DE1618613B2 - Pregna 1,4 dien 9alpha brom bzw fluor 1 lbeta hydroxy 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16alpha d eckige Klammer zu oxazolinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents
Pregna 1,4 dien 9alpha brom bzw fluor 1 lbeta hydroxy 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16alpha d eckige Klammer zu oxazolinverbindungen und Ver fahren zu deren HerstellungInfo
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Description
on-[17«,16«-d]-2%methyloxazolin.
6. Pregna-l,4-dien-9a-fluor-ll/5-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin.
7. Pregna-l,4-dien-9oc-brom-ll^,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16<x>d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat.
8. Pregna-l^-dien-gÄ-nuor-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin.
9. Pregna-l^-dien^Ä-brom-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-oxazolin-21-acetat.
10. Pregna-l,4-dien-9a-fiuor-ll/S,21-dihydroxy-3,20-dion-[17oc,16«-d]-oxazolin.
11. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes J»(ii)-Steroidoxazolin in an sich bekannter Weise
in Gegenwart von Perchlorsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit N-Bromacetamid
behandelt, gegebenenfalls das erhaltene 9«-Bromlljö-hydroxysteroid
bei 0 bis 5°C mit Natriumhydroxid in Wasser umsetzt und das erhaltene
9/?,H/?-Epoxysteroid bei 0 bis 5° C in einem inerten
organischen Lösungsmittel mit Fluorwasserstoffsäure behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung -dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß
man ein entsprechendes zl9'11>-Steroid-oxazolin in an
sich bekannter Weise in Gegenwart von Perchlorsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit
N-Bromacetamid behandelt, gegebenenfalls das erhaltene 9«-Brom-ll/S-hydroxysteroid bei 0 bis 5°C mit
Natriumhydroxid in Wasser umsetzt und das erhaltene 9a,ll|8-Epoxysteroid bei 0 bis 5°C in einem inerten
ίο organischen Lösungsmittel mit Fluorwasserstoffsäure
behandelt.
Die .erfindungsgemäßen 9«-Fluorverbindungen haben
entzündungshemmende, glycocorticoide und mineralcorticoide Wirkung.
Zur Ermittlung ihrer entzündungshemmenden Wirkung wurde der Granulomtest nach R. Meier und
P. D e s a u 11 e s, Experientia, Bd. 6, S. 1469 (1950), angewandt. Die Verbindungen wurden oral verabreicht.
Die glycocorticoide Wirkung wurde nach der Methode von Olson und Mitarbeiter, Endocrinology,
Bd. 35, S. 40 (1944), bestimmt. Die Verbindungen wurden subkutan in 5%iger wäßrig
alkoholischer Lösung verabreicht.
Für die Feststellung der mineralcorticoiden Wirkung wurde die Methode nach Marcus und Mitarbeiter,
Endocrinology, Bd. 50, S. 286 (1952), angewandt. Die Verbindungen wurden subkutan in Sesamöl als Träger
(0,2 ml/Ratte) verabreicht.
In allen Versuchen dienten männliche Ratten vom CF-Wistar-Stamm, denen die Nebenniere entfernt
worden war, als Versuchstiere. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1, 2 und 3
zusammengestellt. Sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen 9a-Fluorverbindungen den Vergleichssubstanzen
überlegen sind.
Die Erfindung betrifft Pregna-l,4-dien-9«-brom- bzw. fluor-llj8-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-oxazolinverbindungen,
nämlich
Pregna-l^dien^oc-brom-ll/J^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16(X-d]-2'-methyloxazolin-
· 21-acetat (I),
Pregna-l,4-dien-9Ä-fluor-ll/S,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin
(II) und dessen 21-Acetat (Ha),
Pregna-lj^dien^a-brom-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
(HI),
Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll|5,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin
(IV) und dessen 21-Acetat (IVa), Pregna-l,4-dien-9oc-brom-ll/3-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin
(V),
Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll/S-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin (VI),
Pregna-l,4-dien-9a-brom-ll/3,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat (VII),
Pregna-l,4-dien-9«-fluor-ll/S-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin (VI),
Pregna-l,4-dien-9a-brom-ll/3,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat (VII),
Pregna-l,4-dien-9a-fluor-llje,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-phenyloxazolin
(VIII), Pregna-l^dien^ix-brom-ll^^l-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-oxazolin-21-acetat
(IX) und Pregna-l,4-dien-9a-fluor-lljö,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-oxazolin
(X).
