DE1593518C3

DE1593518C3 - Verfahren zur Herstellung eines 17 alpha-Esters der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1593518C3
Application number: DE19661593518
Authority: DE
Inventors: Lois Springfield Union; Shapiro Elliot L. Cedar Grove Essex; Finckenohr Lawrence E. Wayne Passaic; Herzog Hershel L. Glen Ridge Essex; N.J. Weber (V.St.A.)
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1965-08-30
Filing date: 1966-08-27
Publication date: 1976-10-21

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur direkten Acylierung der 17 α-Hydroxylgruppe von 17 a-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe unter Bildung einer neuen Klasse von steroiden Triestern, die eine Trihalogenacetoxygruppe in der 11 /?-Stellung enthalten, und von denen Mono- und Diesterverbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften erhalten werden können.

Bisher wurde die direkte Acylierung der tertiären 17 α-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe durch verhältnismäßig hohe Temperaturen und kräftige Reagentien, insbesondere durch die ersteren, erzwungen. Beispielsweise ist bekannt, daß mit einem Acylierungsmittel, das aus Trifluoressigsäureanhydrid und einer aliphatischen Carbonsäure besteht, ein 17 a-Acylat gebildet wird, vorausgesetzt, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 80 bis 100⁰C gehalten wird. Bei diesen Temperaturen wird die Zerstörung des wertvollen Steroidsubstrats häufig als Begleiterscheinung der Acylierung beobachtet. Bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei 6O⁰C, bleibt die 17 α-Hydroxylgruppe im wesentlichen unbeeinträchtigt, während andere, reaktionsfähigere Hydroxylgruppen, die anwesend sein können, Hecht verestert werden.

Ferner wurde ein Acylierungsmittel, das ein aliphatisches Carbonsäureanhydrid und eine starke Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, enthält, zur Bildung eines 17 a-Acylats verwendet. Diese Reaktion ist jedoch temperaturabhängig, und bei Durchführung bei Raumtemperatur ist die Reaktionskinetik derart, daß lange Zeiten bis zu 48 Stunden erforderlich sind, um die Reaktion bis zu einem annehmbaren Vollendungsgrad zu führen. Bisher wurde somit kein Verfahren be- ' schrieben, das die direkte Acylierung der tertiären 17 α-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe in guter Ausbeute, bei mäßigen Temperaturen und bei verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten ermöglicht.

Die deutsche Patentschrift 9 57 482 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Estern von 11-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe. Dabei werden die 11-Hydroxysteroide leicht mit Trifluoracetessigsäure verestert und anschließend hydrolysiert. Die speziellen Veresterungsbedingungen und das Verfahren gemäß vorliegender Anmeldung sind j dieser deutschen Patentschrift 9.57 482 weder zu ent- ^! nehmen noch in ihr nahegelegt.

Es wurde nun gefunden, daß die direkte Acylierung einer 17 α-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe unter Bildung des entsprechenden Esters in guten Ausbeuten bei verhältnismäßig kurzer Reaktionszeit, die im allgemeinen 1 bis 3 h beträgt, und bei verhältnismäßig niedrigen und leicht regelbaren Temperaturen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, vorgenommen werden kann, wenn ein Acylierungsmittel verwendet wird, das ein Trihalogenessigsäureanhydrid, eine starke Säure als Katalysator und eine Carbonsäure enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 17 α-Esters der Pregnanreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 17 a-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe mit einem ein Trihalogenessigsäureanhydrid, einen stark sauren Katalysator und eine Carbonsäure enthaltenden Acylierungsmedium behandelt und der erhaltene 17 α-Ester gegebenenfalls einer selektiven Solvolyse der 11 /3-TrihaIoacetoxy-, vorzugsweise Trifluoracetoxy-Gruppe zur Gewinnung einer entsprechenden Verbindung mit einer freien OH-Gruppe in 11 /S-Stellung, die in 21-Stellung außerdem eine Estergruppe enthalten kann, unterworfen wird oder daß in einer Nachbehandlung eine 11 /?-Trihaloacetoxy-, vorzugsweise eine Trifluoracetoxygruppe zusammen mit einem 9 α-Brom-, Chlor- oder Jod-Substituenten durch Behandlung des erhaltenen 17 a-Esters mit einer schwachen Base eliminiert wird und das dabei erhaltene 9/9,11 /3-Oxidoderivat dann mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff umgesetzt wird, um die entsprechende 9 a-Halo-Verbindung mit freier Hydroxylgruppe in 11 /5-SteIIung zu erhalten welche in 21-Stellung außerdem noch eine Estergruppe enthalten kann oder daß der gewonnene 17 α-Ester in der Nachbehandlung einer selektiven Solvolyse der Estergruppe in der 21-Stellung unterworfen wird, um einen 17 a,21-Diester in den entsprechenden 17 a-Monoester umzuwandeln.

