DE1443957C - 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-. 16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 9«-Chlor- bzw. 9₍/-FIuor-16/i-methyl-prednisolon-17,21-diester mit starker antiinflammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, daß bestimmte neue 17,21-Diester, die nachfolgend bezeichnet weiden, im allgemeinen nach topischer Applikation eine beträchtlich gesteigerte antiinflammatorische Wirkung im Vergleich zu anderen, nahe verwandten, analogen Verbindungen und/oder den entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-Stammverbindungen zeigen. Diese neuen Diester besitzen tatsächlich eine antiinflammatorische Wirkung bei topischer Verabreichung, welche die der besten speziell für topische Anwendungszwecke bisher bekannten Verbindungen wesentlich übersteigt, wie z.B. durch den Pflastertest nach McKenzie und Mitarbeitern, Arch. Derm., 1962, 86, S. 608, nachgewiesen wurde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

HO

30

(D

in der X ein Chlor- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Fluoratom, R einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁ einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in den Gruppen R und R₁ zusammen nicht größer als 9 sein soll. Der Ausdruck »Alkanoylrest« umfaßt hierbei geradkettige, verzweigtkettige und Cycloalkanoylgruppen.

Die Gruppe R kann z. B. einen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- oder Valerylrest bedeuten. R₁ kann z. B. einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Hexahydrobenzoylrest bedeuten.

Die genannten 17a,21-Diester gemäß der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Acylierung der entsprechenden 17a,21-Diole oder der entsprechenden 17u-Hydroxy-21-alkanoyloxy-verbindungen, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Umsetzung des Steroids mit dem geeigneten Säureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure. Perchlorsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, durchgeführt. Außerdem kann die Reaktion mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, nimmt man vorzugsweise ein nichtpolares; Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Methylenchlorid und Chloroform. Erhitzen kann sich, je nach der Reaktionsfähigkeit der Reaktionskomponenten, als notwendig erweisen.

Falls eine Verbindung hergestellt werden soll, in der R und R₁ verschiedene Alkanoylreste bedeuten, kann man zuerst einen entsprechenden 21-Monoester herstellen und diesen dann verestern, um eine verschiedene Alkanoylgruppe in die 17(/-Stellung einzuführen.

Die 17f«,21 -Diester nach der Erfindung können auch durch Acylierung der entsprechenden 21-Hydroxy-17(i-monoester, die z. B. nach dem Verfahren der Patentanmeldung P 14 43 958.8 erhältlich sind. hergestellt werden. Diese Veresterung wird vorzugsweise mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter basischen Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin,Chinolin, N-Mcthylpipcridin,N-Methylmorpholin oder Dimethylanilin. Zweckmäßigerweise wird ein Überschuß an tertiärer organischer Base als Lösungsmittel verwendet, doch können auch andere Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktion kann je nach Bedürfnis mit oder ohne Erhitzen durchgeführt werden.

Es muß hervorgehoben werden, daß diese Verfahrensweise auch zur Herstellung von Diestern ge- ' eignet ist, in denen R und R₁ verschiedene Alkanoylgruppen bedeuten.

Die aktiven Steroide nach der Erfindung können zu einem Präparat, das für topische Anwendung geeignet ist, in üblicher Weise mit Hilfe eines oder mehrerer Träger- oder Bindemittel verarbeitet werden. Beispiele für Zubereitungsarten umfassen Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (z. B. Ohren- und Augentropfen), Sprays, Suppositorien, Retentionsklistiere. Kau- oder Lutschtabletten oder Pillen (z. B. zur Behandlung von aphthenischen Ulcera) und Aerosole. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz eines geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittels zubereitet werden. Solche Grundlagen können z. B. Wasser und/oder ein öl, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches öl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, enthalten. Verdickungsmittel, die entsprechend der Art der Grundlage verwendet werden können, enthalten Weichparaffin, Aluminiumstearat, Ketostearylalkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin, ( Bienenwachs usw.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage zubereitet werden und enthalten im allgemeinen auch eine oder mehrere der folgenden Verbindungsklassen, nämlich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Färbemittel, Duftstoffe, Stabilisatoren u. dgl.

Puder können mit Hilfe jeder geeigneten Pudergrundlage, z. B. mit Talk, Lactose. Stärke usw.. zubereitet werden. Tropfen können mit einer wäßrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel, löslichkeitserleichternde Mittel usw., enthält, zubereitet werden. Nichtwäßrige Grundlagen können ebenfalls verwendet werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch ein oder mehrere Konservierungs- oder bakteriostatische Mittel, z. B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol, Benzalkoniumchloride usw., enthalten.