| Verbindung | Dosis, mg/kg Ratte, oral |
Veränderungen im Granulom- gewicht, % |
| Π / | 0,01 0,09 0,01 0,03 0,09 0,01 |
-20,4 -44,1 -12,94 -30,07 -46,40 -11 |
|
I
Ha J |
0,09 0,02 0,08 0,5 0,03 0,10 |
-34 -18,84 -31,99 -64,65 -17,14 -53,80 |
| i IV ( |
0,30 0,90 0,2 |
-66,60 -77,10 -26,20 |
| : t | 1,0 1 3 9 0,2 1 2 |
-45,42 -25,94 -34,75 -43,69 |
| 1 VIII i |
-25,0 -36,5 -42,41 |
|
| X / | ||
| I Prednisolon-(11|8, "1 17«,21-Trihydroxy- I 1,4-pregnadien- [ 3,20-dion) J |
||
| 9«-Fluorprednisolon < |
| Verbindung | Dosis γ/ Ratte subkutan |
Leberglykogen mg Glucose/ 100 g Ratte |
| π . | 5 7,5 10 5 20 20 50 100 5 20 50 5 10 20 50 100 200 54,4 217,5 5 20 50 200 500 1000 2000 2000 |
9,89 ± 1,26 15,90 ± 1,53 20,77 ± 2,15 10,55 ± 1,26 21,52 ± 0,83 11,42 ± 1,59 18,73 ± 3,51 29,89 ± 2,64 12,84 ± 1,87 20,74 ± 0,59 25,68 ± 1,29 1,25 ± 0,12 2,97 ±0,27 7,32 ± 1,49 13,02 ± 0,74 19,51 ± 1,89 31,26 ± 1,63 13,26 ± 1,31 28,81 ± 2,10 1,85 ± 0,08 5,73 ± 1,42 11,38 ± 1,56 22,78 ± 1,39 1,43 ± 0,14 4,52 ± 0,90 3,84 ± 0,93 20,42 ± 0,58 |
| Ha.... j IV . VI < |
||
| VIII . Villa j X I |
||
| 1 Dichlorison (Pregna- ) l,4-dien-17a,21-di- I hydroxy-9/S,ll«-di- [ chlor-3,20-dion) ... J Hydrocortison |
| Verbindung | r | Desoxycorti- | Dosis γ/ Ratte «ciihlciitan |
Urin/ml/ Std. 100 g |
Na+ mg/Std. 100 g |
K+ mg/Std. 100 g |
| Villa J | costeron- | Ratte | Ratte | Ratte | ||
| π I | acetat | 10 | 0,64 | 1,45 | 2,15 | |
| I | 1 | (4-Pregnen- | 50 | 0,64 | 1,57 | 2,44 |
| Ha J | 3,20-dion- | 10 | 0,77 | 1,79 | 2,18 | |
| 21-01- | 50 | 0,82 | 1,65 | 2,57 | ||
| 21-acetat) ... | 10 | 0,44 | 0,59 | 1,94 | ||
| VIII | 50 | 0,56 | 0,97 | 2,21 | ||
| 100 | 0,57 | 0,88 | 2,47 | |||
| 200 | 0,65 | 1,13 | 2,66 | |||
| 500 | 0,57 | 1,09 | 2,39 | |||
| 5 | 0,26 | 0,57 | 1,14 | |||
| 20 | 0,33 | 0,42 | 1,19 | |||
| 100 | 0,29 | 0,48 | 1,68 | |||
| 50 | 0,20 | 0,44 | 0,93 | |||
Die folgenden
Herstellung der
Herstellung der
Beispiele erläutern das Verfahren zur erfindungsgemäßen Verbindungen.
Pregna-l^-dien^a-fluor-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin
und
dessen 21-Acetat
dessen 21-Acetat
Eine Lösung von 2,4 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat
in 24 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 15°C mit 12,8 ml 0,46 n-Perchlorsäure versetzt. Dann
ίο werden zu dem unter Lichtausschluß gehaltenen
Gemisch 1,1 g N-Bromacetamid gegeben. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
der Verringerung der Temperatur auf 1O0C wird zur
Entfärbung des Reaktionsgemisches eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit zugesetzt. Dann wird in
120 ml Eiswasser gegossen. Es scheidet sich ein Produkt ab, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet wird. Man erhält 2,81 g rohes 9α-Brom-pregna-l,4-dien-ll/3,21-dihydroxy-3,20-dion-[17oc,16oc-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat.
