DE1568971A1 - Steroidoxazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroidoxazoline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHST
ADEtONSTRASSE 58
Unsere Nr. 13 430
"I JUU 1969
Lepetit S.p.'A.
Mailand / Italien
Mailand / Italien
Steroidoxazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Steroidoxazoline der allgemeinen Formel
HO
in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe und R' Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest
bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zu ihrer Herstellung besteht darin, daß man ein Steroidoxazolin der allgemeinen Formel
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Unteren
CH2R
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure mit N-Bromacetamid und das erhaltene
9a-Brom-11ß-hydroxy-Steroidoxazolin in Gegenwart eines
Wasserstoffdonators mit Chrom-II-acetat behandelt. Als
Wasserstoffdonator kann Butanthiol verwendet werden.
Sie Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen entzündungswidrige
Wirkung, die stärker als die der bekannten analogen, allgemein in der Therapie angewandten Verbindungen
Prednisolon und Hydrocortison ist. Diese überlegene Wirkung wurde in pharmakologischen Untersuchungen an Tieren
festgestellt. Sie erwies sich um ein Vielfaches stärker als die der unter den gleichen Bedingungen untersuchten
bekannten Verbindungen. Darüber hinaus zeigen die neuen Steroide hormonähnliche Wirkung, wie glucocorticoide und
mineralcorticoide Wirkung.
Der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsstoff wird im allgemeinen aus einem 5a-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on-
|j 7a, 16a-dJ -oxazolin-3fl-acylat der allgemeinen Formel
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HO
-P ·
hergestellt, wenn das Endprodukt eine 21-ständige Hydroxy-
oder 21-ständige Axyloxygruppe enthalten soll, über die folgenden Zwischenstufen:
- 5oc-Pregn-9( 11) -en-3ß-ol-20-on- [,17a, 16a-d] -oxazolin-3ßacylat
- 5oc-Pregn-9( 11) -en-3ß-ol-20-on- [i 7α, 16a-d] -oxazolin
- 5a-Pregn-9(11)-en-3ß,21-diol-20-on-[i7a,16a-dJ -oxazolin-21-acylat
- 5a-Pregn-9(11)-en-21-ol-3,20-dion-[i7a,16a-d] -oxazolin-21-acylat
- Pregn-9(11) -en-2,4-dibrom-21 -ol-3,20-dion- [i 7a, 16a-dJ oxazolin-21-acylat
- Pregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20-dion-[i7a,16a-dJ-oxazolin-21-acylat.
Wenn das Endprodukt keine 21-ständige Hydroxy- oder Acyloxygruppe
enthalten soll, entfallen einige der oben angegebenen Zwischenstufen. Die Herstellung erfolgt dann über
die folgenden Verbindungen:
- 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on- [i 7a,16a-d]-oxazolin
- 5a-Pregn-9(11)-en-3,20-dion-[i 7α, 16a-d]-oxazolin
- Pregn-9(11)-en-2,4-dibrom-3,20-dion- |j 7a,16a-dJ-oxazolin
- Pregna-1,4,9 (11)-trien-3,20-dion- D 7a, 16a-d.l -oxazolin.
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Es ist auch möglich, die 21-ständige Acyloxygruppe einzuführen,
nachdem man in der oben angegebenen Weise ein Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion,
das in 21-Stellung keine Sauerstoff unktion enthält, hergestellt hat, oder den Ausgangsstoff
in anderer geeigneter Weise herzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Pregna-1,4-dien-11 ß, 21 -diol-3. 2o-dion-1_17a.
16a-oQ -2'-methyloxazolin-21-acetat
Zu einer Lösung von 2,4 g Pregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20-dion-Qi7a,16a-d]-2'-methyl-oxazolin/in
24 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 15° C 12,8 ml 0,46 η
Perchlorsäure gegeben. Dann werden 1,1 g N-Bromacetamid zugefügt, wobei man unter Lichtaueschluß arbeitet. Anschließend
wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Temperatur auf 10° C gesunken ist, wird zur Entfärbung
des Gemisches eine gesättigte Natriujpbisulfitlösung zugegeben.
Anschließend wird in 120 ml Eiswasser gegossen. Es scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet wird. Man erhält auf diese Weise 2,81 g rohes 9a-Brom-pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3,20-diqn-fi
7a,16a-cQ -2'-methyl-oxazolin-21-acetat. Ausbeute
93 Ί»\ P 175-176° C.
1,1 g 9a-Brom-pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3,20-dion-[i7a,
16a-cQ-2'-methyl-oxazolin-21-acetat, gelöst in 20 ml Dime
thylsulf oxid, werden unter Rühren und unter Kohlendioxid bei Raumtemperatur 5 Stunden mit 5 Äquivalenten Chrom-II-acetat,
die in 15 ml Dirnethyleulfoxid gelöst sind, behandelt.