Diese Zubereitungen können auch andere aktive Bestandteile, z. B. antimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika, enthalten.

Der Anteil an aktivem Steroid in diesen Zuberei-

tunüen hängt von der genauen Art der herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gewichtsprozent. Für die meisten Arten von Zubereitungen liegt der verwendete Steroidanteil jedoch im allgemeinen vorteilhafterweise im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise von 0.01 bis 0,25%.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

21 -Bu tyry loxy-9(/-fluor-11 /i-hydroxy-17a-isobutyryloxy-16/i-niethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-isobutyrat-21-butyrat)

1,08 g 9u-Fluor-l l/i,21 -dihydroxy-»I7u-isobutyryloxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion inlO ml Pyridin wurden mit 2 ml Buttersäureanhydrid bei Zimmertemperatur umgesetzt und das Gemisch 17 Stunden bei 0⁰C stehengelassen. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther ergab den rohen Diester, der aus Äther—Petroläther bei —80'C kristallisiert wurde und das 21-Butyryloxy-9«-fluor-11/i-hydroxy-ITu-isobutyryloxy-lo/i-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dion ergab; F. = 149 bis 150°C (Zersetzung nach vorherigem Erweichen), O]₀ ⁼ +65,0' k- = 1,0, Dioxan), λ ⁽^«^>Η = 237 bis. 240 ma (ρ = 15 550).

Analyse: C₃₀H₄₁FO₇.

Berechnet ... C 67,7, H 7,8%; gefunden .... C 67,7, H 7,95%.

Beispiel 2

21 -Acetoxy-9(t-fluor-11 /i-hydroxy-16/i-methy 1-17avaleryloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-valeriat-21-acetat)

300 mg Betamethason- 17-valeriat wurden in 3 ml Pyridin gelöst, mit 0,08 ml Essigsäureanhydrid umgesetzt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser behandelt, mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit 1 normaler Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.-Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäureäthylester—Petroläther ergab 132 mg Betamethason-17-valeriat-21-acetat in Form von feinen Nadeln; F. = 202' C (im geschlossenen Rohr), 01° = +50,5" (c· = 1,1, Dioxan), /^⁰" = 238 ma (ρ =15 510).

Analyse: C₂₉H₃₉FO₇.

Berechnet
gefunden .

C 67,15, H 7,6%; C 66.95, H 7,65%.

Form von Prismen: F. = etwa 130' C (Zersetzung), O]₀ = +66^r; (C= 1,4, Dioxan), Λ £"·■<>" = 239 ma U = 14 870).

Analyse: C₂₆H₃₃FO₇. .

Berechnet ... C 65,5,. H 7,0%;
gefunden C 65,65. H 7,35%.

Beispiel 4 .

17a-Acetoxy-9a-fluor-l 1 /i-hydroxy-16/i-methyl-

21-valeryloxy-prcgna-l,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-acetat-21-valeriat)

500 mg Betamethason-17-acetat in 10 ml Pyridin wurden mit 0,1 ml Valerylchlorid bei Zimmertemperatur 40 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Äther—Aceton—Petroläther ergab 300 mg Betamethason-17-acetat-21-valeriat; F. = 124 bis 125^JC (Zersetzung), O]₀ = +64 (c = 1,09, Dioxan), λ^^ΟΗ = 238 ma (ρ = 16 230).

Analyse: C₂₉H₃₉FO₇.

Berechnet ... C 67,2, H 7,6%;
gefunden .... C 67,5, H 8,1%.

Beispiel 5

17(i-Acetoxy-9a-fluor-21 -hexahydrobenzoyloxy-

11 /i-hydroxy-16/i-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-acetat-21-hexahydrobenzoat)

500 mg Betamethason-17-acetat wurden mit 0,1 ml Hexahydrobenzoylchlorid behandelt und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Kristallisation des rohen Produkts aus Äther—Aceton—Petroläther ergab 408 mg Betamethason - 17 - acetat - 21 - hexahydrobenzoat; F. = 228 bis 229° C (Zersetzung), O]" = +75,7° (c = 1,95, Dioxan), /C,n,on ₌ 238 bis 239 ma U = 16 390).