Ausbeute 93%; F. = 175 bis 176° C.
2,75 g 9«-Brom-pregna-l,4-dien-ll/S,21-dihydroxy-3,20
- dion - [17«,16« - d] - 2' - methyloxazolin - 21 - acetat
werden unter Stickstoff in 137 ml einer Mischung aus Methanol-Chloroform (3 : 2) gelöst. Die Lösung wird
in ein Eisbad gegeben und innerhalb yon 10 Minuten mit 5,5 ml 1 n-NaOH und innerhalb der nächsten
40 Minuten mit weiteren 5,5 ml 1 n-NaOH versetzt. 2 Stunden lang wird stark gerührt und die Temperatur
zwischen 0 und 5°C gehalten. Dann wird der pH-Wert
mit Eisessig auf 7 bis 8 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, bis ein Volumen von
20 ml erreicht ist.
Anschließend wird in 130 ml Eiswasser gegossen.
Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,6 g (80%); F. = 221 bis
222° C. Es besteht aus Pregna-l,4-dien-9/S,ll^-epoxy-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin.
1 g dieses Produkts wird in 9,4 ml einer Mischung gelöst, die durch Vermischen von 4,67 ml Fluorwasserstoffsäure
mit 8,5 ml Tetrahydrofuran bei 0°C erhalten wurde. Diese Lösung wird 20 Stunden bei der
gleichen Temperatur gerührt, dann werden unter starkem Rühren und Kühlen 20 ml Tetrahydrofuran
zugesetzt. Nachfolgend wird die Lösung durch Zugabe von 24 gNatriumbicarbonat und anschließende
Zugabe von 1 g Natriumsulfat neutralisiert. Die anorganische Substanz wird gesammelt und mit Äthylacetat
gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Produkt aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute 0,65 g = 61% Pregna-l,4-dien-9«-fluorll/3,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin;
F. = 241 bis 244°C ;[<x]D = 83,5° (c = 0,5,
CHCl3). Das 21-Acetat schmilzt bei 252 bis 255°C;
[oc]d = 54,8° (c = 0,5, CHCCl3).
Die Herstellung der Ausgangsverbindung, Pregna-
1,4,9(11) - trien- 21 - hydroxy - 3,20 - dion - [17«,16a - d]-2'-methyloxazolin-21-acetat,
erfolgte aus 5«-Pregnan-3/9,lljö-dihydroxy-20-on-tl7ix,16«-d]-2'-methyloxazo-
lin-3-acetat über die folgenden Stufen:
5«-Pregn-9(ll)-en-3/5-hydroxy-20-on-[17oc,16oc-d]-2'-methyloxazolin-3-acetat
(F. = 153 bis 157°C), 5a-Pregn-9(ll)-en-3iS-hydroxy-20-on-[17«,16a-d]-2'-methyloxazolin
(F. = 212 bis 214° C),
5a-Pregn-9(ll)-en-3/9,21-dihydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat (F. = 258 bis 2610C),
5a-Pregn-9(ll)-en-3/9,21-dihydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat (F. = 258 bis 2610C),
5a-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat
F. = 205 bis 210° C),
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat,
Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17oc,16<x-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat
(F. = 197 bis 198° C).
Pregna-l^-dien^a-fluor-ll/^l-dihydroxy-3,20-dion-[17<%,16«-d]-2'-butyloxazolin
Eine Lösung von 4,74 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
in 44 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 15°C mit 23 ml 0,46 n-Perchlorsäure umgesetzt.
Das Gemisch wird unter Lichtausschluß bei 10 bis 15°C mit 1,97 g N-Bromacetamid versetzt. Nach :
1 Stunde wird das überschüssige N-Bromacetamid durch Zugabe von Natriumbisulfit zerstört, das
organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Niederschlag mit kaltem Wasser gewaschen.