Das Dirnethylsulfoxid enthält 7 Äquivalente Butanthiol.
Das Reaktionsgemisch wird darauf in 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen und das Steroid mit Äthyl-
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acetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung
und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der trockene Rückstand wird chromatographisch
gereinigt, wofür man 20 g Kieselsäuregel und als Elutionslö'sungsmittel ein Gemisch aus 48 $ Benzol,
48 $> Chloroform und 2 $>
Äthanol verwendet. Der aus der Elutionslösung erhaltene Rückstand wird aus Aceton-Hexan
kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,66 g Pregna-1,4-dion-11ß,21-diol-3,20-dion-[i
7a,16a-d] -2'-methyl-oxazolin-21-acetatj
F 256,5° C; Amax = 241-243 mu (CH3OH);
Der Ausgangsstoff Pregna-1,4,9(11)-trien-21~ol-3,20-dion-[>17a,16a-d]-2l-methyl-oxazolin-21-acetat
kann auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt werden.
Erster Weg
22,45 g 5oc-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on-[i7a,16a-dl-2l-methyloxazolin-3-acetat
werden bei 60° C in 131,5 ml Dimethylformamid und 44 ml Kollidin gelöst. Das Gemisch wird auf
10° C gekühlt, dann werden langsam unter Rühren 14,60 ml MethansulfonsäureChlorid und 15,6 ml Dimethylformamid zugegeben,
die 5 Gew.# SO2 enthalten. Unter heftigem Rühren
läßt man dann die Temperatur auf etwa 35° 0 ansteigen. Anschließend wird die Temperatur auf 15° C erniedrigt,
und es werden tropfenweise 20 ml Wasser in das Gemisch gegeben, das nachfolgend in 1500 ml 30 g Natriumacetat enthaltendes
Eiswasser gegossen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wiegt
20,64 g .Ausbeute 94 1°\ P 153-157° C
Das erhaltene 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-|j7a,16a-d]-2'-methyl-oxazolin-3-acetat
(20,5 g) wird in 400 ml Methanol
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gelöst. Darauf wird unter Stickstoff eine Lösung von 11g
KOH in 110 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf Räumtoperatür gekühlt
und sein pH-Wert mit 10 #iger Essigsäure auf 7-8 eingestellt, Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Niederschlag
abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 14,2 g (80 #). Ρ 212-2H0
C. Er besteht aus 5<x-Pregn-9(11 )-en-3ß-ol-20-ona,16a-d]-2·-methyl-oxazolin.
10,53 g dieser Verbindung werden in 79 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran und 79 ml Methanol gelöst. Darauf werden 16 g feingepulverte« Calciumoxid und 0,52 g α,α'-Azo-bisisobutyronltril
zugegeben. Die Reaktion wird bei 25° C eingeleitet. Nach etwa einer halben Stunde werden wenige
Tropfen einer Lösung aus 10,53 g Jod in 52 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 32 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch
wird dann auf 5-10° C gekühlt, worauf man unter starkem Rühren die restliche Jodlösung absorbieren läßt. Nach
2 Stunden ist kein freies Jod mehr vorhanden, und die Lösung ist noch klar. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei
25° C abgedampft und der Rückstand mehrere Male mit Methylenchlorid
extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit wässrigem 2 tigern Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur abgedampft und die rohe Verbindung in 58 ml Aceton gelöst. Diese Lösung
wird unter Rühren zu einer Mischung aus 96 ml Triäthylamin, 96 ml Aceton und 58,2 ml Eisessig gegeben. Nach einer
Stunde wird das Aceton im Vakuum abgedampft und das Produkt mit 800 ml Wasser ausgefällt. Das Rohprodukt wird aus
Äthanol umkristallisiert und wiegt dann 9,04 g| Ausbeute 74 #. Es besteht aus 5<x-Pregn-9(11)-en-3ß,21-diol-20-on-Ci7a,16a-d]-2l-methyl-oxazolin-21-acetat|
Ϊ 258-261° C.
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1 g dieser Verbindung, suspendiert in 50 ml stabilisiertem Aceton, wird "bei Raumtemperatur mit etwa 0,7 ml 8 η
Chromsäure oxidiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und das Aceton im
Vakuum abgedampft. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g (90 #)j P 205-210° C.
Es besteht aus 5<x-Pregn —9(11 )-en-21-ol-3,20-dion-[p17a,
16oc-d]-2'-methyl-oxazolin-21-acetat.