Der entsprechende 17 α-Ester, der ungeachtet der Tatsache, daß der Acylierungsprozeß gewöhnlich auf Grund der Einfachheit und Wirksamkeit bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, in guter Ausbeute erhalten wird, wird dann in üblicher Weise isoliert.

Die drei Komponenten des Acylierungsmittels oder beliebige zwei Komponenten des Acylierungsmittels können vor der Behandlung des 17 a-Hydroxysteroids zusammengebracht werden, oder jede Komponente kann dem Steroid gesondert zugesetzt werden. Beispielsweise wird das 17 a-Hydroxysteroid bei einer möglichen Ausführungsform der Acylierung zunächst mit einem Gemisch zusammengeführt, das aus der Carbonsäure und der als Katalysator dienenden starken Säure besteht, worauf die dritte Komponente des

_} Acylierungsmittels, das Trihalogenessigsäureanhydrid,

' eingearbeitet wird, indem das Gemisch zum Anhydrid oder umgekehrt gegeben wird.

Es ist im allgemeinen vorteilhaft, das Trihalogenessigsäureanhydrid in Mengen von 1 bis 5 ml und die als Katalysator dienende starke Säure in Mengen von 50 bis 150 mg/g des eingesetzten 17 a-Hydroxysteroids zu verwenden.

Bei einer typischen Ausführungsform der Acylierung in 17 α-Stellung wird ein 17 a-Hydroxysteroid der Pregnanreihe in einem molaren Überschuß der die starke Säure enthaltenden Carbonsäure gelöst. Gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein Chlorkohlenwasserstoff, als Verdünnungsmittel verwendet werden, jedoch ist dies im allgemeinen nicht nötig. Das Gemisch wird dann unter Raumtemperatur gekühlt, worauf das Trihalogenessigsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, im Überschuß zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann für eine Dauer bis zu 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Anschließend wird der als Fällung anwesende 17 α-Ester aus dem Gemisch in guter Ausbeute nach üblichen Methoden ab-

. geschieden, beispielsweise durch Filtration mit anschließender Reinigung des 17 α-Esters durch Um-

j kristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β. Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Äther-Hexan, und/ oder durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, wie Silicagel oder Magnesiumsilicat.

Das als Komponente des Acylierungsmittels dienende Trihalogenessigsäureanhydrid ist vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid.

Der hier gebrauchte Ausdruck »als Katalysator

ίο dienende starke Säure« umfaßt Säuren, die in wäßriger Lösung im wesentlichen vollständig ionisiert sind, und die unter Verwendung eines stark sauren Farbindikators titriert werden können. Die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Katalysatoren geeigneten starken Säuren sind hauptsächlich nicht oxydierende organische Säuren und anorganische Mineralsäuren, die die Reaktion nicht stören. Geeignete Säuren sind

_<4 beispielsweise p-ToluoIsulfonsäure, Methansulfon-

säure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Chlorwasser-

ao stoffsäure und Schwefelsäure. Besonders geeignet ist p-ToluoIsulfonsäure.

Die Wahl der eine Komponente des Acylierungsmittels bildenden Carbonsäure hängt im wesentlichen von der Art der 17 a-Estergruppe ab, die in das Steroid eingeführt werden soll. Gewählt wird die der gewünschten Estergruppe entsprechende Carbonsäure. Im allgemeinen eignen sich beliebige Carbonsäuren, beispielsweise geradkettige und verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren einschließlich gesättigter oder ungesättigter cycloaliphatischer Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren und heterocyclische Carbonsäuren. Da es häufig der Fall ist, daß besonders wichtige 17 α-Ester der Pregnanreihe in der 17 a-Estergruppe 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, ist zu folgern, daß Carbonsäuren mit einer ähnlichen C-Zahl häufig die Carbonsäurekomponente des Acylierungsmittels bilden. Beispiele solcher Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Cyclopropylcarbonsäure und Octansäure.

Der hier gebrauchte Ausdruck »Pregnanreihe« ist im weiten Sinne auszulegen. Alle 17 a-Hydroxysteroide einschließlich der ungesättigten Verbindungen, z. B. die Δ¹- und A^-Dehydroanalogen und die 19-Nor-Derivate, der Pregnanreihe können nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zu den entsprechenden 17 α-Estern acyliert werden.

Zu den Ausgangsverbindungen, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung acyliert werden können, gehören Monohydroxysteroide, z. B. 17 a-Hydroxyprogesteron, 16-Methylen-17 a-hydroxy-progesteron, 16-Methal-(a oder /S)-17 a-hydroxy-progesteron und 17 a-Hydroxypregnenolon. Wenn der Α-Ring der Ausgangsverbindung eine Ketogruppe enthält und im übrigen gesättigt ist, oder wenn er ein 3-Keto-A⁴-monoensystem enthält, kann das unmittelbare Produkt eine kleine Menge des entsprechenden 3-Enolesters enthalten. In diesen Fällen wird die 3-Ketogruppe durch Behandlung des Enolesters mit einer milden Säure oder Base in einer für solche Umwandlungen bekannten Weise rückgebildet. Weitere geeignete Ausgangsverbindungen sind Corticoide und dazu führende Zwischenverbindungen, z. B. 2I-Ester von Prednison, 16 a-Methylprednison, 16 /9-Methylprednison.