5<%-Pregn-9(ll)-en-3/3-hydroxy-20-on-[17«,16a-d]-2'-butyloxazolin
(F. = 90 bis 93° C),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/?,21-dihydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
(F. = 176 bis 179° C),
5a-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
(F. = 170 bis 174° C),
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat,
Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
(F. = 127 bis 131°C).
Pregna-l^-dien^a-fluor-ll/S-hydroxy-S^O-dien-[17«,16«-d]-2'-methyloxazolin
Zu einer Lösung von 6 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-
Das erhaltene Produkt wiegt 5,7 g und schmilzt bei 25 3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-methyloxazolin in 70 ml Te-
155 bis 158°C.
2,5 g des erhaltenen 9a-Brom-pregna-l,4-dien-11,8,21
- dihydroxy - 3,20 - dion - [17«,16« - d] - 2' - butyloxazolin-21-acetats
werden in 120 ml Methanol-Chloroform (3 : 2) gelöst und bei 0°C innerhalb 40 Minuten
mit 9,30 ml 1 η-Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Kühlung von außen
gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft
und durch Wasser ersetzt Anschließend wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert.
Man erhält 1,85 g Produkt, das bei 135 bis 138°C schmilzt; [k]d = 16,5° (c = 0,5, CHCl3).
0,75 g des erhaltenen Pregna-l,4-dien-9j8,ll)S-epoxy-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-butyloxazolins
werden zu 6 ml Tetrahydrofuran gegeben, die 3,27 g Fluorwasserstoff enthalten. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei 00C gerührt und nachfolgend 5 Stunden bei
Raumtemperatur. Dann wird es in 15 ml Tetrahydrofuran gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert.
Die ausgefällten anorganischen Salze werden abfiltriert, und die erhaltene Lösung wird zur Trockene
eingeengt. Der Rückstand wird über 5 g Kieselerde chromatographisch gereinigt, wobei man als Elutionslösungsmittel
Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 verwendet. Man erhält 0,64 g Produkt vom
Schmelzpunkt 120 bis 1250C; [<x]D = 0,7° (c = 0,5,
CHCl3).
Die Herstellung der Ausgangsverbindung, Pregna-1,4,9(11) - trien - 21 - hydroxy - 3,20 - dion - [17«,16a - d]-2'-butyloxazolin-21-acetat,
erfolgte aus 5«-Pregnan-3jS-hydroxy-ll,20-dion-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin-3-valeriat
über die folgenden Stufen:
5a-Pregnan-3/S,ll|3-dihydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin,
5a-Pregnan-3/?,ll/3-dihydroxy-20-on-[17a,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat
(F. = 143 bis 145 0C),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/S-hydroxy-20-on-[17«,16«-d]-2'-butyloxazolin-3-acetat,
trahydrofuran werden bei 10 bis 15°C 37,5 ml 0,46 n-Perchlorsäure
gegeben. Das Reaktionsgefäß wird unter Lichtausschluß gehalten, dann gibt man 3,21 g
N-Bromacetamid zu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10 bis 15° C gerührt, darauf mit einer gesättigten
Natriumbisulfitlösung entfärbt und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in 50 ml Eiswasser aufgenommen und das erhaltene 9a-Brom-ll/3-hydroxy-derivat abfiltriert. Ausbeute
7,5 g; F.= 175 bis 178° C.
Das Produkt wird in 400 ml Methanol und 165 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden langsam
bei 0°C unter Stickstoff 20 ml 1 n-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 4° C gerührt. Nach
der Neutralisation mit Essigsäure wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dann wird
Eiswasser zugesetzt, so daß 5 g (Ausbeute 78 %) kristalline 9/?,llj3-Epoxyverbindung ausgeschieden werden.
F. = 266 bis 267°C; [οφ> = 47,6° (CHCl3).
16 g des erhaltenen 9/S,ll/?-Epoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-methyloxazolins
werden bei 0°C zu 15,7 ml einer Lösung gegeben, die durch Einleiten von 7,8 g Fluorwasserstoffsäure in 14 ml
wasserfreies Tetrahydrofuran erhalten wurden. Das Gemisch wird anschließend eine halbe Stunde bei O0C
und nachfolgend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es in ein Gefäß mit 40 ml Tetrahydrofuran
gegossen und mit 40 g Natriumcarbonat und 1,5 g Natriumsulfat bei 5° C neutralisiert. Das
anorganische Material wird abfiltriert, mit heißem Äthylacetat gewaschen und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man 1,13 g (Ausbeute 67%) Pregna-l,4-dien-9öc-fluor-llj8-hydroxy-3,20-dion-[17a,16(x-d]-2'-methyloxazolin;
F. = 296 bis 2980C ;[oc]D = 96,6° (CHCl3).
Die Ausgangsverbindung, Pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin
(F. = 250 bis 253° C aus Methanol) wurde aus 5«-Pregn-9(ll)-en-3j8-hydroxy-20-on-[17«,16a-d]-2'-methyloxazolin
über 5a-Pregn-9(ll)-en-3,20-dion-[17(x,16a-d]-2'-methyloxazolin
(F. = 205 bis 207° C) und Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-methyloxazolin
hergestellt.
Pregna-l,4-dien-9a-fluor-ll/S,21-dihydrc)xy-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin
Zu einer Lösung von 1,17 g Pregna-1,4,9(1 l)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat
in 10,2 ml Tetrahydrofuran werden 5,45 ml 0,46 n-Perchlorsäure und nachfolgend im Dunkeln
0,467 g N-Bromacetamid gegeben. Nach 4stündigem Rühren bei 150C wird das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Ausbeute 1,48 g rohes Pregna-l,4-dien-9a-brom-ll/3,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat;
F. = 168 bis 175° C.
Das rohe Bromhydrin wird in 50 ml Methanol gelöst und bei 00C innerhalb von 10 Minuten unter
Stickstoff mit 2,8 ml n-NaOH versetzt. Nachfolgend werden innerhalb von 40 Minuten nochmals 2,8 ml
zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei O0C wird
das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird abdestilliert
und Eiswasser zugegeben. Das unlösliche Produkt (1 g) besteht aus Pregna-l^-dien-D/S.ll/S-epoxy^l-hydroxy
- 3,20 - dion - [17«,16<x - d] - 2 - phenyloxazolin;
F. = 146bis 147°C; [«]? = -50,3°(c = 0,5, CHCl3).
Die obige Epoxyverbindung (580 mg) wird zu 4,7 ml einer Lösung von 2,34 g Fluorwasserstoffsäure in
4,23 ml Tetrahydrofuran gegeben, die auf 0°C gekühlt ist.
Nachdem man die Temperatur 1 Stunde auf 0°C gehalten hat, läßt man sie auf 20° C ansteigen und
rührt das Gemisch dann 5 Stunden. Nach der Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran wird das Gemisch
gekühlt und allmählich mit 12 g Natriumbicarbonat und 0,41 g Natriumsulfat versetzt. Anschließend wird filtriert. Der Niederschlag auf dem Filter wird mit 50 ml heißem Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 500 mg; F. = 181 bis 183°C; [«]f - -12,9° (c = 0,5, CHCl3); E}«, = 481; λΜαχ = 240 bis 242.
gekühlt und allmählich mit 12 g Natriumbicarbonat und 0,41 g Natriumsulfat versetzt. Anschließend wird filtriert. Der Niederschlag auf dem Filter wird mit 50 ml heißem Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 500 mg; F. = 181 bis 183°C; [«]f - -12,9° (c = 0,5, CHCl3); E}«, = 481; λΜαχ = 240 bis 242.
Die Ausgangsverbindung, Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat
(F. = 191 bis 194° C) wurde aus 5a-Pregnan-3/3-hydroxy-ll,20-dion-[17«,16oc-d]-2'-phenyloxazolin-
3-benzoat über die folgenden Stufen hergestellt:
5<%-Pregnan-3/?,ll/3-dihydroxy-20-on-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
(F. = 203 bis 205° C), 5«-Pregn-9(ll)-en-3/S-hydroxy-20-on-[17«,16<x-d]-2'-phenyloxazolin-3-benzoat
(F. = 115 bis 120° C), 5«-Pregn-9(ll)-en-3/S-hydroxy-20-on-[17«,16«-d]
2'-phenyloxazolin (F. = 150 bis 155° C),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/3,21-dihydroxy-20-on-[17«,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat (F. = 132 bis 134° C),
5«-Pregn-9(ll)-en-3/3,21-dihydroxy-20-on-[17«,16a-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat (F. = 132 bis 134° C),
5«-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat
(F. = 115 bis 12O0C) und
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-2'-phenyloxazolin-21-acetat.