8 g dieser Verbindung werden in 120 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und bei 15° C mit wenigen Tropfen einer Lösung von
6,1 g Brom in 60 ml wasserfreiem Dioxan behandelt. Die Umsetzung wird mit 8 ml einer Lösung eingeleitet, die 31 Gew.
wasserfreie Bromwasserstoffsäure in Eisessig enthält. Nach
Beendigung dieser Zugabe läßt man die Lösung 20 Minuten bei 20° C stehen, dann wird sie in 1500 ml Eiswasser gegossen,
das 40 g Kaliumacetat enthält. Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert, gewaschen und bei 40° 0 getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 10,3 g rohes 2,4-Dibromderivat,
die unter Stickstoff in 133 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst werden.
Zu dieser Lösung werden 3,25 g wasserfreies Lithiumbromid und 6,53 g wasserfreies Lithiumcarbonat gegeben, und das
Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren auf 130° C erhitzt. Dann wird es gekühlt und in 1000 ml Eiswasser gegossen.
Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang acetyliert, wofür man 6 ml Essigsäureanhydrid
in 20 ml Pyridin verwendet. Das Gemisch wird in 150 ml
Eiswaeser gegossen, das 15 ml konzentrierte Salzsäure enthält, das Produkt gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Dann wird es in Benzol gelöst und die Lösung über eine
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Säule aus Kieselsäuregel gereinigt, wobei man als Elutions mittel Benzol mit 1 Gew.# Äthanol verwendet. Aus der erhal
tenen Lösung gewinnt man 4 g Produkt. Ausbeute 50 # Pregna
zolin-21-acetatj F 197-198° C.
4 g 11ß-Hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-[i7a,16a-d]-2lmethyl-oxazolin
werden in 23 ml Dimethylformamid und 7,5 ml Kollidin gelöst. Dann werden unter Rühren 2,5 ml Methansulf
onsäurechlorid zu der auf 10° C gekühlten Mischung getropft. Bei der gleichen Temperatur werden 2 1/2 ml Dimethylformamid,
die 5 Gew.Ί* SO2 enthalten, tropfenweise zugesetzt,
dann wird die lösung auf 20° C erwärmt und anschließend die Temperatur 10 Minuten auf 30-33° C gehalten. Sodann
wird auf einer Temperatur zwischen 10 und 20° 0 gehalten, und es werden tropfenweise 4,5 ml Wasser zugesetzt.
Das Gemisch wird anschließend in 250 ml Eiswasser gegossen, die 5 g Natriumacetat enthalten. Das Produkt wird
mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung entwässert und das Lösungsmittel abdestilllert. Der Rückstand besteht
aus Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-^17a,16a-d] -2·-methyl-oxazolin.
Ausbeute 2,77 g (71 t)l P 249-252° C.
3,3 g der obigen Verbindung werden in 24,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 24,8 ml Methanol gelöst. Zu diesem
Gemisch werden unter starkem Rühren 5 g Calciumoxid und 0,160 g α,α'-Azo-bis-isobutyronitril gegeben. Bei 25 C
werden einige Tropfen einer Lösung von 3,3 g Jod in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol zugefügt.
Nach etwa einer halben Stunde setzt die Umsetzung ein, und es wird Jod absorbiert. Anschließend wird tropfenweise
bei 10° 0 die übrige Jodlösung zugegeben. 15 Minuten
nach Beendigung der Zugabe werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und der RUck-
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stand auf dem Pilter gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit einer sehr kalten 2 #igen Lösung von
Natriumthiosulfat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen,
die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird in 19 ml Aceton gelöst.
Diese Lösung wird unter Rühren zu einer 50 C warmen Lösung gegeben, die dadurch hergestellt worden war, daß man
nach Kühlung 18,3 ml Eisessig zu einer Mischung aus 30 ml Aceton und 30 ml Sriäthylamin gab. Die erhaltene Lösung
wird eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt, dann werden die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und
der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 2,5 g
Pregna-1,4,9(11) -trien-21 -ol-3,20-dion- [1 la, 16a-d] -2»-methyloxazolin-21-acetat.
Beispiel 2 Pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3,20-dion- [i7 a,
16a-dl -2 *-phenyloxazolin-21-acetat
Zu einer Lösung von 1,17 g Pregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20-dion-Ql7a,16a-d]-2l-phenyloxazolin-21-acetat
in 10,2 ml Tetrahydrofuran werden 5»45 ml 0,46 η Perchlorsäure und
anschließend 0,467 g N-Bromacetamid gegeben, wobei man
unter Lichtausschluß arbeitet. Nach 4 Stunden langem Rühren bei 15° 0 wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute 1,48 g rohes Pregna-1,4-dien-9a-brom-11ß,21-diol-3,2o-dion-|li
7a, 16a-dJ-2 ·-phenyloxazolin-21-ace tat ι Ρ 168-175° C.