Die vorstehenden Ausführungen lassen deutlich erkennen, daß das Verfahren auf 17 a-Hydroxysteroide der Pregnanreihe allgemein anwendbar ist, daß jedoch gewisse Verbindungen von besonderer Bedeutung als

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Ausgangsmaterialien sind, weil sie besonders wertvolle Zahl aufweist, in der 21-Stellung enthalten, eine beson-Endprodukte ergeben. In diesem Zusammenhang bil- ders wichtige Gruppe von Ausgangsverbindungen für den 17 a-Hydroxysteroide der Pregnanreihe, die eine das Acylierungsverfahren. Die Bedeutung dieser Ver-Trihalogenacetoxygruppe in der 11 /3-SteIlung und eine bindungen, z. B. von 11 /9-Trif luoracetoxy-3,20-diketo-Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkoxylatgruppe mit niede- 5 l,4-pregnadien-17 ct,21-diolen und ihrer 21-Carbonrer C-Zahl in der 21-Stellung (und wahlweise einen säureester oder Alkylkarbonate, deren Alkylgruppe oder mehrere Substituenten an anderen Stellen des eine niedere C-Zahl aufweist, rührt in erster Linie von Moleküls) enthalten, eine bevorzugte Gruppe von den Produkten her, die durch Anwendung des Acylie-Ausgangsverbindungen. Zu dieser Gruppe von Aus- rungsverfahrens erhalten werden. Diese Produkte, die gangsverbindungen gehören 11 /J-Trifluoracetat-21- 10 eine neue Klasse von steroiden Triestern darstellen, ester von Betamethason, Dexamethason, Flumethason, erwiesen sich als sehr wertvolle Ausgangsverbindungen Paramethason, Prednisolon, 6 a-Methyl-prednisolon für die Herstellung von entsprechenden 11 /9-Hydroxy- und Hydrocortison, die 9 α-Brom- und Chloranalogen 17 a,21-diacyloxyestern und 11 /3,21-Dihydroxy-17 cider vorstehenden 9 α-Fluorverbindungen und 11 ß- acyloxyestern.

TrifIuoracetat-21-ester und ll-Trifluoracetat-16,21- 15 Wie pharmakologische und klinische Untersuchun-

diester von Triamcinolon. gen ergeben haben, weisen viele dieser 17,21-Diester

Da das Acylierungsverfahren nicht selektiv ist, müs- und 17-Monoester von Steroiden der Pregnanreihe, sen etwaige Hydroxylgruppen, die an anderen Stellen deren Acylgruppen 1 bis 9 C-Atome enthalten, wertim Steroid anwesend sein können, zuerst beispiels- volle therapeutische Eigenschaften insofern auf, als weise durch Estergruppen geschützt werden, es sei ao sie wirksame entzündungshemmende Mittel sind, bedenn, daß diese Hydroxylgruppen in die gleiche Ester- sonders wenn sie örtlich angewendet werden. Von befunktion, wie sie in der 17 α-Stellung erscheint, umge- sonderer Bedeutung in dieser Reihe sind gewisse 17-wandelt werden sollen. Da es im allgemeinen uner- Monoester und 17,21-Diester von Steroiden der wünscht ist, daß mehrere oder schwer spaltbare Ester- Pregnanreihe, von denen Dexamethason und Betagruppen vorhanden sind, wird vorzugsweise ein selek- 25 methason Prototypen sind. Die nach dem Acylierungstiver Schutz der Hydroxylgruppen außerhalb der 17- verfahren gemäß der Erfindung hergestellten neuen Stellung vorgenommen. Wenn eine Hydroxylgruppe steroiden Triester können somit für die Herstellung in der 21-Stellung oder an anderer Stelle ausgenommen der vorstehend genannten 17,21-Diester und 17-Monoin 11-Stellung vorhanden ist, wird sie vorzugsweise esterverbindungen verwendet werden,
nach bekannten Veresterungsmethoden in einen Car- 30 Die Acylgruppe in der 21-Stellung kann die gleiche bonsäureester, z. B. einen niederen aliphatischen Säure- wie die Acylgruppe in der 17 α-Stellung oder verester, oder in ein Alkylkarbonat, dessen Alkylgruppe schieden davon sein. Wenn die Ausgangsverbindung eine niedere C-Zahl aufweist, umgewandelt. für das Acylierungsverfahren eine freie Hydroxyl-