Beispiel 3

na^l-Diacetoxy^a-fluor-ll/i-hydroxy-16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17,21 -diacetat)

1,2g Betamethason-17-acetat in 15 ml eisgekühltem trockenem Pyridin wurden mit 6ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur I¹ ₂ Stunden umgesetzt. Das Gemisch wurde in etwa 1 1 Eiswasser geschüttet und die Festsubstanz durch Filtration isoliert, in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Chloroforms verbleibende Rückstand wurde aus Aceton—Petroläther kristallisiert und ergab 830 mg Betamethason-17,21-diacetat in

55

60 Analyse: C₃₁

Berechnet
gefunden .

H₄₁FO₇.

... C 68,4, H 7,6%;
... C 68,6, H 7,6%.

Beispiel 6

17fi-Acetoxy-9«-fluor-11 /i-hydroxy-21 -isobutyryloxy-

16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-acetat-21-isobutyrat)

500 mg Betamethason-17-acetat wurden mit 0,1 ml Isobutyrylchlorid behandelt und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Umkristallisation des Rohprodukts aus Äther—Aceton—Petroläther ergab 366 mg Betamethason-17-acetat-21-isobutyrat; F. = 211 bis 212⁰C (Zersetzung). O]= = +70° (c = 1,7, Dioxan), γ c,h,oh ₌ 238 mu U = 16 290).

Analyse: C₂₈H₃₇FO₇.

Berechnet ... C 66,65, H 7,4%;
gefunden .... C 66,5, H 7,35%-

Beispiel 7

^i-Fluor-ll/Miydroxy-ITu.ZI-diisobutyryloxy-

16₍/-mcthyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17.21-di-isobutyrat)

500 mg Bclaincthason-17-isobutyrat wurden mit 0,135 ml Isobutyrylchlorid behandelt und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Filtration des Rohprodukts in Benzol Chloroform (9:1) durch 30 g Magnesiumsilikat und Kristallisation aus Benzol —Petroläthcr ergab 414 mg Betamethason-17,21-di-isobutyrat; F. = 121 bis 124 C, O]₀ = +67,2 (c = 0.9. Dioxan), λ™*^ηι = 238 bis 239 m-x U = 15 650).

Analyse: C₃₀H₄₁FO₇.

C 67.65. H 7.8%:
C 67.5. H 7.65°,,.

Beispiel 8

Berechnet
gefunden .

9<i-Fluor-l 1//-hydroxy-KijZ-methyl-l 7fj.21-dipro-

pionyioxy-pregna-1.4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17.21 -dipropionat)

812 mg Betamethason-17-propionat in 10 ml Pyridin wurden mit 0.21 ml Propionylchlorid bei 0 C 1 Stunde behandelt. Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ergab den rohen' Diester. Umkristallisation aus Aceton — Pctroläthcr ergab 649 mg Betamethason-17,21-dipropionat: F. = 117' C (Zersetzung). [«]₀ = +62,2" (<· = 0.96. Dioxan), /£1*°" = 238 bis 239 πΐμ (_t = 15 100).

Analyse: C_2HH₃₇FO₇.

Berechnet
gefunden .

C 66.65. H 7.4° ο:
C 66.4. H 7.4%.

Beispiel 9

21-Acetoxy-9(i-fluor-l l,i-hydroxy-16/f-methyl-

lTa-propionyloxy-pregna-U+Klien-S.ZO-dion

(Betamethason-17-propionat-21-acetal)

902 mg Bctamethason-17-propionat in 10 ml Pyridin wurden mit 0.25 ml Essigsäureanhydrid wie im Beispiel 8 18 Stunden behandelt. Kristallisation des Rohprodukts aus Äther ergab 474 mg Betamethason-17-propionat-21 - acetal: F. = 134 C (Zersetzung). [«]„ - +64.1 U- = 0.92. Dioxan). /^J"" = 238 ma (# = 15 7501.

Analyse: C₂-H₃₅FO-.

Berechnet ... C 66.16. H 7.2",,:
gefunden .... C 66.1. H 7.3%.

Beispiel 10

17«-Acetoxy-9«-fiuor-21-formyIoxy-l 1^-hydroxy-16/i-methyl-pregna-1.4-dien-3.20-dion
(Betamethason-n-acetat^l-formiat)

500 mg 17<i-Acetoxy-9«i-fluor-11//.21 -dihydroxylo/i-methyl-prcgna-l^-dien-i^O-dion in 2 ml Ameisensäure (98 bis KX)",,). die 50mg p-Toluolsulfonsaure enthielt, wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden wurde die Lösung in KX) ml Eiswasser geschüttet, der feste Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit verdünnter Natriumbicarbonat lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther Petroläther umkristallisiert, wobei 333 mn Betamethason-lT-acetat-Zl-formiat erhalten

wurden; F. = 225 C, [«],. = +62,5 (c = 1,0. Dioxan), /. S·⁰¹¹ = 237 bis 240 m<i (/■■ = 14 750).