1,6 g dieses Rohprodukts werden in 25 ml Dimethylaulfoxid
gelöst und unter einer (^-Atmosphäre mit 3 Äquivalenten
Chrom-II-aoetat in 20 ml Dimethylsulfoxid und 5 Äquivalentin Butanthiol versetzt. Nach 3 Stunden langen Rühren bei
10-15° 0 wird das (tonisch bei 0° 0 in 200 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlöeung gegossen und darauf mit A'thyl-
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BAD ORIGINAL
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acetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 1,3 g rohes Pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3,20-dion-[i
7a,16a-d]-2·-phenyloxazolin-21-acetat,
das über Kieselsäuregel chromatographisch gereinigt wird. P 130-135° C, [a]2° = _32,3° (c = 0,5*
242 mn (CH5OH); B|Jm = 450.
1) 5a-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on- jj 7a,16a-d)-2'-phenyl-oxazolin-3-benzoat
Zu 51,5 g 5a-Pregnan-3ß-ol-11,20-dion-[17a,16a-dJ-2'-phenyl■
oxazolin-3-benzoat, gelöst in einer Mischung aus 1240 ml
Methanol und 200 ml Chloroform, wird bei 60° C eine Lösung von 29,7 g Semicarbazidhydrochlorid in 178 ml Wasser und
20 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem
Druck abgedampft, bis ein Volumen von 300 ml erreicht ist. Anschließend wird 1 1 Eiswasser zugegeben,
der gebildete Niederschlag gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 20-Semicarbazon schmilzt
bei 220-225° C und wiegt 57 g. 11,05 g dieses Produkts werden in 206 ml Äthanol gelöst und bei 60-70° C unter einem
Stickstoffstrom mit 32 ml einer 10 #igen Natriumbicarbonat-Ib*sung
in Wasser behandelt. Dann werden 2,09 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, und da« Qemieoh wird
naoh Beendigung der Zugabe 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Darauf werden nochmals 2,09 ( »ugegeben, und die
lösung wird darauf 90 Minuten unter BückfluB erhitat. Sann
läit man die Temperatur auf 10° 0 absinken, neutralisiert
die lösung mit 10 jfiger Essigsäure, entfernt dee Lösungsmittel im Vakuum und gibt su der erhaltenen Suspension
200 ml Wasser. Der ausgefällte Niederschlag besteht «us
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άρια 'iß-Hydroxy-20-semicarbazon-derivat, von dem 11,05 g
gesammelt werden? P 275-285° C. 11 g dieses Produkts werden in 100 ml Methanol gelöst und eine Stunde mit 10 $iger
Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem
Kühlen wird mit 10 $igem Natriumhydroxid neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 28,53 g 5a-Pregnan-3ß,Hß-diol-20-on-[i7a,
16a-dl-2'-phenyloxazolin-3-benzoat; P 203-205° Cj [<xJD =
26,3° (c = 0,5 M CHCl3).
2) 5cc-Pregn-9( 11) -en-3ß-ol-20-on-\j\ la, 16a-dJ -2' -phenyloxazolin-3-benzoat
Eine Lösung von 43 g 5a-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on-[_17a,
16a-dJ-2f-phenyloxazolin-3-benzoat in 290 ml Dimethylformamid
und 96,7 ml Kollidin wird auf 10° C gekühlt. Dann werden
langsam unter starkem Rühren 25 ml Methansulfonsäurechlorid
und 32 ml Dimethylformamid, die 6 Gew.# SO2 enthalten,
zugegeben. Man läßt die Temperatur 10 Minuten lang auf 32-34° C ansteigen, dann wird sie wieder gesenkt, und
es werden langsam 45 ml Wasser zugefügt. Bas Reaktionsgemisch wird bei 80° C unter Rühren in 3200 ;j1 V^sser gegossen.
Nach dem Kühlen wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 36 g des
9(11)-Pregnenej P 115-120° C.
3) 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-cl-20-on-[i7a,16oc-dj -2·-phenyloxazolin
35 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-[i7a,16a-c|]-2l-phenyloxazolin-3-benzoat
werden bei der Siedetemperatur in einer Mischung aus 700 ml Methanol, 100 ml Wasser und 20 g Kaliumhydroxid
gelöst. Nach 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und die Lösung mit verdünnter Essigsäure neutralisiert.
Der erhaltene Niederschlag (28 g) schmilzt bei 150-155° 0.
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4) 5<x-Pregn-9(11)-en-3ß, 21 -diol-20-on-[ΐ 7α, 16a-dJ -2 · -phenyloxazolin-21-acetat
17,24 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-[i7a,16a-dl-2'-phenyloxazolin
werden in 700 ml Chloroform gelöst und mit 34,5 ml 24 #iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure behandelt.