Beispielsweise kann die freie Hydroxylgruppe an der gruppe in der 21-Stellung enthält, enthält das erhaltene 21-Stellung in Betamethason in eine niedere Acyloxy- 35 Produkt die gleiche Acylgruppe sowohl in der 17 agruppe umgewandelt werden, indem sie mit einem als auch 21-Stellung. Wenn dies gewünscht wird, wird niederen aliphatischen Säurechlorid oder -anhydrid in es vorzugsweise in dieser Weise erreicht. Zweckmäßig Pyridin behandelt wird. Beispielsweise kann Beta- enthält die Acylgruppe in der 21-Stellung 1 bis 9 C-methasonacetat hergestellt werden, indem Betametha- Atome einschließlich geradkettiger und verzweigter son in Pyridin mit dem Säurechlorid von Essigsäure 4° Acylgruppen, wie sie beispielsweise für die Acylgruppe oder mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von in der 17-Stellung angegeben sind. Die Alkylkarbonatetwa 0 bis 30⁰C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt gruppe, deren Alkylgruppe eine niedere C-Zahl aufwird. Eine Alkylkarbonatgruppe, deren Alkylgruppe weist, die in der 21-Stellung vorhanden sein kann, eine niedere C-Zahl aufweist, kann in die 21-Stellung hängt hauptsächlich von der Verfügbarkeit des Mateeingeführt werden, indem das Betamethason mit der 45 rials ab. In Frage kommen Alkylreste mit bis zu etwa freien Hydroxylgruppe in der 21-Stellung in Pyridin 9 C-Atomen, jedoch werden Alkylkarbonatgruppen, mit einem niederen Alkylchloroformiat unter ähnlichen deren Alkylgruppen 2 bis 3 C-Atome aufweisen, bevor-Bedingungen behandelt wird, wie sie für die Einfüh- zugt wegen der relativen Einfachheit, mit der sie gebilrung der Acyloxygruppe beschrieben wurden. Das 21- det werden können.

Carbäthoxylat von Betamethason kann beispielsweise 5° Bevorzugt als Trihalogenacetoxygruppe wird die

hergestellt werden, indem Betamethason in Pyridin Trifluoracetoxygruppe in erster Linie, weil sie so leicht

mit Äthylchloroformiat bei einer Temperatur von etwa entfernt oder unter verhältnismäßig milden Bedingun-

0 bis 30° C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt wird. gen hydrolysiert werden kann. Diese Gruppe kann

Wenn die 17 a-Hydroxysteroid-Ausgangsverbindung jedoch auch eine andere Trihalogenacetoxygruppe,

auch eine 11 ^-Hydroxylgruppe enthält, läßt sich diese 55 z. B. eine Trichloracetoxygruppe sein.

Hydroxylfunktion vorteilhaft durch Umwandlung in Außer den vorstehend genannten speziellen Substi-

ein 11 /3-Trihalogenacetat, vorzugsweise eine 11 /9-Tri- tuenten können die 11 /S-Trihalogenacetat-17 a,21-di-

fluoracetatgruppe schützen. Eine solche Estergruppe ist esterverbindungen Substituenten, z. B. Hydroxyl-,

labil und läßt sich leicht entfernen oder hydrolysieren, Keto-, Halogen-, Äther- und Alkylgruppen, insbe-

um die 11-Hydroxyfunktion rückzubilden. Es ist be- ^6o sondere niedere Alkylreste (mit bis zu 6 C-Atomen)

kannt, daß eine freie 11 /3-HydroxyIfunktion ein wich- an anderen Stellen des Steroidkerns, z. B. in den

tiger- Substituent in vielen entzündungshemmenden Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 9, 16 und 20, enthalten.

Steroiden der Pregnanreihe ist. Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der vor-

Wie bereits erwähnt, sind 17 a-Hydroxysteroide der stehend genannten neuen 11 /3-Trihalogenacetat-17 α, Pregnanreihe, die eine Trihalogenacetoxygruppe, vor- ⁶5 21-diesterverbindungen nach dem Acylierungsverfahzugsweise eine Trifluoracetoxygruppe in der 11/9- ren gemäß der Erfindung sind leicht verfügbar. BeiStellung und eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkyl- spielsweise kann das ll-Trifluoracetat einer 1,4-Prekarbonatgruppe, deren Alkylgruppe eine niedere C- gnadien-11 /J.n^l-trioI-S^O-dionverbindungnachdem

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Verfahren des britischen Patentschrift 9 43 632 der acetat erhalten wird; Ausbeute 4,1 g; F 228 bis 232°C;

Anmelderin hergestellt werden. Hierzu wird das ent- [ajß²⁵ -f- 151° (Dioxan 1%).
sprechende 1,4,9(11)-Pregnadien-11 /3,17 a,21-triol-3,

