- 5,5-dimethylhydantoin, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetamid, 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin, Chlor, Perchlorfluorid, Fluor und Fluoroxytrifluormethan.

Als Reaktionsbedingungen können solche ausgewählt werden, wie sie für die Einführung von Halogensubstituenten üblich sind. Die Reaktion kann zum Beispiel in einer wäßrigen Lösung, die ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel enthält, in dem das Stereoid löslich ist, durchgeführt werden. Vorzugsweise ist eine Base vorhanden. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Aceton, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran usw. Geeignete Basen sind Pyridin, Triethylamin oder Kaliumacetat. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen -80 und +30°C durchgeführt werden, je nach dem verwendeten Halogenierungsmittel.

Für die Herstellung der 6α-Chlorverbindungen ist das bevorzugte Chlorierungsmittel Chlor. Die Reaktion wird durch Hindurchleiten von Chlorgas durch eine Lösung des Steroids in 65%igem wäßrigen Dioxan bewirkt, das gegebenenfalls eine Spur Pyridin enthält, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa -10 bis 0°C.

Für die Herstellung der 6α-Fluorverbindungen ist das bevorzugte Fluorierungsmittel Perchlorylfluorid. Diese Verbindung wird dem Reaktionsgemisch als Gas zugefügt und vorzugsweise durch die Lösung des Stereoids in Ethanol, das Kaliumacetat enthält, geleitet. Die Reaktionstemperatur beträgt -10 bis +20°C.

Man hat festgestellt, daß unter bestimmten Reaktionsbedingungen die Umsetzung des Perchlorylfluorids mit dem Δ ^1,3,5- Enolacetat außer zum erwünschten 6α-Fluor-pregna-1,4-dien-3-on zu einer unterschiedlich großen Menge des entsprechenden 6α-Chloranalogen führt, das sich gewöhnlich nur außerordentlich schwer vom gewünschten Produkt trennen läßt. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird jedoch keine wesentliche Menge des 6α-Chlornebenproduktes gebildet.

Bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind:

9β,11β-Oxido-6α-fluor-17α, 21-diacetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9β,11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-16α, 17-isopropyliden- dioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17,21-diacetoxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17,21-diacetoxy-16β-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11b-Oxido-6α-chlor-17,21-diacetoxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-chlor-17,21-diacetoxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-chlor-17,21-diacetoxy-16β-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6a-chlor-17,21-diacetoxy-16α, 17-isopropylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-hexanoyloxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11b-Oxido-6α-fluor-21-pivaloyloxy-16α-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-valeroyloxy-16α-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-17-hydroxy-pregna-1,4- dien-3,20-dion
9β, 11β-Oxido-6a-fluor-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16α-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-17-butyryloxy-pregna-1,4- dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-17-propionyloxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-chlor-17-propionyloxy-16β-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11b-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20- dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy-16β-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17-benzyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17,21-dipropionyloxy-pregna-1,4- dion-3,20-dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17-butyryloxy-pregna-1,4-dien-3,20- dion;
9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-iso-butyryloxy-17-propionyloxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 können leicht unter Anwendung bekannter Methoden in wertvolle Corticoide übergeführt werden, z. B. durch Umsetzung der Epoxygruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel 4, in der Y ein Halogenatom ist und X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dabei können Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie sie z. B. von Fried und Sabo in "Journal of the American Chemical Society", Bd. 75 (1953), S. 2273 oder in "Steroids" von L.F. Fieser und M. Fieser (1959), Seiten 680-686 beschrieben sind. So kann z. B. Clorortolon-21-pivalat durch Behandlung von 9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-pivaloyloxy-16α-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion mit Chlorwasserstoff erhalten werden, während Fluocinonid durch die Behandlung von 9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21- acetoxy-16α,17-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit Fluorwasserstoff gebildet wird. Die bekannte basische Hydrolyse von Fluocinonid führt zum Fluocinolon-acetonid.