Zu diesem Gemisch werden innerhalb von 40 Minuten unter Rühren bei 20° C 6,36 g in 70 ml Chloroform gelöstes Brom
gegeben. Nach der Zugabe des Broms wird das Gemisch 10 Minuten lang stehen gelassen, dann wird es mit einer, kalten
Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält einen Rückstand von 20,96 g. Dieser wird in 509 ml Aceton gelöst und unter starkem Rühren zur Siedetemperatur
erhitzt, wobei man eine Lösung von 36,19 g Kaliumacetat in 36,19 al Wasser zusammen mit einer sehr kleinen
Menge Jod zugibt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das zuvor zugefügte Aceton wird dann
im Vakuum entfernt. Anschließend werden 500 ml Wasser zugegeben, worauf ein Produkt auskristallisiert, das abfiltriert
wird. Es wiegt 16,33 g und besteht aus dem 21-Acetat.
° C; Cai = 174° ]*
F 132-134° C; CaiD = -17,4° (c = 0,5 1>\ CHCl3)J e]*m « 261
\nax = 248-25O ταμ (in Methanol).
Die gleiche Verbindung kann auch über das 21-Jod-derivat
und nachfolgende Umsetzung mit Eisessig erhalten werden.
5) 5oc-Pregn-9 (11) -en-21 -ol-3,20-dion- [17a, 16a-dJ -2 · -phenyl
oxazolin-21-acetat
Zu einer Lösung von 9,4 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß,21-diol-20-on-Ql7a,16a-dJ-2l-phenyloxazolin-21-acetat
in 300 ml Aceton werden tropfenweise unter starkem Rühren etwa 6 ml θ η Chromsäure gegeben. Die erhaltene Suspension wird mit
Eiswasser verdünnt und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Filtrieren erhält man 9,4 g des
3-Oxoderlvates vom Schmelzpunkt 115-120° C.
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6) Pregna-1,4,9(11 )-trien-21-01-3,20-dion-[i7a,16a-d|-2'--phenyloxazolin-21-acetat
Eine 25 $ige Bromwasserstofflösung in Essigsäure und dann
(innerhalb von 2 Stunden) eine Lösung von 6,28 g Brom in 60 ml Dioxan werden unter Rühren bei Raumtemperatur zu
einer Lösung von 9,35 g 5a-Pregn-9(11)-en-21-ol-3,20-dionp7a,16a-d]-2l-phenyloxazolin-21-acetat
gegeben. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch in eine Lösung von 50 g Kaliumacetat in 2000 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag
wird gesammelt, gewaschen und g'etrocknet, dann in 130 ml
Dimethylformamid gelöst. Nach Erhitzen auf 130° C werden unter Rühren in einem Stickstoffstrom 3,13 g Lithiumbromid
und 6,28 g Lithiumcarbonat zugegeben. Nach 3 Stunden wird
das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen,
dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird über 100 g Kieselsäuregel chromatographiert, wozu man als
Elutionsmittel Benzol-Äthylacetat im Verhältnis 95ί5 verwendet.
Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird durch Kristallisation aus Ligroin weiter
gereinigt. Er wiegt 5 g und schmilzt bei 191-194° C;
Gx]D =-98,T(c = 0,51 U CHCl3), E^ = 561,5| Amax =
240-242 mai (in Methanol).
Beispiel 3 Pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3«20-dion-Li 7a■
16a-dl -2'-butyloxazolin-21-acetat
Eine Lösung von 4,74 g Pregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,2O-dion-£i7a,16a-d]-2l-butyloxazolin-21-aoetat in 44 ml Tetrahydrofuran wird bei 15° 0 unter Rühren mit 23 ml 0,46 η
Perchlorsäure umgesetzt. Die Mischung wird unter Lichtaussohluß gehalten und bei 10-15° 0 mit 1,97 g N-Bromaottamid
▼ersetzt. Nach einer Stunde wird das überschüssige N-Broiaaoetamid durch Zugabe von NatriumbisulfIt serstört, das
•rganische !lösungsmittel In Yakuu* abgedampft und der Nie-
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derschlag mit kaltem Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt
wiegt 5,7 gj P 155-158° C.
1,2 g 9a-Brom-pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3,20-dion-[i7a,
16a-dj-2'-butyloxazolin-21-acetat werden in 20 ml Dimethylsulfoxid
gelöst und unter Kohlendioxid mit 3 Äquivalenten Chrom-II-acetat in 15 ml Dimethylsulfoxid und 5 Äquivalenten
Butanthiöl behandelt. Das Gemisch wird drei Stunden
bei 10-15° C gerührt, dann in 100 ml einer sehr kalten Natriumchloridlösung gegossen und anschließend mit Äthylacetat
extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird über 12 g Kieselsäuregel chromatographisch gereinigt, wobei man für die Elution eine
Mischung aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 9:1 verwendet. Man erhält 0,45 g dee 11ß-Hydroxyderivats| CoQ D =
40,6 (c = 0,5 $>\ CHCl3).