20-dion-21 -acetat vorzugsweise in Gegenwart eines Beispiel B
inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydro- 5 Zu einem Gemisch von 4 ml Trifluoressigsäureanfuran, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, mit hydrid in 20 ml trockenem Pyridin, das bei —2O⁰C einer Substanz, die Haloniumionen unter den Reak- gehalten wird, werden 2 g Betamethason gegeben. Das tionsbedingungen zu bilden vermag, z. B. N-Brom- Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 200 ml succinimid und Trifluoressigsäure, umgesetzt. Diese kaltes Wasser gegossen das 17,6 ml konzentrierte Salzbesonderen Reagentien wirken auf die A^^-Bindung io säure enthält. Man rührt 1 h, filtriert und trocknet an ein, wobei die Verbindung in ein 9 a-Brom-11 ß-tn- der Luft bei 40⁰C. Man löst die getrocknete Fällung fluoracetoxy-analoges umgesetzt wird, das ein geeig- in 10%igem wäßrigem Methanol gibt 0,1 Gewichtsteil netes Ausgangsmaterial für das Acylierungsverfahren p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und rührt 2 h bei ist. Das 11 /J-Trifluoracetat kann auch aus dem ent- Raumtemperatur. Man verdünnt mit 80 ml Wasser sprechenden 9 a-Halogen-(z. B. 9 a-Fluor-)-ll ß- 15 filtriert und trocknet an der Luft bei 40⁰C. Das rohe hydroxy-1,4-pregnadien-l 7 a,21-diol-3,20-dion-21-acy- Betamethason-11 /J-trifluoracetat wird durch Umkrilat durch Veresterung der freien Hydroxylgruppe in stallisation aus Aceton-Hexan gereinigt; Ausbeute der 11-Stellung, z. B. durch Behandlung der Verbin- 620 mg; F 205 bis 209 ^CC.

dung in Pyridin mit Trifluoressigsäure bei niedriger. Es ist auch möglich, den 11-Trifluoracetatmonoester

Temperatur hergestellt werden. ao durch Säurehydrolyse des gemäß Beispiel A erhaltenen

Die 11 /3-Trifluoracetat-17 a,21-diesterverbindungen entsprechenden 11 /J-Trifluoracetoxy-21-acetat-diesters

werden durch selektive Solvolyse der 11 /J-Trifluor- herzustellen. Zur Durchführung dieser Säurehydrolyse

acetatgruppe in die entsprechenden 11 ß-Hydroxy- gibt man 1 g Betamethason-ll-trifluoracetat-21-acetat

17 a,21-diester umgewandelt. Dise läßt sich leicht durch beispielsweise zu einer Lösung von 1,75 ml 70%iger

Anwendung des Verfahrens erreichen, das Gegenstand 35 wäßriger Perchlorsäure in 68,25 ml Methanol. Man

der deutschen Offenlegungsschrift 15 93 519 bildet und rührt das Reaktionsgemisch 17 h bei Raumtemperatur

bei dem eine Lösung des 11-Esters in einem niederen und gießt es in 700 ml kaltes Wasser. Man trennt das

Alkanol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert ausgefällte Betamethason-11 /5-trifluoracetat durch

im Bereich von etwa 2,3 bis 7,3 liegt, bei Raum- Filtration und trocknet bei 40°C an der Luft. Man

temperatur gerührt wird. Alkali- und Erdalkalisalze 3<> reinigt durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan.

der Säuren, z. B. Natrium- oder Kaliumazid oder . . . _c

-formiat sind besonders geeignet, und als niederes ei spie

Alkanol wird Methanol bevorzugt. In Fällen, in denen Auf die in Beispiel A beschriebene Weise wird 16 a-

die 11 /J-Triiluoracetat-17 a,21-diesterverbindung au- Hydroxy-9 a-fluorprednisolon-lo^l-diacetat mit Tri-

ßerdem einen Brom-, Chlor- oder Jodsubstituenten in 35 fluoressigsäureanhydrid in Pyridin behandelt, wobei

der 9 α-Stellung enthält, bewirkt eine Behandlung einer 16 a-Hydroxy-9 a-fluorprednisolon-11 /J-trifluoracetat-

solchen Verbindung mit einer schwachen Base, z. B. 16,21-diacetat in ausgezeichneter Ausbeute und nur

Kalium- oder Natriumacetat in Aceton, die Entfernung eine geringe Menge Nebenprodukte der Reaktion

der Acylkomponente zusammen mit dem Halogen- erhalten werden,
atom unter Bildung eines 9 /3,11 β-Οχιάο-Π cc,21-di- 4°

esters. Die letztgenannte Substanz führt bei Umsetzung Beispiel

mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasser- Zu einer gekühlten Lösung, die 1 g des gemäß

stoff, in bekannter Weise zur Rückbildung der 9 α- Beispiel A erhaltenen Betamethason-11 /?-trifluorace-