Analyse: C₂₅H₁₁FO-.

Berechnet ... C 64,9, H 6,8%:
gefunden .... C 64,9. H 6.8%.

Beispiel 11

17ri-Acetoxy-9(i-fluor-11 /i-hydroxy-16/i-methyl-

21 -propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-n-aeetat-^l-propionat)

5(Xl mg I7u-Acetoxy-9(i-fluor-1 l/i,21-dihydroxy-16₍/-mcthyl-pregna-l,4-dien-3,2()-dion wurden in 10 ml

is trockenem Pyridin bei 0 C gelöst und mit 0,15 ml Propionylchlorid behandelt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und die ausgefallene Festsubstanz durch Filtration isoliert, in Äther gelöst und die Lösung durch 20 g Aluminiumoxyd filtriert. Kristallisation des eluierten Materials aus Äther—Aceton Petroläther und anschließend aus Äther—Petroläther ergab 160 mg Betamcthason-17-acetat-21-propionat: F. = 122 C (Zersetzung), [„]., = +65.5 (c = 1.0. Dioxan). /. I,,;,¹,¹·"" = 236 bis 240 m-i (ι = 14 600).

Analyse: C₂₇H₁₅FO-.

Berechnet ... C 66.1. H 7.2%:
gefunden C 66.4. H 7.65%. ·

Beispiel 12

21 -Butyryloxy-9i(-lluor-11 /i-hydroxy-16/i-methy 1-17./-PrOPiOn)IoXy-PrCgIIa-1.4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-propionat-21-butyral)

517 mg 9<j-Fluor-ll,i.21-dihydroxy-16/i-methyl-17«-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden auf 0 C gekühlt und mit 0.24 ml Buttersäureanhydrid behandelt. Nach 2 Tagen wurde die Lösung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das weiße kristalline Material durch Filtration isoliert. Kristallisation aus Äther ergab 439 mg Betamethason-17-propionat-21-butyrat; F. = 161 bis 163 C (Zersetzung). [_(£],

.45 = +67.5^; (c = 0.95. Dioxan). ;.<_m·»·"·' = 238 bis 239 m·* U = 15 900).

Analyse: C₂₉H₁₀FO-.

Berechnet ... C 67.2. H 7.6" „:
so gefunden .... C 67.45. H 7,9",,.

Beispiel 13

9.t-Fluor-ll/i-hydroxy-21-isobutyryloxy-16,i-methyl-17«-propiony loxy-prcgna-1.4-dien-3.20-dion
(Betamethason-17-propionat-21-isobutyrat)

364 mg 9u-Fluor-1 f-,i.21 -dihydroxy- 16,i-methyl-17 <_i-propionyloxy-prcgna-1.4-dien-3.2()-dion in 5 ml trockenem Pyridin wurden mit 0.12 ml Isobutyrylchlorid 1 Stunde bei 0 C behandelt und. wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Kristallisation aus Äther ergab 216 mg Betamethason-17-propionat-21-isobutyrat;F. = 153 C(Zerset/uiml. [.<] =+66.0 (<■ = 1.0. Dioxan). A ¹J_x'·"» = 236 bis 239 nvi (·■ = 15 750).

Analyse: C_2UH_1OFO-.

Berechnet ... C 67.2. H 7.6",,;
gefunden C 67.3. H 7.S",,.

Beispiel 14

9«-Fluor-11 /ΐ-hydroxy-16/i-methyI-17«-propionyloxy-21-valeryloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-propionat-21-valeriat)

328 g 9« - Fluor -11/^,21 -dihydroxy -I6[i- methyl-17«-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Pyridin wurden in 0,12 ml Valerylchlorid 1 Stunde bei 0° C behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureiithyiester—Benzol (1 :9) durch 10 g Magnesiumsilikat filtriert und das eluierte Material zweimal aus Äther—Petroläther umkristallisiert; man erhielt das Betamethason-17-propionat-21-valeriat; F.= 112

bis 240 ma

bis 113"'C (Zersetzung. (,· = 16400).	I41FO7.	/	™' = 238
Analyse: C30F	.. C 67,7, .. C 67,7,
Berechnet . gefunden ..	Bcis	H H	7.8%; 7,9%.
	Ρ'	el 15

9i/-Fluor-l 1 //-hydroxy-16/i-methy 1-21 -pi valyloxy-17«-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-propionat-21 -pi valat)

990 mg 9a-Fluor-ll/i,21-dihydroxy-16/i-methyl-17«-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,35 ml Pivalylchlorid 1 Stunde bei OC behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Umkristallisation des Rohprodukts aus Benzol ergab 800 mg Betamethason-17-propionat-21-pivalat; F. = 214 bis 215" C (Zersetzung), [a]₀ = +64,1" (c = 0.91, Dioxan). λ^·"^Η = 239 ma U = 15 250).

3m;x U 15 25
Analyse: C₃₀H₄₁FO₇.
Bh C 6

Berechnet
gefunden

C 67,7, H 7,8%;
C 67,5, H 7.55%.

Beispiel 16

4C

45

21-Acetoxy-17fi-butyryloxy-9u-f1uor-l 1/i-hydroxy-16,»-methy l-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-butyrat-21 -acetal)

700 mg 17«-ButyryIoxy-9«-fluor-l 1^,21-dihydroxy-16/i-methyl-pregna-1.4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,14 mlAcetylchlorid 1 Stunde bei OC behandelt und,· wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Kristallisation des Rohprodukts aus Äther—Petroläther ergab 420 mg Betamethason-17-butyrat-21-acetat; F. = 168^rC, [«]„ = +7Γ (C= 1,1, Dioxan),/'»" = 237 bis 239I^ = 15250).

Analyse: C₂₈H₃₇FO-.

Berechnet ... C 66,65, H 7,4°;,
gefunden C 66,8.

55

H 7.4%.

60

Beispiel 17

17«-Butyryloxy-9a-fluor-l l/i-hydroxy-16/i-methyI-

21 -propionyloxy-pregna-1.4-dien-3,2()-dion

(Betamethason-17-butyrat-21-propionat)

700 mg 17.<-Bulyryloxy-9a-fluor-ll,i,21-dihydroxy-16,i-methyl-pregna-l,4-dien-3.20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0.17 ml Propionylchlorid bei 0 C 1' 2 Stunden behandelt und. wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in

IO

15 Benzol gelöst und die Lösung durch 25 g Aluminiumoxyd filtriert. Das eluierte Material wurde aus Äther— Petroläther umkristallisiert und ergab das Betamethason-17-butyrat-21-propionat; F. = 145⁰C, [a]₀ = +68,5° (c = 0,98, Dioxan), λ^^0Η = 238 πΐμ (>· = 15 700).

Analyse: C₂₉H₃₉FO₇.

Berechnet ... C 67,1, H 7,6%; gefunden .... C 67,2, H 7,5%.

Beispiel 18

17a,21-Dibutyryloxy-9u-fluor-l 1/J-hydroxy-16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17,21-dibutyrat)

700 mg nu-Butyryloxy^u-fluor-ll/iUl-dihydroxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,32 ml Buttersäureanhydrid behandelt und die Lösung 5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, und die sich abscheidende Substanz wurde gesammelt und an 25 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Umkristallisation des eluierten Materials aus Äther— Petroläther ergab das Betamethason-17,21-dibutyrat; F. = 125° C, [«]₀ = +64° (c = 1,0, Dioxan), λ£*^ΟΗ. = 238 ηΐμ (f = 15 900).

Analyse: C₃₀H₄₁FO₇.

Berechnet ... C 67,7, H 7,8%; gefunden .... C 67,3, H 7,5%.

Beispiel 19

17(/-Butyryloxy-9a-fiuor-l l/y-hydroxy-16/i-methyl-21-valeryloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-butyrat-21 -valeriat)

700 mg 17a-Butyryloxy-9(i-fluor-ll/i,21-dihydroxy-16/i-methyi-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 10 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,23 ml Valerylchlorid bei 0 C 40 Minuten behandelt und, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Das Produkt wurde .aus Äther —Petroläther kristallisiert und ergab das Betamethason-17-butyrat-21-valeriat: F. = 106 bis 107°C, [«]„ = +62 (f = 0,8, Dioxan), X £™ = 237 bis 238 mu U = 15 600).

Analyse: C₃₁H₄₃FO₇.

Berechnet ... C 68,1, H 7,9%; gefunden

C 68,2, H 7,9%. Beispiel 20

21 -Acetoxy-9fi-fluor-11 /^-hydroxy-17u-isobiityryloxy-

16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betamethason-n-isobutyrat-il-acetat)

1 g 9fi-Fiuor-ll/^,21-dihydroxy-17u-isobutyryIoxy-16/f-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 12 ml trockenem Pyridin, das 0,3 ml Acetylchlorid enthielt, wurde bei 0 C 5 Stunden stehengelassen und dann, wie im Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet. Kristallisation aus Äther-Petroläther bei —80 C ergab 929 mg Betamethason- 17-isobutyrat-21-acetat; F. = 13PC (Zersetzung). [^], = +56.6 (c = 1,0, Dioxan), /i·¹'"¹¹ = 238 bis 239 mu (, = 14 9(M)).

009 635/126

i 44ύ

Analyse: C₂₈H₃₇FO₇.

Berechnet ... C 66,65, H 7,4%;
gefunden .... C 66,5, H 7,7%.

Beispiel 21

9a-Fluor-11 /i-hydroxy-17<i-isobutyryloxy-16/i-methy 1-21-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-isobutyrat-21-propionat) ■

1 g 9(/-Fluor-ll/i,21-dihydroxy-17«-isobutyryloxy-16/?-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 12 ml trockenem Pyridin, das 0,24 ml Propionylchlorid enthielt, wurde bei 0° C 1 Stunde stehengelassen. Die auf Zusatz von Wasser ausgefallene Festsubstanz wurde aus Äther—Petroläther bei — 80⁰C umkristallisiert und ergab 663 mg Betamethason- 17-isobutyrat-21-propionat; F. = 93°C (Zersetzung), [«]_D = +61,5° (c = 1,0, Dioxan), λ S£^s0H = 237 bis 238 πΐμ (<·= 15 600).

Analyse: C₂₉H₃₉FO₇.

Berechnet ... C 67,1, H 7,6%;

gefunden

C 67,0, H 7,3%.

Beispiel 22

9u-Fluor-l l/Miydroxy-17(x-isobutyryloxy-

16/J-methy 1-21 - valery loxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17-isobutyrat-21 - valeriat)

1 g 9a-Fluor-l 1/^,21 -dihydroxy-17«-isobutyryloxy-16/3-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 12 ml trockenem Pyridin, das 0,34 ml Valerylchlorid enthielt, wurde 30 Minuten bei 0⁰C stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt. Die ausgefallene Festsubstanz wurde aus Äther—Petroläther bei -80⁰C kristallisiert und ergab 935 mg Betamethason-17-isobutyrat-21-valeriat; F. = 98°C (Zersetzung), [«]₀ = +68,5° (c = 1,0, Dioxan), λ «™^)H = 238 bis 239 m_F(_f = 15 600).

Analyse: C₃₁H₄₃FO₇.

Berechnet ... C 68,1, H 7,9%;
gefunden .... C 68,1, H 7,8%·

Beispiel 23

21 -Acetoxy^ct-chlor-11 /^-hydroxy-16/?-methy 1-17a-propiony loxy-pregna- l,4-dien-3,20-dion

400 mg 9a-Chlor-ll/i,21-dihydroxy-16/i-methyl-17a-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 1,6 ml trockenem Pyridin, das 1,6 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurden bei Zimmertemperatur 50 Minuten stehengelassen; dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt. Umkristallisation des ausgefallenen Materials aus Aceton—Petroläther ergab 290 mg 21-Acetoxy-9a-chlor-11 /J-hydroxy-16/?-methyl-17a-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion; F. = 217 bis 219°C nach vorherigem Sintern, [a]₀ = +94° (c = 0,96, Chloroform), A^oh ₌ 238 bis 239 mμ (*· = 15 100).

Analyse: C₂₇H₃₅ClO₇.

Berechnet ... C 63,95, H 7,0, Cl 7,0%;
gefunden .... C 63,75, H 7,1, Cl 7,0%.

Beispiel 24

r-ll/i-hydroxy-16/i-methyl-17«,21-dipropionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion

1,4 g 9(i - Chlor -11/)',21-dihydroxy-16/J-methyl-17«-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 17ml trockenem Pyridin, das 0,5 ml Propionylchlorid enthielt, wurde 1 Stunde bei O¹C und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Verdünnen mit Wasser ergab eine Festsubstanz, die, nach Kristallisieren aus Aceton—Äther bei —80°C, 1,2 g 9a-Chlor- 11/i-hydroxy-16/^-methyl- 17α,21 -dipropionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion ergab; F.= 117 bis 120° C (Zersetzung), [>]₀ = +98,0° (c = 1,0, Dioxan), λ%£°" = 238 ma (f = 15-990).

Analyse: C₂₈H₃₇ClO₇.

Berechnet ... C 64,55, H 7,15, Cl 6,8%; gefunden .... C 64,8, H 7,0, Cl 6,75%.

Beispiel 25

17u,21-Diacetoxy-9a-fluor-l 1//-hydroxy-16/i-methyl-

pregna-l,4-dien-3,20-dion (Betamethason-17,21 -diacetat)

780 mg Betamethason-21-acetat wurden in 200 ml Benzol suspendiert und mit 24 ml Essigsäureanhydrid, das 0,024 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 55 Minuten gerührt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde, in Benzol gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) chromatographiert. Elution mit Benzol und Benzol—Äther ergab zuerst Betamethason-11,17,21 -triacetat und dann eine Fraktion, die, wie durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt werden konnte, aus einem Gemisch aus Betamethason-11,21-diacetat und Betamethason-17,21-diacetat bestand.

B e i s ρ i e 1 26

17(i,21-Diacetoxy-9a-rluor-l l/i'-hydroxy-lo^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

9a- Fluor-16/i-methyl-11 fi, 17«,21 -trihydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion (0,5 g), das unter Rühren in Suspension in Benzol vorlag, wurde mit einer Mischung von

60%ig^er Perchlorsäure (0,012 ml) und Essigsäureanhydrid (12 ml) behandelt. Nach 23 Minuten wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, die Benzolschicht abgetrennt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach

6o· Entfernung des Lösungsmittels von dem getrockneten Extrakt blieb eine Mischung von Estern zurück, die durch Säulen-Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd und nachfolgend durch Dickschicht-Chromatographie an Siliciumdioxyd gereinigt wurde. Das 17,21-Diacetat (6 mg) wurde aus Aceton—Petroläther als kristalliner Feststoff, F. = 134 bis 138⁰C, mit einem der authentischen Probe gleichen Spektrum erhalten.

Pharmakoloiiischer Versuchsbericht

Die antiinflammatorische Aktivität einer Reihe von Steroidverbindungen bei deren topischer Verabreichung wurde untersucht. Eine solche Versuchsreihe wurde an freiwilligen Versuchspersonen durch den sogenannten Vasokonstriktionstest nach McK e η ζ i e und Mitarbeitern, in Arch. Derm., 1962, 86, S. 608, und, spezieller, in Arch. Derm., 1964, 89, S. 741 beschrieben, durchgeführt. Zwei experimentelle Aufzeichnungen wurden verwendet, a) eine einfache Probe und b) eine Mehrfachprobe, wobei als Standard-Verbindung in jedem Fall die Verbindung Fluocinolon-16,17-acetonid (6«,9«-Difluor-11 (1,21 -dihydroxy-16</, 17(/-isopropy lidendioxy-prcgnal,4-dien-3,20-dion) verwendet wurde, für die eine Aktivität von 100 angenommen wurde. Fluocinolon-16,17-acetonid ist eines der wirksamsten antiinflammatorischen Steroide für die topische Anwendung am Prioritätstag der vorliegenden Erfindung.

a) Einfache Probe

Fünf Stellen für die Steroidapplizierung wurden an der Oberfläche des Beugemuskels jedes Unterarms einer Gruppe von zehn gesunden menschlichen Freiwilligen beiderlei Geschlechts markiert. Fünf Dosen der Standard-Verbindung und fünf Dosen des Test-

steroids in 0,02 ml Alkohol wurden auf diese Stellen auf solche Weise aufgebracht, daß jede Dosis bei jeder Versuchsperson, jedoch an einer verschiedenen Stelle, aufgebracht wurde. Das Verhältnis zwischen den folgenden Dosen desselben Steroids betrug 3:1.

b) Mehrfachprobe

Sechs Stellen wurden an jedem Unterarm von

ίο zwölf Versuchspersonen beiderlei Geschlechts markiert. Vier Dosen der Standard-Verbindung und je vier Dosen der zwei Teststeroide oder zwei Dosen der vier Teststeroide. alle in 0,02 ml Alkohol, wurden auf diese Stellen aufgebracht. Wie in der einfachen Probe wurde jede Dose bei jeder Versuchsperson, jedoch an einer verschiedenen Stelle, angewandt. Das Verhältnis zwischen folgenden Dosen desselben Steroids betrug 4:1.

Bei allen Proben wurde jede Steroiddosis so gleichmäßig wie möglich auf 2,8 cm² Kreisfläche der Haut aufgebracht. Wenn das Lösungsmittel verdampft war, wurden die Unterarme vollständig in einer Polythen-Hülle abgeschlossen, die an jedem Ende mit einem Klebepflaster als Verschluß gesichert war. Diese Ver-Schlüsse wurden nach 16 Stunden entfernt und die Arme nach Vasokonstriktionsflecken 1 Stunde später untersucht.

Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Erfindungsgemäß

Verbindung

	Aktivität	Nummer
eisnie!	(Fluocinolon-	der Dosen an
	16,17-acetonid = 100)	Teststeroid
10	175	5
3(25)	540	5
11	245	5
4	190	5 .
6	200	2
5 '	200	2 '
9	670	5 -
8	740	5
12	176	4
14	300	5
13	• 273	4
15	200	4
16	710	5
17	1180	4
18	180	5
19	310	4
20	1480	4
21	1200	4
1	250	5
, 7	200	2
23	530	4
24	500	4

Betamethason-17-acetat-21-formiat *)

Betamethason-17,21-diacetat *)

Betamethason-17-acetat-21-propionat *)

Betamethason-17-acetat-21-valerianat *)

Betamethason-17-acetat-21-isobutyrat

Betamethason-17-acetat-21-hexahydrobenzoat

Betamethason-17-propionat-21-acetat *)

Betamethason-17,21-dipropionat *)

Betamethason-17-propionat-21-butyrat «

Betamethason-17-propionat-21-valerianat *)

Betamethason-17-propionat-21-isobutyrat

Betamethason-H-propionat^l-pivalat '.'....

Betamethason-17-butyrat-21-acetat *)

Betamethason-17-butyrat-21-propionat

Betamethason-17,21-dibutyrat *)

Betamethason-17-butyrat-21-valerianat

Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat

Betamethason-H-isobutyrat^l-propionat

Betamethason-H-isobutyrat^l-butyrat *)

Betamethason-17,21-diisobutyrat

17u-Propionyloxy-21 -acetoxy^u-chlor-11 /i-hydroxy-16/i-methyl-

pregna-l,4-dien-3,20-dion

naJl-Dipropionyloxy^rj-chlor-ll/i-hydroxy-lo/i-methyl-pregna-

1,4-dien-3,20-dion

*) Einfache Probe.

i 443 957

Nicht erfindungsgemäß

Verbindung	Aktivität (Fluocinolon- 16,17-acetonid = 100)	Nummer der Dosen an Tcststeroid
Hydrocortison-H-propionat^l-acetat Hydrocortison-H^l-dipropionat Hydrocortison-H-propionat^l-butyrat Hydrocortison-n-butyrat^l-propionat Hydrocortison-n^l-dibutyrat Hydrocortison-n-butyrat^l-valerianat Prednisolon-17-propionat-21-acetat Prednisolon-17,21-dipropionat Prednisolon-17-propionat-21-butyrat Prednisolon-17-propionat-21-valerianat Prednisolon-H-butyrat^l-acctat Prednisolon-17-butyrat-21-propionat Prednisolon-17,21-dibuty rat Prednisolon- 17-butyrat-21-valerianat Prednisolon-17-valerianat	15 . 15 40 70 50 35 50 40 40 30 40 65 50 60 40 50 0,7 2.0 <1.0	2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 4 4 4 4 4
9<i-Fluor-prednisolon-l 7-acetat Betamethason
Dexamethason "
Cortison

Claims (7)

Patentansprüche:

1. 9<i-Chlor- bzw. 9«-Fluor-16/i-methyl-prcdnisolon-17,21-diester der allgemeinen Formel

HO

in der X Chlor oder Fluor. R einen Alkanovlrest

jo mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁ einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in den Resten R und R₁ zusammen nicht größer als 9 sein soll.

2. 9U-ChIOr-lö/i-methyl-prednisolon-17,21 -dipropionat.

3. Betamethason-17.21-dipropionat.

4. Betamethason-17-butyrat-21-propionat.

5. Betamethason-17-isobutyrat-21 -acctat.

6. Betamethason-17-isobutyrat-21-propionat.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17(i.21-Diol. eine entsprechende 17a-Hydroxy-21-alkanoyloxy-verbindung oder eine entsprechende 17ii-Alkanoyloxy-21-hydroxy-verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmitte! in an sich bekannter Weise entsprechend acyliert.