1) 5a-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on- jj 7a,16a-d} -2 *-butyloxazolin
115 g 5a-pregnan-3ß-ol-11,20-dion-ri7a,16a-d]-2f-butyloxazolin-3-valeriat
werden in Methanol gelöst. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, dann werden 54-0 ml Wasser, 62,2 ml Py-
ridin und 88 g Semicarbazid-hydrochlorid zugefügt. Die
Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abdampfen des Methanols in 3 500 ml Wasser gegossen.
Es bildet sich ein Niederschlag aus dem 20-Semicarbazid, der 117 g wiegt und bei 229-232° 0 soh»ilst| [a]D * 43,2
(o « 0,5 f>\ CHCl,). 60 g dieser Verbindung werden in
1200 ml Äthanol gelöst und auf 60-70° 0 erhitst. Zu dieser Lösung wird unter Stickstoff ein· Lösung tob 18,8 g KHCO^
in 18,8 al Wasser gegeben. Dann werden «u AeB siedenden
OeBlsoh sorgfältig 14,4 f latriumborhydri· gefügt. lach
90 Minuten langes Irhititn sub Biedern wird da· Oral sob. ge-
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kühlt und mit 10 $iger Essigsäure neutralisiert. Das Äthanol
wird abdestilliert, Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Produkt ist in Chloroform kaum löslich, so
daß es schließlich auskristallisiert. Es wiegt 58 g und schmilzt "bei 235-238° C. Es "besteht aus dem 11ß-Hydroxyderivat.
22 g dieses Produkts werden in 220 ml Methanol und 220 ml 10 $iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und 90 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Methanol abdestilliert, die erhaltene Lösung gekühlt und mit 10 $igem
Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Man erhält 21 g 5a-Pregnan-3ß, 11 ß-diol-20-on- jj7oc, 16<x-dJ -2' -butyloxäzolin vom
Schmelzpunkt 120-125° C
2) 5a-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on-[i7a,16a-dj-2'-butyloxazolin-3-aeetat
Eine Mischung aus 28,2 g 5a-Pregnan-3ß, Hß-diol-20-onjj7a,16a-dj-2f-butyloxazolin,
100 ml Pyridin und 28,2 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Wasserbad 45 Minuten lang
erwärmt. Das Gemisch wird darar.f in Siswae^ar gegossen,
das 100 ml konzentrierte Chlorwasserstofxsäure enthält.
Es "bildet sich ein Niederschlag der wiederholt mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Die wässrige Lösung wird
über Kieselsäuregel chromatographisch gereinigt, wobei man als Elutionslösungsmittel 5 $>
Aceton in Benzol verwendet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man weiteres
Produkt. Gesamtausbeute 22 g; Ϊ 143-145° Cj [aJD = 60,6
(c = 0,5 561 CHCl5).
3) 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-P 7a,16a-cQ -2'-butyloxazolin-3-acetat
17,34 g 5a-Pregnan-3ß,11ß-diol-20-on-[Ί7a,16a-cQ-2'-butyloxazolin-3-acetat
werden in 9352 ml Dimethylformamid und
30,9 ml Kollidin gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 10° C 10,45 ml Methansulfonsäurechlorid und dann 8,4 ml Dimethy1-
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formamid gegeben, die 6 Gew.^ SOp enthalten. Man läßt die
Temperatur auf 35° C ansteigen, rührt das Gemisch 10 Minuten, kühlt es dann und gießt es in 1000 ml Eiswasser, die
10 g Natriumacetat enthalten. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene ölige Produkt wiegt 17,79 g und besteht
aus 5<x-Pregn-9 (11) -en-3ß-ol-20-on- \j 7a, 16a-d} -2' -butyloxazolin-3-acetat.
4) 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-[17a,16a-dJ-2·-butyloxazolin
17,79 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-D7a,16a-d]-2'-butyloxazolin-3-acetat
werden in 300 ml Methanol gelöst und zum Rückfluß erhitzt, dann wird eine Lösung von 4,86 g KOH
in 80 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten zum Sieden erhitzt, dann wird das organische Lösungsmittel
abdestilliert und die erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Nach der Extraktion mit Chloroform und dem
Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt.
Ausbeute 14 g; P 90-93° C; [oQD = 48,6° (c = 0,5 #j CHCl3).