Halogen(Fluor)-l 1 /J-hydroxyfunktion. tat-21-acetat (16 /?-Methyl-9 a-fluorprednisolon-ll ß-

Die auf diese Weise gemäß den vorstehenden Ver- 45 trifluoracetat-21-acetat) und 100 mg p-ToluolsuIfon-

fahren erhaltenen 17 a,21-Diester werden durch selek- säuremonohydrat in 10 ml Valeriansäure enthält, wer-

tive Hydrolyse der Estergruppe in der 21-Stellung in den 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Nach

bekannter Weise, z. B. durch Verwendung einer alkoho- 5 Minuten wird vom Eisbad genommen und 3 h bei

lischen Säurelösung, z. B. Perchlorsäure in Methanol, Raumtemperatur stehen gelassen. Man gießt in Wasser,

in den 17 a-Monoester umgewandelt. 5° rührt 15 min und nimmt dann in 100 ml Methylen-

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen chlorid auf. Man wäscht das Methylenchlorid einmal

näher erläutert. Die ersten drei Beispiele beschreiben mit 5%igem Natriumhydroxyd, dreimal mit Wasser,

die Herstellung von repräsentativen 11 /J-Trihalogen- trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Man gibt

acetoxy-Ausgangsverbindungen, aus denen neue steroi- 100 ml Methanol zum Filtrat und destilliert mit

de Triester gemäß der Erfindung hergestellt werden 55 Wasserdampf zur Entfernung von restlicher Valerian-

können. säure. Man kühlt auf Raumtemperatur, löst das Pro-

-IA dukt in einer geringen Methylenchloridmenge, trocknet

B e 1 s ρ 1 e 1 A _über Magnesiumsulfat, filtriert und chromatographiert

Während die Temperatur bei —20°C gehalten wird, an 100 g Silicagel, wobei Betamethason-11 /?-trifluor-

werden 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid und anschlie- ^6o acetat-17 a-valerat-21 -acetat erhalten wird; Ausbeute:

ßend 5 g Betamethasonacetat zu 50 ml trockenem 1,21 g; IR-Spektrum zeigt keine Hydroxylabsorption.

Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde . .

gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml Beispiel 2

Eiswasser, das 44 ml trockene Salzsäure enthält, rührt Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt

30 Minuten, filtriert die Fällung und wäscht mit ⁶5 man 8 g 16 /J-Methyl-9 a-brom-prednisolon-11 /J-tri-

Wasser, bis das ablaufende Waschwasser neutral ist. fluoracetat-21-carbäthoxylat mit 80 ml Valeriansäure,

Man trocknet bei 50X und kristallisiert aus wäßrigem 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml

Methanol, wobei Betamethason-11 ^-trifluoracetat-21- Trifluoressigsäureanhydrid, wobei 16 /J-Methylon-

brom-prednisolon-II /f-trifluoracetat-17 a-valerat-21-carbäthoxylat in guter Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 89% der Theorie; F 120 bis 180⁰C (Zens.); [ah²⁵ + 106° (Dioxan 1 %).

Beispiel 3

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16/?-Methyl-9 a-brom-prednisolon-11 /J-trifluoracetat-21-acetat mit 80 ml Valeriansäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 /?-Methyl-9 a-bromprednisolon-11 /J-trifluoracetat-17 a-vaIerat-21-acetat erhalten wird, das aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert wird; Ausbeute: 75% der Theorie; F 202 bis 203⁰C (Zens.); [ajo²⁵ + 10,9° (Dioxan 1 %).

Beispiel 4

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 4,27 g 16 a-Methyl-dichlorison (16 a-Methyl-9 a,ll ßdichlor-l,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,20-dion) mit 42,7 ml Buttersäure, 427 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 17,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Methyl-dichlorison-17 a,21-dibutyrat erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 4,55 g (83% der Theorie); F 176 bis 180° C; [ajß²⁵ + 86° (Dioxan 1 %).

Beispiel 5 .-

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16 a-Methyl-dichlorison mit Propionsäure, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Methyl-dichlorison-17 a,21-dipropionat erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 80% der Theorie; F 200 bis 207⁰C; [α]/,²⁵ + 92,9° (Dioxan 1 %).

Beispiel 6

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 500 mg 16 a-Methyl-dichIorison-21-acetat mit 5 ml Buttersäure, 50 mg p-ToluoIsulfonsäureanhydrid und 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Methyl-dichlorison-na-butyrat^l-acetat inguter Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 412 mg (73% der Theorie); F 196 bis 199°C; [α]/,²⁵ + 85° (Dioxan

50

Beispiel 7

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16 ß-Methyl-dichlorison mit Propionsäure, p-ToIuoIsuIfonsäuremonohydrat und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 /S-MethyI-dichIorison-17 a,21-dipropionat erhalten wird, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 78% der Theorie; F 165 bis 170°C; [a]_D^ + 114° (Dioxan 1%).