Weiter kann Flumethasonpivalat durch Behandlung von 9β, 11β-Oxido- 6α-fluor-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16α-methyl-pregna-1,4-dien- 3,20-dion mit Fluorwasserstoff erhalten werden. Andere bekannte Verbindungen, wie Flumethason-17,21-diacetat, Diflorason-17,21- diacetat, 6α, 9α-Difluorprednisolon-17,butyrat-21-acetat, 6α,9α-Difluorprednisolon-17,21-dipropionat, Difluorcortolon- 21-valeriat, Flumethason, 6α, 9α-Difluorprednisolon-17-propionat- 21-acetat, 6α, 9α-Difluorprednisolon-17-propionat-21- isobutyrat, 6α, 9α-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-propionat, 6α, 9α-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat, 6α, 9α-Difluor- 21-desoxyprednisolon-17-benzoat, Fluocinolon-acetonid-21- propionat sowie andere 21-Ester können durch Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Fluorwasserstoff und gegebenenfalls anschließende bekannte Hydrolyse mit einer Base und/oder Veresterung hergestellt werden.

Weitere wichtige Corticoide, die in 9-Stellung nicht substituiert sind, und die allgemeine Formel 4 haben

in X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können durch Behandlung der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, und nachfolgende Enthalogenierung erhalten werden, z. B. wie in der US-PS 38 94 063 beschrieben ist. Zum Beispiel führt die Behandlung von 9β, 11β- Oxido-6a-fluor-21-acetoxy-16α, 17-isopropylidendioxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion mit Bromwasserstoff und nachfolgende Behandlung mit Tributylzinnhydrid zu Flunisolidacetat.

Andere bekannte Verbindungen, wie Paramethasonacetat, Flunisolid, Fluocortolon-21-hexanoat, Fluorprednisolon oder 6α- Chlorprednisolon-21-acetat können durch ähnliche Hydrohalogenierung und nachfolgende selektive Enthalogenierung, gegebenenfalls gefolgt durch herkömmliche Hydrolyse mit Alkali und/oder Veresterung und/oder Oxydation, z. B. mit Jones Reagenz der 11β-Hydroxygruppe hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 17,1 g 9β, 11β-Oxido-21-acetoxy-16α,17- isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das nach dem Verfahren der niederländischen Patentanmeldung 71 17 203 hergestellt worden war, in 85,5 ml Isopropylenacetat wurden unter Rühren 2,56 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 80 bis 85°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 5 ml Pyridin neutralisiert und zu 24,8 g eines Schaums eingedampft, der aus wäßrigem Dioxan, das eine Spur Pyridin enthielt, kristallisierte. Die Suspension wurde über Nacht bei 5°C gehalten, die abgeschiedenen farblosen körnigen Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol-Pyridin im Verhältnis 19 : 1 und darauf mit Äther gespült und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 16,6 g 9β, 11β- Oxido-3,21-diacetoxy-16a, 17-isopropylidendioxy-pregna-1,3,5- trien-20-on.

Eine 5 g Probe wurde zweimal aus Methanol, das 0,5% Pyridin enthielt, kristallisiert. Man erhielt eine Analysenprobe mit den folgenden Eigenschaften: F = 177°C.

= 316 nm ( ε = 3300)

[ α ] _D = -197° (c = 1, Dioxan)
ν _max: 1750, 1735, 1650, 1620, 1580, 1240-1200 cm^-1.

Beispiel 2

10 g Sulfonsäureharz Amberlite IR 120 der Röhm & Haas Company wurden durch azeotrope Destillation mit Benzol entwässert. Das trockene Harz wurde in 50 ml Isopropylacetat suspendiert, dann wurden 10 g 9β, 11β-Oxido-21-acetoxy-17-hydroxy-pregna-1,4- dien-3,20-dion zugefügt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol mit 0,5% Pyridin kristallisierte, ergab 9,5 g 3,21-Diacetoxy-17-hydroxy- 9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on. F = 194°C; λ _max = 310 nm ( ε = 5500); [ a ] = -199°C (c = 1% Chloroform); ν _max. (KBr) 3450, 1765, 1740, 1725, 1655, 1625, 1590 cm^-1.

Das gleiche Produkt wurde erhalten, wenn man als Katalysator 0,5 g p-Toluolsulfonsäure verwendete und die Reaktion 10 Minuten bei 50°C durchführte.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Isopropenylacetat wurden 20 g 9β, 11β-Oxido-21-acetoxy-17-hydroxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion gegeben. Die Mischung wurde 2 1/2 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 80 bis 85°C gehalten. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 3 ml Pyridin neutralisiert und unter hohem Vakuum eingedampft. Man erhielt rohes 9β, 11β-Oxido-3,17,21-triacetoxy-pregna-1,3,5- trien-20-on als harten Gummi in einer Menge von 25 g, der sich nicht kristallisieren ließ.
λ _max. = 301 nm ( ε = 5400).

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden bei Verwendung von 9β, 11β-Oxido-16α-methyl-21-acetoxy-17-hydroxypregna-1,4-dien- 3,20-dion 26 g 9β, 11β-Oxido-16α-methyl-3,17,21-triacetoxy- pregna-1,3,5-trien-20-on als amorpher Feststoff erhalten.
λ _max. = 302 nm ( ε = 5500).

Beispiel 5

Verwendete man im Verfahren des Beispiels 4 9β, 11β-Oxido-16β- methyl-21-acetoxy-17-hydroxypregna-1,4-dion-3,20-dion, so erhielt man 25,5 g 9β, 11β-Oxido-16β-methyl-3,17,21-triacetoxy- pregna-1,3,5-trien-20-on als amorphen Feststoff.
λ _max. = 301 nm (ε = 5200).

Beispiel 6

Man arbeitete wie in Beispiel 1, verwendete jedoch 10 g 9β, 11β-Oxido-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion als Ausgangsstoff sowie eine Reaktionstemperatur von 50°C und eine Reaktionszeit von 30 Minuten. Man erhielt 8,5 g 3-Acetoxy-9β, 11β-oxido-21-pivaloyloxy- 17-hydroxy-16α-methyl-pregna-1,3,5-trien-21-on. F = 108 bis 120°C; g _max. = 305 nm ( ε = 4700).

Beispiel 7

Arbeitet man wie im Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 4 g 9β, 11β-Oxido-21-acetoxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion, so erhält man 3,8 g 3,21-Diacetoxy-9β, 11β- oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on als kristallinen Rückstand.
λ _max. = 306 nm ( ε = 5000)
ν _max. (KBR) 1750, 1720, 1665, 1615, 1585 cm^-1.

Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)

Eine Mischung aus 26,0 g Triamcinolon-acetonid-11,21-diacetat, das nach dem Verfahren der GB-PS 13 75 770 hergestellt worden war, 10,40 g p-Toluolsulfonsäure und 130 ml Isopropenylacetat wurde 4 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur kristallisierte die Mischung. Nach 16 Stunden wurden die Kristalle gesammelt, mit einer kalten Methanollösung, die 0,5% Pyridin enthielt, gewaschen und dann unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 21 g 9α-Fluor-3,11β,21-triacetoxy- 16α-isopropylidendioxy-pregna-1,3,5-trien-20-on; F = 196°C;
λ _max. = 305 nm ( ε = 6700).
[ α ] _DS = -136,5 (c = 1. Dioxan)
λ _max.: 1760, 1750, 1725, 1630, 1235-1205 cm^-1.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 200 ml Dioxan, 90 ml Wasser und 10 ml Pyridin wurde auf -10°C gekühlt und 4 Stunden mit 4 g Perchlorylfluorid behandelt. Dann wurde die Temperatur der Lösung auf 0°C gebracht, und die Lösung 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde in eine eiskalte Lösung von 15 g Natriumbicarbonat und 60 ml Wasser gegossen und nach 2-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde der ausgefallene Niederschlag gesammelt und mit Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14 g einer Mischung, die 10% Fluocinolon-acetonid-11,21-diacetat (vgl. GB-PS 13 75 770) und 90% des 6β-Epimeren enthielt.

Beispiel 9

15 g 9β, 11β-Oxido-3,17,21-triacetoxy-pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt worden war, wurden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst, das 15 g Kaliumacetat enthielt. Durch die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5°C ein langsamer Strom Perchlorylfluorid geleitet. Während dieser Zeit wurden 4 g Gas absorbiert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 14 Stunden auf 5°C gehalten und dann in ein großes Volumen Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser neutralgewaschen.

Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14 g 9β, 11β-Oxido- 6α-fluor-1,4-pregnadien-17α, 21-diacetoxy-3,20-dion.

Die Umkristallisation aus Methanol ergab eine Probe mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: F = 229°C
Dünnschichtchromatographie: (Merck Silicagel F₂₅₄/Benzol/Ether 1 : 1 R_F = 0,55)
λ _max. = 246 nm (ε = 16500)
[ α ] _D = 19° (c = 1, Dioxan)
λ _max.: 1745, 1730, 1665, 1630, 1605, 1230 cm^-1.

Beispiel 10

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhielt man bei Verwendung von 15 g 9b, 11β-Oxido-3,17,21-triacetoxy-16α-methyl-pregna- 1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt worden war, 13,5 g 9β, 11β-Oxido-6α-fluor-17,21- diacetoxy-16α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion; F = 175°C
λ _max. = 244 nm (ε = 16850)
[ α ] _D = 5° (c = 1, Dioxan)
ν _max.: 1745, 1675, 1640, 1610, cm^-1.

Beispiel 11

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhielt man bei Verwendung von 15 g 9β, 11β-Oxido-3,17,21-triacetoxy-16β-methyl- pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt worden war, 13,6 g 9β, 11β-Oxido-6α- fluor-17,21-diacetoxy-16β-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion. Nach der Umkristallisation aus Ether wurden die folgenden physikalischen Eigenschaften festgestellt: F = 229°C (Zersetzung)
λ _max. = 244 nm (ε = 16800)
[ α ] _D = 10° (c = 1, Dioxan)
ν _max.: 1755, 1730, 1665, 1630, 1610 cm^-1.

Beispiel 12

15 g 9β, 11β-Oxido-3,21-diacetoxy-16α,17-isopropylidendioxy- pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 9 behandelt und ergab 13 g 9β, 11β-Oxido-6α-fluor-21-acetoxy- 16α, 17-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; F = 235°C
λ _max. = 245 nm (ε = 15750)
[ α ] _D = 60° (c = 1, Dioxan)
ν _max.: 1760, 1740, 1680, 1640, 1615, 1240 cm^-1.

Beispiel 13

3 g 3,21-Diacetoxy-9β, 11b-oxido-16α-methyl-pregna-1,4-dien- 3,20-dion, das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt worden war, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 9 mit Perchlorylfluorid behandelt. Man erhielt 2 g 6α-Fluor-9β, 11β- oxido-21-acetoxy-16α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
F = 154 bis 162°C.
λ _max. = 247 nm (ε = 15000)
ν _max. (KBr): 1750, 1725, 1665, 1630, 1610 cm^-1.

Beispiel 14

In eine auf 0°C gehaltene Lösung von 20 g 3,21-Diacetoxy-9β, 11β- oxido-16α, 17-isopropylidendioxy-pregna-1,3,5-trien-20-on, das gemäß Beispiel 1 hergestellt worden war, in 400 ml 65%igem wäßrigen Dioxan, das 20 ml Pyridin enthielt, wurde langsam Chlorgas eingeführt, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Lösung wurde dann langsam in ein großes Volumen Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag aus 9b, 11β-Oxido-6α-chlor-21-acetoxy- 16α,17-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 19,5 g. Eine aus Ether umkristallisierte Probe hatte die folgenden Eigenschaften:
F = 211°C
λ _max. = 245 nm (ε = 16800)
[ a ] _D =57,5° (c = 1, Dioxan)
ν _max.: 1750, 1720, 1660, 1625, 1600, 1230 cm^-1.

Beispiel 15

20 g 3,17,21-Triacetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-trien- 20-on, das nach Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 16 mit Chlorgas behandelt. Man erhielt 19,2 g 9β, 11β-Oxido-6α-chlor-17,21-diacetoxy-pregna-1,4- dien-3,20-dion. Durch Umkristallisation aus Methanol erhielt man 15 g farblose Kristalle.
F = 255°C
λ _max. = 246 nm (ε = 16000)
[ α ] _D = 0° (c = 1, Dioxan)
n _max.: 1760, 1740, 1675, 1640, 1620, 1245 cm^-1.

Beispiel 16

15 g 3,17,21-Triacetoxy-9β, 11β-oxido-16a-methyl-pregna-1,3,5- trien-20-on, das nach Beispiel 4 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 16 mit Chlorgas behandelt. Man erhielt 13,5 g 9β, 11β-Oxido-6α-chlor-17,21-diacetoxy-16α-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion, das aus Ether umkristallisiert wurde.
F = 211°C (Zersetzung)
λ _max. = 246 nm (ε = 16100)
[ α ] _D = -7,5° (c = 1, Dioxan)
ν _max.: 1750, 1740, 1675, 1640, 1620, 1240 cm^-1.

Das folgende Beispiel zeigt, wie die Verbindungen gemäß der Erfindung in 9α-halogensubstituierte Corticoide umgewandelt werden können.

Beispiel 17

Zu einer auf -5°C gehaltenen Mischung aus 20 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in 40 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 6 g des 6α-Fluor-epoxids nach Beispiel 11 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden auf 0 bis -5°C gehalten und dann in Wasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 4,6 g Diflorason-diacetat.

In ähnlicher Weise ergaben die 6α-Fluor-epoxide gemäß Beispiel 9, 10, 12 und 13 in hohen Ausbeuten 6α, 9α-Difluor- prednisolon-17,21-diacetat, Flumethason-diacetat, Fluocinonid (Fluocinolon-acetonid-acetat) bzw. Difluor-cortolon-21-acetat.

Ebenso ergab die Behandlung des 6α-Fluor-epoxids nach Beispiel 13 mit Chlorwasserstoff in Chloroform bei 0°C Clocortolon- 21-acetat.

Das folgende Beispiel erläutert, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen in 9α-unsubstituierte Corticoide umgewandelt werden können.

Beispiel 18

In folgender Weise wurden die 6α-Fluor-epoxide der Beispiele 9, 10, 12, 13 und 15 in hoher Ausbeute in Fluorprednisolon- 17,21-diacetat, Paramethason-17,21-diacetat, Flunisolid-21- acetat, 6α-Fluor-hydrocortison-17,21-diacetat, Fluorcortolon- 21-acetat und 6α-Chlorprednisolon-diacetat umgewandelt. Die Oxydation der zuletzt genannten Verbindung mit Jones Reagenz ergab 6α-Chlor-prednisolon-diacetat.

Zu einer Lösung von 10 g des 6α-Fluor-epoxids in 100 ml Eisessig wurden bei 20°C 1,03 Mol Bromwasserstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, worauf man in quantitativer Ausbeute das entsprechende Bromhydrin, erhielt. Die Umsetzung von 10 g dieses Bromhydrins unter wasserfreien Bedingungen in Tetrahydrofuran mit einem Enthalogenisierungsmittel, z.B. Tributylzinnhydrid ergab 7,5 g der 9α-unsubstituierten Verbindung.

Claims

1. 3-Acetoxy-9β, 11β-oxido-pregna-1,3,5-triene der allgemeinen Formel I in der R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Sulfonylgruppe bedeutet, R₁ α- oder β-ständig ist und/oder R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R₁ und R₂ zusammen eine 16,17-Isopropylidendioxygruppe bilden.

2. 3,17,21-Triacetoxy-9β,11β-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on.

3. 3,17,21-Triacetoxy-9β,11β-oxido-16β-methyl-pregna-1,3,5-trien- 20-on.

4. 3,17,21-Triacetoxy-9β,11b-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5- trien-20-on.

5. 3,21-Diacetoxy-9β, 11β-oxido-16α, 17-isopropylidendioxy-pregna- 1,3,5-trien-20-on.

6. 3,21-Diacetoxy-9β, 11β-oxido-16α-methyl-pregna-1,3,5- trien-20-on.

7. 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-chlor-16β-methyl-9β, 11β- oxido-pregna-1,3,4,5-trien-20-on.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Δ ^1,4-3-Keto-pregnadien der allgemeinen Formel 3 in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators und in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Mischung mit Isopropylenacetat umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als stark sauren Katalysator ein Sulfonsäureharz oder p-Toluol-sulfonsäure einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 80°C durchführt.

11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden 6α-Halogen-pregna-1,4- dien-3-one der allgemeinen Formel 2 in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung mit einem halogenerzeugenden Mittel in an sich bekannter Weise.