5) 5a-Pregn-9(11)-en-3ß,21-diol-20-on-[17a,16a-d] -2·-butyloxazolin-21-acetat
9,74 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-20-on-[i7a,16a-dl-21-butyloxazolin,
gelöst in 290 ml Chloroform, werden mit 19»5 ml einer 24 feigen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure
und 4,15 g Brom in 39 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die Chloroformschicht
abgetrennt und darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 21-Bromderivat,
das in 46 ml Aceton gelöst und darauf zu einer siedenden Lösung mit der folgenden Zusammensetzung gegeben wird:
79,5 ml Triäthylamin, 79,5 ml Aceton und 48 ml Eisessig.
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Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann werden 200 ml
Wasser zugefügt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und aus Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 7,79 g
des 21-Acetats; P 176-179° C; [a]D = 10,7° (c = 0,5 £|
CHCl,).
6) 5a-Pregn-9(11)-en-21-ol-3,20-dion-[i7a,16a-cQ-2«-butyloxazolin-21-acetat
30 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß,21-diol-2O-on-[i7a,16a-d]-2lbutyloxazolin-21-acetat,
gelöst in 1300 ml Aceton, werden bei Raumtemperatur mit 20 ml einer 8 η Chromsäurelöeung
in Schwefelsäure oxidiert. Das Gemisch wird mit 1500 ml Eiswasser verdünnt und nahezu das gesamte organische Lösungsmittel
abgedampft. Fach der Extraktion mit Chloroform, das nachfolgend wieder entfernt wird, erhält man ein Produkt,
das in Diäthyläther aufgenommen wird. ITach dem Abdampfen
des Lösungsmittels verbleiben 16,65 g des 3-0xo-Derivats vom Schmelzpunkt 170-174° Ci [a]D = 27,2 (c =
0,5 1o\ CHCl3).
7) Pregna-1,4,9(11)-trien-21 -ol-3,20-dion- [17a, 16a-d] -2 '■ butyloxazolin-21-acetat
Eine Lösung von 8,36 g 5a-Pregn-9(i1)-en-21-ol»3,20-dion-[17a,16a-cQ
-2'-butyloxazolin-21-acetat in 110 ml Dioxan,
die 8,36 ml einer 24 folgen Bromwasserstoff säurelösung in Essigsäure enthalten, wird innerhalb von βθ Minuten mit
5,68 g Brom umgesetzt, das in 57 ml Essigsäure gelöst ist» Man läßt das Gemisch 45 Minuten stehen, gießt es dann in
1000 ml Wasser, die 35 g Kaliumacetat enthalten, und filtriert, worauf man 10,7 g des 2,4-Dibroj2derivate erhält.
Diese Verbindung wird in 42 ml Dimethylsformamid gelöst
und zu einer Suspension von 3,15 g LitMumbromld und 6,36 g
Lithiumcarbonat in 87 ml Dimethylformamid gegefcsn» Dann
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wird gerührt und unter Stickstoff 4 Stunden auf 130° C erhitzt. Anschließend wird gekühlt und in Eiswasser gegossen.
Durch Extraktion mit Chloroform erhält man die gewünschte
Verbindung, die aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird. Sie wiegt 8 g und schmilzt bei 127-131° Cj [oJD = -37,9°
(c = 0,5 $>\ CHOI,).
Beispiel 4 Pregna-114-dlen-11ß-ol-3,20-dion-Qi7a116a-d]-2'-methyl-oxazolin
Zu einer Lösung von 6 g Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionri7a,16a-dJ-2'-methyloxazolin
in 70 ml Tetrahydrofuran werden bei 10-15° C 37,5 ml 0,46 η Perchlorsäure gegeben.
Das Reaktionsgefäß wird unter Lichtausschluß gehalten. Dann gibt man 3,21 g N-Bromacetamid zu. Das Gemisch wird
1 Stunde bei 10-15° C gerührt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumbisulfit entfärbt und das organische Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Eiswasser aufgenommen. Das 9a-Brom-11ß-hydroxy-derivat,
7,5 g, wird abfiltriert. F 175-178° C. 4,1 g des 9a-Brom-11ß-hydroxy-pregna-1,4-dien-9a-brom-11ß-ol-3,20-dionp7oc,
16a-d]] -2'-methyl-oxazolins, gelöst in 50 ml Dimethyl-,
sulfoxid, werden bei 10° C unter Kohlendioxid mit 3 Äquivalenten
Chrom-II-acetat in" 50 ml Dimethylsulfoxid und 5 Äquivalenten Butanthiol behandelt. Das Gemisch wird
150 Minuten bei 20° C gerührt, dann in eine sehr kalte wässrige Natriumchloridlöaung gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Die erhaltene lösung wird mit Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkrietallisiert und ergibt
2,1 g (63 t) Pregna-1,4-dien-11ß-ol-3,20-dion-[i7a,16a-d]-2l-methyloxazolin,
P 277-279° C|
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Zu einer Lösung von 50 g 5a-Pregn-9(11)-en-3ß-ol-2ö-oni.17a,16a-d,j
-2'-methyloxazolin, das wie in Beispiel 1 hergestellt
worden war, in 1500 ml Aceton wird tropfenweise "bei Raumtemperatur unter starkem Rühren eine 8 η Chromsäurelösung
in solcher Menge gegeben, daß die 3ß-ständige Hydroxygruppe
oxidiert wird. Durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels und Zufügen von Wasser werden 44 g der 3-Ketoverbindung
gewonnen. Ausbeute 88 ^j P 205-207° 0; La]^ =
74,7 (CHCl,,). 10 g des 5a-Pregn-9( 11 )-en-3,20-äion-[i7oc,
16a-dJ-2'-methyloxazolins, gelöst in einer Mischung aus
180 ml Dioxan und 10 ml 25 'Mger Bromwasserstoffsäure in
Essigsäure, werden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 8,8 g Brom in 80 ml Dioxan behandelt.