Pregna-l,4-dien-9öc-fluor-ll/S,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-oxazolin
Zu einer Suspension von 3 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16£x-d]-oxazolin-21-acetat
in 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam unter Rühren 16,7 ml 0,46 n-Perchlorsäure gegeben. Nach
der Zugabe von 1,3 g N-Bromacetamid wird das Gemisch 2 Stunden im Dunkeln gerührt, mit Natriumsulfit
entfärbt, mit 50 ml Wasser verdünnt und dann aus ihm das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Er besteht aus Pregna-l,4-dien-9«-brom-ll^,21-dihydroxy-3,20-dion-[17a,16öc-d]-oxazolin-21-acetat
vom Schmelzpunkt 157 bis 1610C; Ausbeute 3,5 g.
Zu einer Lösung von 3,4 g des obigen 9oc-Bromll/?-hydroxy-derivats
in 100 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan werden innerhalb von 30 Minuten bei 0°C unter Rühren 16,1ml n-NaOH gegeben. Nach
2stündigem Rühren bei 0°C wird Essigsäure bis zur Neutralität zugefügt, dann werden 50 ml Wasser
zugesetzt, und das organische Lösungsmittel wird im Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 20 ml abgedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g Pregna-l,4-dien-9/S,llie-epoxy-21-hydroxy-3,20-dion-[17«,16«-d]-oxazolin
vom Schmelzpunkt 205 bis 208°C; [<x]d = 71,6°. Ig dieses Produktes wird wie
im vorstehenden Beispiel mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran behandelt. Ausbeute 0,6 g Pregna-1,4
- dien - 9« - fluor -11/3,21 - dihydroxy - 3,20 - dion-[17a,16«-d]-oxazolin
vom Schmelzpunkt 254 bis 257°C; [«]b = +146,8° (c = 0,5, CH3OH).
Die Ausgangsverbindung, Pregna-1,4,9(1 l)-trien-21-hydroxy-3,20-dion-[17oc,16a-d]-oxazolin-21-acetat
F. = 253 bis 255° C) wurde aus 5«-Pregnan-3/S-hydroxy -11,20 - dion - [17«,16« - d] - oxazolin - 3 - f ormiat
(F. = 177 bis 179° C) über
5«-Pregnan-3/S-hydroxy-ll,20-dion-[17«,16«-d]-oxazolin-20-äthylenketal
(F. = 230 bis 233° C aus Äthylacetat),
5«-Pregnan-3jS,ll/9-dihydroxy-20-on-[17oc,16a-d]-oxazolin-äthylenketal
(F. = 255 bis 257° C aus Äthanol),
5a-Pregnan-3/S,ll/?-dihydroxy-20-on-[17a,16a-d]-oxazolin
(F. = 249 bis 252° C),
Pregn-9(ll)-en-3/5-hydroxy-20-on-[17öc,16«-d]-oxazolin-3-acetat (F. = 140 bis 142° C aus Äthanol),
Pregn-9(ll)-en-3/5-hydroxy-20-on-[17öc,16«-d]-oxazolin-3-acetat (F. = 140 bis 142° C aus Äthanol),
5«-Pregn-9(ll)-en-3j3,21-dihydroxy-20-on-[17(x,16a-d]-oxazolin-21-acetat
(F. = 196 bis 198° C),
5«-Pregn-9(ll)-en-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16a-d]-oxazolin-21
-acetat (F. = 228 bis 230° C aus Äthylacetat) und
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-oxazolin-21-acetat hergestellt.
Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-21-hydroxy-3,20-dion-[17a,16«-d]-oxazolin-21-acetat hergestellt.
309 537/507
Claims (4)
1. Pregna-l^dien^oc-brom-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat.
2. Pregna-l^-dien^a-fluor-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17oc,16«-d]-2'-methyloxazolin
und dessen 21-Acetat.
3. Pregna-l^-dien^a-brom-ll/S^l-dihydroxy-3,20-dion-[17oc,16«-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat.
4. Pregna-l,4-d.ien-9oc-fluor-ll^,21-dihydroxy-3,20-dion-[17«,16«-4]^2'-butyloxazolin
und dessen 21-Acetat.
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