60 Beispiel 8

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 4,09 g Dichlorison mit 41 ml Buttersäure, 409 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Dichlorison-17 a,21-dibutyrat erhalten wird, das aus Methanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 4,52 g (82% der Theorie); F 198 bis 200⁰C; Mo²⁵ -I- 106= (Dioxan 1 %).

Beispiel 9

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 1,0 g 16 a-Methyl-dichlorison-22-acetat mit 10 ml 2-Methylvaleriansäure, 100 mg p-ToluolsuIfonsäuremonohydrat und 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei

16 a-Methyl-dichlorison-17 a-(2'-methylvalerat)-21-acetat erhalten wird, das aus Methanol umkristallisiert wird; F 165 bis 170°C; [0J₀ ²⁵ + 79,2° (Dioxan 1 %).

Beispiel 10

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird Prednison mit Buttersäure, p-ToIuolsulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Prednison-17 α, 21-dibutyrat erhalten wird, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.

Beispiel 11

Zu einer gekühlten Lösung, die 1,0 g 16-MethyIen-

17 a-hydroxyprogesteron und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Capronsäure enthält, werden 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Nach 5 Minuten wird vom Eisbad genommen und bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen. Man gießt in Wasser, rührt 15 Minuten und nimmt in 100 ml Methylenchlorid auf. Man wäscht einmal mit 5%igem Natriumhydroxyd, dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Man gibt 100 ml Methanol zum Filtrat und destilliert mit Wasserdampf zur Entfernung von restlicher Capronsäure. Man kühlt auf Raumtemperatur, löst in einer geringen Menge Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und Chromatographien an 100 g des Produkts der Handelsbezeichnung »Florisil« mit Hexan-Äther als Elutionsmittel. Man kristallisiert das Produkt aus Äther-Hexan um, wobei das 17 a-Caproat von 16-Methylen-17 a-hydroxy-progesteron in guter Ausbeute erhalten wird; F 124 bis 127°C; [ajo²⁵ — 45° (Dioxan

Beispiel 12

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16 a-Hydroxy-9 a-fluor-prednisolon-11 /S-trifluoracetat-16, 21-acetat mit Valeriansäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16 a-Hydroxy-9 a-fluor-prednisolon-11 /J-trifIuoracetat-16, 21-diacetat-17 a-valerat erhalten wird, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.

Beispiel 13

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16/J-MethyI-9 a-fluor-prednisolon-11 /5-trifIuoracetat-21-carbäthoxylat mit 80 ml Valeriansäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Betamethason-11 /?-trifluoracetat-17 a-valerat-21-carbäthoxylat in guter Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 14

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16 /S-Methyl-9 a-fluor-prednisolon-11 /9-trifluoracetat-21-propionat mit 80 ml Propionsäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Betamethason-11 /3-trifluoracetat-17 a,21-dipropionat in guter Ausbeute erhalten wird.

Wie bereits erwähnt, können die gemäß der Erfindung hergestellten neuen 11 /3-TrifIuoracetat-17 a,21-

diester leicht in die entsprechenden 11 ß-Hydroxy-17 α, 21-diester und Il /?,21-Dihydroxy-17 a-monoester umgewandelt werden und somit als wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung dieser Steroide, von denen viele eine starke entzündungshemmende Wirkung haben, nach einer neuen Methode dienen. Diese Umwandlungen sind in den folgenden drei Beispielen beschrieben.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 1 g Betamethason-11 /5-trifluoracetat-17 a-valerat-21-acetat (hergestellt auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise) in 45 ml Methanol werden 10 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 450 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert und bei 60⁰C an der Luft getrocknet. Das rohe Betamethason-17 a-valerat-21-acetat wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.

io

¹⁵

³°

Beispiel 16

Man gibt 1 g Betamethason-17 a-valerat-21-acetat zu einer bei etwa O'C gehaltenen Lösung, die 7 ml 70 %ige wäßrige Perchlorsäure in 68 ml Methanol ent- ^a5 hält. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 48 h, gießt es in 700 ml kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab, trocknet an der Luft bei 40° C und reinigt das rohe Betamethason-17 a-valerat durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan.

Beispiel 17

Zu einer Suspension von 10 g Kaliumforrniat m 40 m Äthanol wird 1 g Betamethason-11/J-tnfluoracetat-17 a,21-dipropionat (hergestellt auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise) gegeben Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgem.sch in kaltes Wasser, filtriert die Fallung ab und trocknet bei 60⁰C an der Luft. Das rohe Betamethason-17 a,21-dipropionat wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.

Die folgenden Beispiele beschreiben Verfahren, die für die Umwandlung der neuen 11 ß-Trifluoracetat-17 a,21-diesterverbindungen, die einen 9 α-Brom-, Chlor- oder Jodsubstituenten enthalten, in die entsprechenden 9 α-FIuorverbindungen angewendet werden können.

. .
bei spiel 18

6 g 16/J-Methyl-9 a-brom-prednisolon-11 /?-trifluoracetat-17 a-valerat-21-cathyIat, hergestellt gemäß Beispiel 5, werden in 600 ml Aceton 17 h in Gegenwart von 18 g Kaliumacetat am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Reaktionsgemisch wird auf 60 ml eingeengt und mit ³J?."¹! destilliertem W ass er versetzt Die Fa Jung wird ^abf J¹™¹} ^und g^et!?^cknf wobei 16£Methyl-9 ß,l 1 ßoxido-,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,20-dion-17 a-valerat-21-cathylat erhalten wird.

Beispiel iy

Man gibt eine Lösung von 660 mg der gemäß Beispiel 18 hergestellten Oxidoverbindung in 7 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C zu 13 ml 70%igem wäßrigem Fluorwasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird 29 h bei 0⁰C gehalten und dann langsam in 500 ml Wasser gegossen, das 30 g Natriumcarbonat enthält. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Wasser. Die organische Phase wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wobei Betamethason-17 a-valerat-21-cathylat erhalten wird.

Beispiel 20

Auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise werden 3 g

16 /S-Methyl-9 a-bromprednisolon-11 /J-trifluoracetat-

17 a-valerat-21-acetat, das gemäß Beispiel 3 hergestellt _{wurd in} _m _m, _{Aceton mit 9 K}aliumacetat be_handei_t, wobei 16/?-Methyl-9 /J₁Il /3-oxido-l,4-pregna_dien.₁₇ ^i-diol-^O-dion-l? a-valerat-21-acetat er_ha,_{ten wird Das Produkt wird aus} Methylenchlorid-_{Isopropyläther} umkristallisiert.

Beispiel 21

Auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise werden 500 g der gemäß Beispiel 20 hergestellten Oxidoverbindung in 5 ml Tetrahydrofuran mit 12 ml 70%igem wäßrigem Fluorwasserstoff behandelt, wobei Betamethason-17 a-valerat-21-acetat erhalten wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines 17 α-Esters derPregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß eine 17 a-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe mit einem ein Trihalogenessigsäureanhydrid, einen stark sauren Katalysator und eine Carbonsäure enthaltenden Acylierungsmedium behandelt und der erhaltene 17 α-Ester gegebenenfalls xo einer selektiven Solvolyse der 11 /7-Trihaloacetoxy-, vorzugsweise Trifluoracetoxy-Gruppe zur Gewinnung einer entsprechenden Verbindung mit einer freien OH-Gruppe in 11 y?-Stellung, die in 21-Stellung außerdem eine Estergruppe enthalten kann, unterworfen wird oder daß in einer Nachbehandlung eine 11 /J-Trihaloacetoxy-, vorzugsweise eine Trifluoracetoxygruppe zusammen mit einem 9 α-Brom-, Chlor- oder Jod-Substituenten durch Behandlung des erhaltenen 17 α-Esters mit einer schwachen Base eliminiert wird und das dabei erhaltene 9/5,11 /?-Oxidoderivat dann mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff umgesetzt wird, um die entsprechende 9 a-Halo-Verbindung mit freier Hydroxylgruppe in 11 ß-Stellung zu erhalten weiche in 21-Stellung außerdem noch eine Estergruppe enthalten kann oder daß der gewonnene 17 α-Ester in der Nachbehandlung einer selektiven-Solvolyse der Estergruppe in der 21-Stellung unterworfen wird, um einen 17 α, 21-Diester in den entsprechenden 17 a-Monoester umzuwandeln.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei Zimmertemperatur während einer Zeit von 1 bis 3 h durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Trihaloessigsäureanhydrid in Mengen von 1 bis 5 ml/g und der stark saure Katalysator in Mengen von 5 bis 150 mg/g des 17 a-Hydroxysteroids verwendet werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 2 Komponenten des Acylierungsmediums schon vor der Behandlung des 17 a-Hydroxysteroids miteinander zusammengebracht werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst der stark saure Katalysator und die Carbonsäure miteinander vermischt werden das 17 a-Hydroxysteroid in dieser Mischung aufgelöst und erst dann das Trihaloessigsäureanhydrid zugegeben wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die das 17 a-Hydroxysteroid bereits enthaltende Mischung vor der Zugabe des Trihaloessigsäureanhydrids unter Zimmertemperatur gekühlt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß jede der Komponenten des Acylierungsmediums getrennt mit dem

17 a-Hydroxysteroid in Kontakt gebracht wird.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Trihaloessigsäureanhydrid im Acylierungsmedium Trifluoressigsäureanhydrid verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden ⁶S Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als stark saurer Katalysator eine nicht oxydierende organische oder anorganische Säure verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als stark saurer Katalysator para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet wird.