Nach einer halben Stunde wird das Gemisch in eine Lösung von 50 g Kaliumacetat in 2000 ml Eiswasser gegossen, worauf
man 14 g des 2,4-Dibromderivats erhält, die nachfolgend
in 180 ml Dimethylformamid gelöst werden. Zu dieser Lösung werden 4,5 g Lithiumbromid und 8,5 g Lithiumcarbonat gegeben.
Das Gemisch wird 4 Stunden auf 135° C erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mehrmals
mit Äthylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 9,4 des 1,4,9(11)-Pregnatriens erhalten.
Es kann chromatographisch über eine Säule aus 75 g Kieselsäuregel gereinigt werden, wobei man als Elutionslösungsmittel
eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat verwendet. Das Produkt wird dann aus Methanol umkristallisiert.
Es wiegt 6,1 g (Ausbeute 60 #)j ϊ1 250-253° C;
= -10,6° (CHCl3)I E^m = 4,22? ^max = 238-240 mu.
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Beispiel
5
Pregna-1,4-dien-11ß-21-diol-3,20-dion-D 7a.
16a-d]-oxazolin-21-acetat
Es wurde nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiel hergestellt und schmilzt bei 260-264° C; W^0= 75°
(c = 0,5j CHCl3)J E^m = 365|j\max = 240-242 mu.
Der Ausgangsstoff, Pregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20-dion-
|Ii7a,i6a-d]-oxazolin-21-acetat, schmilzt bei 253-255° Cj
[α] 20 = o° (c = 0,5} CHCl3); έ]^ = 380,6, ^m&x = 238-240 ψ,
Das 9a-Brom-11ß-hydroxy-steroid schmilzt bei 158-160° C.
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Claims (6)
1. Steroidoxazoline der allgemeinen Formel
CH2R
in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe und R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedetet.
2. Pregna-1,4-dien-11ß,21-diol-3,20-dion-[17a,16a-d] -2'
phenyloxazolin-21-acetat.
3. Pregna-1,4-dien-11 ß, 21 -diol-3,20-dion- [i 7a, 16a-d] -2»
butyloxazolin-21-acetat.
4. Pregna-1,4-dien-11ß-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2«-methyloxazolin.
5. Steroidoxazoline der allgemeinen iOrmel
Meue Unterlagen (au. 7 51 aus. 2 Mr. 1 *.·.<ι ?■■·■ i: ·■ ·. ν a. 9. ?p/
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in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe
und R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder
den Phenylrest bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung der Steroidoxazoline nach Anspruch 1 bis 4« dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Steroidoxazolin der allgemeinen Formel
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure mit N-Bromacetamid und das erhalten·
9a-Brom-11ß-hydroxy-Steroidoxazolin in Gegenwart eines
Wasserstoffdonators mit Chrom-II-acetat behandelt.
für
!•petit S.p.A. Mailand / Italien
009825/2000
Dr. H. J. WoUI
Rechtsanwalt
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3116891A1 (de) * | 1980-04-28 | 1982-03-11 | Gruppo Lepetit S.p.A., 20158 Milano | Steroid-oxazole |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838499A (en) * | 1957-11-29 | 1958-06-10 | Upjohn Co | 6-fluoro steroids and process |
| US2838498A (en) * | 1957-11-29 | 1958-06-10 | Upjohn Co | 6-fluoro-delta4-3-keto steroids and process for preparing same |
| NL128816C (de) * | 1965-04-22 |
-
1966
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3116891A1 (de) * | 1980-04-28 | 1982-03-11 | Gruppo Lepetit S.p.A., 20158 Milano | Steroid-oxazole |
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |