JPH0892248A - インドリノン誘導体 - Google Patents
インドリノン誘導体Info
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- JPH0892248A JPH0892248A JP22987294A JP22987294A JPH0892248A JP H0892248 A JPH0892248 A JP H0892248A JP 22987294 A JP22987294 A JP 22987294A JP 22987294 A JP22987294 A JP 22987294A JP H0892248 A JPH0892248 A JP H0892248A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で示されるイ
ンドリノン誘導体又はその塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｂ：酸素原子又は硫黄原子、 Ａ：−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−で示される基、 Ｒ：ハロゲン原子、 ｎ：０乃至５の整数。） 【効果】 細胞遊走増殖因子刺激による応答を選択的に
阻害するため、細胞のこのような応答が病因に深く関与
している各種疾患、例えば急性心筋梗塞・狭心症等の冠
動脈硬化、狭窄、閉塞による虚血性心疾患、動脈硬化、
間質性肺線維症、変形性関節症、慢性リュウマチ様関節
炎、ネフローゼ、癌等の予防、治療薬となりうる。
ンドリノン誘導体又はその塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｂ：酸素原子又は硫黄原子、 Ａ：−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−で示される基、 Ｒ：ハロゲン原子、 ｎ：０乃至５の整数。） 【効果】 細胞遊走増殖因子刺激による応答を選択的に
阻害するため、細胞のこのような応答が病因に深く関与
している各種疾患、例えば急性心筋梗塞・狭心症等の冠
動脈硬化、狭窄、閉塞による虚血性心疾患、動脈硬化、
間質性肺線維症、変形性関節症、慢性リュウマチ様関節
炎、ネフローゼ、癌等の予防、治療薬となりうる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞遊走増殖因子、特
に血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）による刺激によって
引き起こされる細胞の遊走及び増殖を阻害する活性を有
し、これらの因子の作用が病態に深く関与している各種
疾患の予防、治療薬となる可能性を有する新規化合物に
関する。
に血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）による刺激によって
引き起こされる細胞の遊走及び増殖を阻害する活性を有
し、これらの因子の作用が病態に深く関与している各種
疾患の予防、治療薬となる可能性を有する新規化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、細胞遊走増殖因子が種々の疾患に
関与していることが解明されつつあり、これらの因子の
刺激により引き起こされる細胞の遊走及び増殖が、急性
心筋梗塞・狭心症等の冠動脈硬化、狭窄、閉塞による虚
血性心疾患、動脈硬化、間質性肺線維症、変形性関節
症、慢性リュウマチ様関節炎、ネフローゼ、癌等の各種
の疾患の病因に深く関与していることが報告されてい
る。例えば、動脈硬化を病因の背景とする慢性冠動脈狭
窄疾患は、高血圧・高脂血症等の危険因子により内膜が
損傷した結果、損傷部位に血小板が凝集してＰＤＧＦ等
の細胞増殖因子が放出され、その刺激により中膜平滑筋
細胞が遊走することにより起こることが知られている。
また、動脈閉塞疾患の治療法として用いられる経皮的冠
動脈拡張術（ＰＴＣＡ）施行後の慢性再閉塞の原因は、
拡大された内膜および中膜の損傷部位に血小板が凝集し
てＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因子が放出されることによ
り、中膜平滑筋細胞の内膜への遊走が惹起され、血管の
再構築が起こることである。これらに代表されるよう
に、血管の狭窄・閉塞に係わる疾患の病因には平滑筋細
胞の遊走・増殖が関与しており、これらの遊走・増殖
は、ＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因子の刺激によってもた
らされることが知られている。
関与していることが解明されつつあり、これらの因子の
刺激により引き起こされる細胞の遊走及び増殖が、急性
心筋梗塞・狭心症等の冠動脈硬化、狭窄、閉塞による虚
血性心疾患、動脈硬化、間質性肺線維症、変形性関節
症、慢性リュウマチ様関節炎、ネフローゼ、癌等の各種
の疾患の病因に深く関与していることが報告されてい
る。例えば、動脈硬化を病因の背景とする慢性冠動脈狭
窄疾患は、高血圧・高脂血症等の危険因子により内膜が
損傷した結果、損傷部位に血小板が凝集してＰＤＧＦ等
の細胞増殖因子が放出され、その刺激により中膜平滑筋
細胞が遊走することにより起こることが知られている。
また、動脈閉塞疾患の治療法として用いられる経皮的冠
動脈拡張術（ＰＴＣＡ）施行後の慢性再閉塞の原因は、
拡大された内膜および中膜の損傷部位に血小板が凝集し
てＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因子が放出されることによ
り、中膜平滑筋細胞の内膜への遊走が惹起され、血管の
再構築が起こることである。これらに代表されるよう
に、血管の狭窄・閉塞に係わる疾患の病因には平滑筋細
胞の遊走・増殖が関与しており、これらの遊走・増殖
は、ＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因子の刺激によってもた
らされることが知られている。
【０００３】これらの疾患について、細胞遊走増殖因子
の刺激によってもたらされる好ましからざる応答を阻
害、もしくは抑制しようとする試みがなされて来た。例
えば、細胞遊走増殖因子の受容体に拮抗する化合物の探
索が行われつつ在るが、現在まで受容体由来のリン酸化
チロシンを含む部分ペプチドが報告されているのみであ
り、医薬となりうる低分子化合物の報告は全くなされて
いない。一方、チアゾリジニリデンインドリノン化合物
としては、アルドースリダクダーゼ阻害作用並びに血小
板凝集阻害作用を有する化合物が特開昭６３−１６５３
６８号公報に記載されている。また、ケミカル・アブス
トラクト ９２（１１）９４２８６xには、抗菌作用を
有する化合物が開示されている。しかしながら、これら
の特許文献は本発明化合物の構造を具体的に示唆するも
のではなく、また、細胞の遊走及び増殖を阻害する作用
についても何等記載はない。
の刺激によってもたらされる好ましからざる応答を阻
害、もしくは抑制しようとする試みがなされて来た。例
えば、細胞遊走増殖因子の受容体に拮抗する化合物の探
索が行われつつ在るが、現在まで受容体由来のリン酸化
チロシンを含む部分ペプチドが報告されているのみであ
り、医薬となりうる低分子化合物の報告は全くなされて
いない。一方、チアゾリジニリデンインドリノン化合物
としては、アルドースリダクダーゼ阻害作用並びに血小
板凝集阻害作用を有する化合物が特開昭６３−１６５３
６８号公報に記載されている。また、ケミカル・アブス
トラクト ９２（１１）９４２８６xには、抗菌作用を
有する化合物が開示されている。しかしながら、これら
の特許文献は本発明化合物の構造を具体的に示唆するも
のではなく、また、細胞の遊走及び増殖を阻害する作用
についても何等記載はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、細胞遊走増
殖因子、特にＰＤＧＦの刺激によって引き起こされ、各
種疾患の病因とされる細胞の遊走・増殖を阻害、抑制す
る新規な化合物を提供するものである。
殖因子、特にＰＤＧＦの刺激によって引き起こされ、各
種疾患の病因とされる細胞の遊走・増殖を阻害、抑制す
る新規な化合物を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、細胞の遊
走・増殖を阻害、抑制する作用を有する化合物につき、
鋭意検討した結果、新規なインドリノン誘導体を創製し
本発明を完成した。
走・増殖を阻害、抑制する作用を有する化合物につき、
鋭意検討した結果、新規なインドリノン誘導体を創製し
本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明化合物は一般式（Ｉ）若
しくは（ＩＩ）で示されるインドリノン誘導体又はその
塩である。
しくは（ＩＩ）で示されるインドリノン誘導体又はその
塩である。
【０００７】
【化２】 （ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｂ：酸素原子又は硫黄原子、 Ａ：−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−で示される基、 Ｒ：ハロゲン原子、 ｎ：０乃至５の整数。）
【０００８】ここで、「ハロゲン原子」としては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられるが、塩素又は臭
素が好ましい。又、本発明化合物には幾何異性体が存在
し、一般式（Ｉ）で示される化合物がＥ体、一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物がＺ体であるが、本発明化合物
は、これらの幾何異性体の分離されたもの又は混合物を
包含する。本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は酸性プロ
トンを有するので、塩基との塩を形成し得る。本発明に
は、本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の製薬学的に許容
される塩が包含され、かかる塩としては、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム
等のアルカリ土類金属等との無機金属塩やメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩が挙げら
れる。
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられるが、塩素又は臭
素が好ましい。又、本発明化合物には幾何異性体が存在
し、一般式（Ｉ）で示される化合物がＥ体、一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物がＺ体であるが、本発明化合物
は、これらの幾何異性体の分離されたもの又は混合物を
包含する。本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は酸性プロ
トンを有するので、塩基との塩を形成し得る。本発明に
は、本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の製薬学的に許容
される塩が包含され、かかる塩としては、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム
等のアルカリ土類金属等との無機金属塩やメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩が挙げら
れる。
【０００９】（製造法）以下に、本発明化合物の代表的
な製法について説明する。
な製法について説明する。
【００１０】
【化３】 （式中、Ｘは脱離基を示し、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等を意味する。
Ｂ、Ａ、Ｒ及びｎは前記の通りである。）
キシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等を意味する。
Ｂ、Ａ、Ｒ及びｎは前記の通りである。）
【００１１】（第一工程）一般式（Ｖ）で示されるＮ−
置換イサチン誘導体は、イサチン（ＩＩＩ）と一般式
（ＩＶ）で示される化合物とを反応させることにより得
られる。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒
や、これらの混合溶媒中で、氷令下乃至室温下、場合に
より加温下にて行われる。又、反応を促進させるための
塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
水素化ナトリウム等が挙げられる。
置換イサチン誘導体は、イサチン（ＩＩＩ）と一般式
（ＩＶ）で示される化合物とを反応させることにより得
られる。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒
や、これらの混合溶媒中で、氷令下乃至室温下、場合に
より加温下にて行われる。又、反応を促進させるための
塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
水素化ナトリウム等が挙げられる。
【００１２】（第二工程）本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示されるＮ−置換イサチン誘導
体と、一般式（ＶＩ）で示される複素環化合物とを反応
させることによって製造される。この反応は、通常酢
酸；トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタ
ノール，エタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロ
フラン，ジオキサン等の環状エーテル溶媒中で冷却また
は加温して行う。また、反応を促進するために，１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ），１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノ
ナ−５−エン（ＤＢＮ），ピロリジン、ピペリジン，ジ
エチルアミン，アンモニア，酢酸アンモン等の塩基性化
合物，三フッ化ホウ素，四塩化チタン等を添加するのが
よい。反応促進剤として塩基性化合物を使用するとき
は、通常，酢酸，芳香族炭化水素，アルコール等の溶媒
中で１００〜２００℃に加温して反応させ、また、三フ
ッ化ホウ素，四塩化チタン等を反応促進剤とするとき
は、環状エーテル中で氷冷乃至室温下で反応させる。
Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示されるＮ−置換イサチン誘導
体と、一般式（ＶＩ）で示される複素環化合物とを反応
させることによって製造される。この反応は、通常酢
酸；トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタ
ノール，エタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロ
フラン，ジオキサン等の環状エーテル溶媒中で冷却また
は加温して行う。また、反応を促進するために，１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ），１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノ
ナ−５−エン（ＤＢＮ），ピロリジン、ピペリジン，ジ
エチルアミン，アンモニア，酢酸アンモン等の塩基性化
合物，三フッ化ホウ素，四塩化チタン等を添加するのが
よい。反応促進剤として塩基性化合物を使用するとき
は、通常，酢酸，芳香族炭化水素，アルコール等の溶媒
中で１００〜２００℃に加温して反応させ、また、三フ
ッ化ホウ素，四塩化チタン等を反応促進剤とするとき
は、環状エーテル中で氷冷乃至室温下で反応させる。
【００１３】このようにして製造された本発明に従う化
合物は、遊離のまま、又はその塩として単離され精製さ
れる。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行わ
れる。本発明の目的化合物を製造する別法として、目的
化合物を部分的に変換する方法がある。即ち、化合物
（Ｉ）又は（ＩＩ）のＢの硫黄原子を酸素原子に、ま
た、酸素原子を硫黄原子に変換する方法である。硫黄原
子を酸素原子に変換するには過酸化水素処理により、ま
た、酸素原子を硫黄原子に変換するにはラウエッソン試
薬で処理することにより行うことができる。
合物は、遊離のまま、又はその塩として単離され精製さ
れる。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行わ
れる。本発明の目的化合物を製造する別法として、目的
化合物を部分的に変換する方法がある。即ち、化合物
（Ｉ）又は（ＩＩ）のＢの硫黄原子を酸素原子に、ま
た、酸素原子を硫黄原子に変換する方法である。硫黄原
子を酸素原子に変換するには過酸化水素処理により、ま
た、酸素原子を硫黄原子に変換するにはラウエッソン試
薬で処理することにより行うことができる。
【００１４】
【発明の効果】本発明化合物は細胞遊走増殖因子、特に
ＰＤＧＦの刺激による細胞の遊走、増殖を阻害するた
め、細胞のこのような応答が病因に深く関与している各
種疾患、例えば急性心筋梗塞・狭心症等の冠動脈硬化、
狭窄、閉塞による虚血性心疾患、動脈硬化、間質性肺線
維症、変形性関節症、慢性リュウマチ様関節炎、ネフロ
ーゼ、癌等の予防、治療薬となりうる可能性を有する。
ＰＤＧＦの刺激による細胞の遊走、増殖を阻害するた
め、細胞のこのような応答が病因に深く関与している各
種疾患、例えば急性心筋梗塞・狭心症等の冠動脈硬化、
狭窄、閉塞による虚血性心疾患、動脈硬化、間質性肺線
維症、変形性関節症、慢性リュウマチ様関節炎、ネフロ
ーゼ、癌等の予防、治療薬となりうる可能性を有する。
【００１５】本発明の効果は以下の試験例によって確認
された。
された。
【００１６】（試験例１） 細胞遊走活性阻害 ボイデンチャンバー法に準拠したＮＥＵＲＯ ＰＲＯＢ
Ｅ社の９６穴ケモタキシス チャンバーを用いて細胞の
遊走活性を定量的に測定した。ケモタキシスチャンバー
は下室、８μｍフィルター、上室からなる。まず、下室
に１００ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ３０μｌを加え、その上
にコラーゲンをコートしたフィルターと上室をのせた。
ＮＩＨ−３Ｔ３細胞培養液中にジメチルスルホオキサイ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明化合物またはコントロ
ールとしての同量のＤＭＳＯを加え、３０分間室温で反
応させた後に同細胞を上室に加えてチャンバー全体を５
％炭酸ガスインキュベーター中で３７℃で６時間反応さ
せた。フィルターの孔を通って上室から下室に遊走した
細胞をメタノールで固定し、ディフクイック染色液で染
色してプレートリーダーで測定した６５０ｎｍ吸光度を
もって細胞の遊走活性とした。
Ｅ社の９６穴ケモタキシス チャンバーを用いて細胞の
遊走活性を定量的に測定した。ケモタキシスチャンバー
は下室、８μｍフィルター、上室からなる。まず、下室
に１００ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ３０μｌを加え、その上
にコラーゲンをコートしたフィルターと上室をのせた。
ＮＩＨ−３Ｔ３細胞培養液中にジメチルスルホオキサイ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明化合物またはコントロ
ールとしての同量のＤＭＳＯを加え、３０分間室温で反
応させた後に同細胞を上室に加えてチャンバー全体を５
％炭酸ガスインキュベーター中で３７℃で６時間反応さ
せた。フィルターの孔を通って上室から下室に遊走した
細胞をメタノールで固定し、ディフクイック染色液で染
色してプレートリーダーで測定した６５０ｎｍ吸光度を
もって細胞の遊走活性とした。
【００１７】このような方法で測定した本発明化合物を
加えた場合の吸光度（Ａ６５０ COMPOUND）とコントロ
ールとしてＤＭＳＯのみ加えた場合の吸光度（Ａ６５０
ＤＭＳＯ）から本発明化合物の細胞遊走阻害率(% inh
ibition)を下のように計算した。 本発明化合物は用量依存的に細胞遊走活性を阻害した。
かつ細胞毒性を示さなかった。
加えた場合の吸光度（Ａ６５０ COMPOUND）とコントロ
ールとしてＤＭＳＯのみ加えた場合の吸光度（Ａ６５０
ＤＭＳＯ）から本発明化合物の細胞遊走阻害率(% inh
ibition)を下のように計算した。 本発明化合物は用量依存的に細胞遊走活性を阻害した。
かつ細胞毒性を示さなかった。
【００１８】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は、通常用いられる製
薬的に許容される担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液
剤、注射剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与さ
れる。製薬的に許容される担体や賦形剤としては、固体
又は液体状の非毒性物質が挙げられる。これらの例とし
ては、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリ
コール等、その他生理食塩水等常用のものが例示され
る。本発明化合物の臨床的１日投与量は、適用される患
者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定さ
れ、１回あるいは数回に分けて投与する。
上を有効成分として含有する製剤は、通常用いられる製
薬的に許容される担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液
剤、注射剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与さ
れる。製薬的に許容される担体や賦形剤としては、固体
又は液体状の非毒性物質が挙げられる。これらの例とし
ては、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリ
コール等、その他生理食塩水等常用のものが例示され
る。本発明化合物の臨床的１日投与量は、適用される患
者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定さ
れ、１回あるいは数回に分けて投与する。
【００１９】
【実施例】以上、本発明化合物及びその製造法について
説明したが以下実施例により更に詳細に説明する。
説明したが以下実施例により更に詳細に説明する。
【００２０】（実施例１）イサチン４．４１ｇをジオキ
サン１００ｍｌに加熱溶解した後、１０℃に冷却し、撹
拌下、油性の６０％水素化ナトリウム１．２ｇを３回に
分けて加えた。室温下に放置した状態で２時間撹拌した
後、６０℃に加熱しさらに２時間撹拌した。再び氷冷却
撹拌下 ３，４−ジクロロ安息香酸クロライド６．３ｇ
を加え、室温から６０℃の間に温度を維持しながら３時
間撹拌した。反応終了後、水５００ｍｌに分散し沈澱を
濾取乾燥して粗製の１−（３，４−ジクロロベンゾイ
ル）イサチン４．４ｇを得た。上記粗製の１−（３，４
−ジクロロベンゾイル）イサチン２．５ｇ，酢酸アンモ
ニウム０．２ｇ，ロダニン １．３４ｇに酢酸５０ｍｌ
を加えて１５０℃の油浴上で１５時間撹拌した後、放冷
却下撹拌を続けた。晶出した結晶を濾取し、酢酸より再
結晶し １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−
（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデ
ン）−２−インドリノン ５００ｍｇを得た。
サン１００ｍｌに加熱溶解した後、１０℃に冷却し、撹
拌下、油性の６０％水素化ナトリウム１．２ｇを３回に
分けて加えた。室温下に放置した状態で２時間撹拌した
後、６０℃に加熱しさらに２時間撹拌した。再び氷冷却
撹拌下 ３，４−ジクロロ安息香酸クロライド６．３ｇ
を加え、室温から６０℃の間に温度を維持しながら３時
間撹拌した。反応終了後、水５００ｍｌに分散し沈澱を
濾取乾燥して粗製の１−（３，４−ジクロロベンゾイ
ル）イサチン４．４ｇを得た。上記粗製の１−（３，４
−ジクロロベンゾイル）イサチン２．５ｇ，酢酸アンモ
ニウム０．２ｇ，ロダニン １．３４ｇに酢酸５０ｍｌ
を加えて１５０℃の油浴上で１５時間撹拌した後、放冷
却下撹拌を続けた。晶出した結晶を濾取し、酢酸より再
結晶し １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−
（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデ
ン）−２−インドリノン ５００ｍｇを得た。
【００２１】融点 ＞２７０℃ 質量分析値（m/z）：４３４（〔Ｈ〕+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２４〜８．１５（６Ｈ，ｍ），８．９６〜９．
１４（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２４〜８．１５（６Ｈ，ｍ），８．９６〜９．
１４（１Ｈ，ｄ）
【００２２】（実施例２）実施例１と同様にして２，４
−ジクロロベンゾイルクロライドとロダニンを用いて、
１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−（４−オキ
ソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−２−イ
ンドリノンを得た。
−ジクロロベンゾイルクロライドとロダニンを用いて、
１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−（４−オキ
ソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−２−イ
ンドリノンを得た。
【００２３】融点 ＞２９０℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓ2Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 49.70 1.94 6.37 14.97 16.31 実験値 49.67 1.85 6.44 14.73 16.29 質量分析値（m/z）：４３４（〔Ｈ〕+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．３２〜７．８６（５Ｈ，ｍ），８．２２〜８．
４０（１Ｈ，ｄ），９．０４〜９．２０（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．３２〜７．８６（５Ｈ，ｍ），８．２２〜８．
４０（１Ｈ，ｄ），９．０４〜９．２０（１Ｈ，ｄ）
【００２４】（実施例３）実施例１と同様にして３，４
−ジクロロベンゾイルクロライドと２，４−ジオキソチ
アゾリジンジオンを用いて１−（３，４−ジクロロベン
ゾイル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−２−インドリノンを得た。
−ジクロロベンゾイルクロライドと２，４−ジオキソチ
アゾリジンジオンを用いて１−（３，４−ジクロロベン
ゾイル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−２−インドリノンを得た。
【００２５】分解点 ２９０℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ8Ｎ2Ｏ4ＳＣｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 51.64 1.92 6.61 7.73 17.13 実験値 51.57 1.92 6.68 7.65 16.91 質量分析値（m/z）：４１８（〔Ｈ〕+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜７．８６（５Ｈ，ｍ），８．２１〜８．
３９（１Ｈ，ｄ），９．０２〜９．１８（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２８〜７．８６（５Ｈ，ｍ），８．２１〜８．
３９（１Ｈ，ｄ），９．０２〜９．１８（１Ｈ，ｄ）
【００２６】（実施例４）実施例１と同様にして２，
４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドとロ
ダニンを用いて３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−
チアゾリジニリデン）−１−（２，４，５−トリクロロ
ベンゼンスルホニル）−２−インドリノンを得た。
４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドとロ
ダニンを用いて３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−
チアゾリジニリデン）−１−（２，４，５−トリクロロ
ベンゼンスルホニル）−２−インドリノンを得た。
【００２７】分解点 ２８０℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ7Ｎ2Ｏ4Ｓ3Ｃｌ3として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 40.42 1.39 5.56 19.08 21.15 実験値 40.37 1.39 5.54 19.02 21.03 質量分析値（m/z）：５０４（Ｍ+），５０６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２９〜７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２３（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９８〜９．１６
（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２９〜７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２３（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９８〜９．１６
（１Ｈ，ｄ）
【００２８】（実施例５）実施例１と同様にして２，
４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドと
２，４−ジオキソチアゾリジンジオンを用いて３−
（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニリデン）−１−
（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル）−２−
インドリノンを得た。
４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドと
２，４−ジオキソチアゾリジンジオンを用いて３−
（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニリデン）−１−
（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル）−２−
インドリノンを得た。
【００２９】融点 〉３００℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ7Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｃｌ3として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 41.64 1.41 5.69 13.00 21.70 実験値 41.69 1.44 5.72 13.10 21.72 質量分析値（m/z）：４８８（Ｍ+），４９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２９〜７．９６（３Ｈ，ｍ），８．２４（１
Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９８〜９．１５
（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２９〜７．９６（３Ｈ，ｍ），８．２４（１
Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９８〜９．１５
（１Ｈ，ｄ）
【００３０】（実施例６）実施例１と同様にしてベンゼ
ンスルホニルクロライドと２，４−ジオキソチアゾリジ
ンを用いて３−（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−１−フェニルスルホニル−２−インドリノン
を得た。
ンスルホニルクロライドと２，４−ジオキソチアゾリジ
ンを用いて３−（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−１−フェニルスルホニル−２−インドリノン
を得た。
【００３１】融点 〉２５０℃ 酢酸 質量分析値（m/z）：３８６（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２５〜８．２２（８Ｈ，ｍ），８．８８〜９．
１３（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２５〜８．２２（８Ｈ，ｍ），８．８８〜９．
１３（１Ｈ，ｄ）
【００３２】（実施例７）実施例１と同様にしてベンゼ
ンスルホニルクロライドとロダニンを用いて３−（４−
オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−１
−フェニルスルホニル−２−インドリノンを得た。
ンスルホニルクロライドとロダニンを用いて３−（４−
オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−１
−フェニルスルホニル−２−インドリノンを得た。
【００３３】融点 〉２５０℃ 酢酸 質量分析値（m/z）：４０２（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜８．２４（８Ｈ，ｍ），８．９５〜９．
１２（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２８〜８．２４（８Ｈ，ｍ），８．９５〜９．
１２（１Ｈ，ｄ）
【００３４】（実施例８）実施例１と同様にして３，４
−ジクロロベンジルブロマイドと２，４−ジオキソチア
ゾリジンを用いて１−（３，４−ジクロロベンジル）−
３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニリデン）−
２−インドリノンを得た。
−ジクロロベンジルブロマイドと２，４−ジオキソチア
ゾリジンを用いて１−（３，４−ジクロロベンジル）−
３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニリデン）−
２−インドリノンを得た。
【００３５】分解点 ２７５〜２７７℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ3ＳＣｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 53.39 2.46 6.92 7.92 17.32 実験値 53.35 2.49 6.91 7.91 17.50 質量分析値（m/z）：４０４（Ｍ+），４０６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０２〜７．７４（６
Ｈ，ｍ），８．７４〜８．９７（１Ｈ，ｄ）
準） δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０２〜７．７４（６
Ｈ，ｍ），８．７４〜８．９７（１Ｈ，ｄ）
【００３６】（実施例９）実施例１と同様にして３，４
−ジクロロベンジルブロマイドとロダニンを用いて１−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−（４−ジオキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−２−インド
リノンを得た。
−ジクロロベンジルブロマイドとロダニンを用いて１−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−（４−ジオキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−２−インド
リノンを得た。
【００３７】分解点 ２８３〜２８６℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 51.27 2.49 6.63 15.07 16.55 実験値 51.31 2.39 6.65 15.22 16.83 質量分析値（m/z）：４２０（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９６〜７．７３（６
Ｈ，ｍ），８．７８〜８．９６（１Ｈ，ｄ）
準） δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９６〜７．７３（６
Ｈ，ｍ），８．７８〜８．９６（１Ｈ，ｄ）
【００３８】（実施例１０）実施例１と同様にして４−
ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドと２，４−チ
アゾリジンジオンを用い１−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリ
ジニリデン）−２−インドリノンを得た。
ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドと２，４−チ
アゾリジンジオンを用い１−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリ
ジニリデン）−２−インドリノンを得た。
【００３９】分解点 ２８５〜２８６℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ3ＳＢｒＦとして） C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%) F(%) 理論値 49.84 2.38 6.45 7.69 18.80 4.59 実験値 49.90 2.33 6.47 7.40 18.44 4.39 質量分析値（m/z）：４３２（Ｍ+），４３４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９６〜７．７０（６
Ｈ，ｍ），８．７６〜８．９７（１Ｈ，ｄ）
準） δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９６〜７．７０（６
Ｈ，ｍ），８．７６〜８．９７（１Ｈ，ｄ）
【００４０】（実施例１１）実施例１と同様にして４−
ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドとロダニンを
用いて１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３
−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデ
ン）−２−インドリノンを得た。
ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドとロダニンを
用いて１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３
−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデ
ン）−２−インドリノンを得た。
【００４１】分解点 ２７７〜２７９℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ2ＳＢｒＦとして） C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%) F(%) 理論値 48.07 2.30 6.14 14.40 17.74 4.34 実験値 48.12 2.24 6.23 14.27 17.78 4.23 質量分析値（m/z）：４４８（Ｍ+），４５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），７．０２〜７．７２（６
Ｈ，ｍ），８．８４〜８．９８（１Ｈ，ｄ）
準） δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），７．０２〜７．７２（６
Ｈ，ｍ），８．８４〜８．９８（１Ｈ，ｄ）
【００４２】（実施例１２）実施例１と同様にして２，
５−ジクロロベンゾイルクロライドと２，４−チアゾリ
ジンジオンを用いて１−（２，５−ジクロロベンゼンス
ルホニル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジ
ニリデン）−２−インドリノンを得た。
５−ジクロロベンゾイルクロライドと２，４−チアゾリ
ジンジオンを用いて１−（２，５−ジクロロベンゼンス
ルホニル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジ
ニリデン）−２−インドリノンを得た。
【００４３】分解点 ２７５〜２７６℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ8Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 44.70 1.91 6.11 14.11 15.60 実験値 44.85 1.77 6.15 14.09 15.57 質量分析値（m/z）：４５４（Ｍ+），４５６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜８．０３（５Ｈ，ｍ），８．３０〜８．
３８（１Ｈ，ｄ），８．９８〜９．１４（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２８〜８．０３（５Ｈ，ｍ），８．３０〜８．
３８（１Ｈ，ｄ），８．９８〜９．１４（１Ｈ，ｄ）
【００４４】（実施例１３）実施例１と同様にして２，
５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドとロダニン
を用いて１−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）
−３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−２−インドリノンを得た。
５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドとロダニン
を用いて１−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）
−３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−２−インドリノンを得た。
【００４５】融点 ２３４℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ8Ｎ2Ｏ4Ｓ3Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 43.14 1.75 5.90 20.39 15.26 実験値 43.32 1.71 5.94 20.41 15.04 質量分析値（m/z）：４７０（Ｍ+），４７２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜８．０４（５Ｈ，ｍ），８．２４〜８．
４１（１Ｈ，ｄ），８．９８〜９．１６（１Ｈ，ｄ）
準） δ：７．２８〜８．０４（５Ｈ，ｍ），８．２４〜８．
４１（１Ｈ，ｄ），８．９８〜９．１６（１Ｈ，ｄ）
【００４６】表１及び表２にこれらの化合物の化学構造
式を示す。ただし、化学構造式は便宜上Ｅ体を示すが、
得られた化合物はＥ体単独、Ｚ体単独、又はＥ体とＺ体
との混合物の何れかである。
式を示す。ただし、化学構造式は便宜上Ｅ体を示すが、
得られた化合物はＥ体単独、Ｚ体単独、又はＥ体とＺ体
との混合物の何れかである。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＶ ＡＤＳ ＡＤＵ //(Ｃ０７Ｄ 417/04 209:34 277:34） (Ｃ０７Ｄ 417/04 209:34 277:36） (71)出願人 594011992 ルードヴィッヒ・インスティテュート・フ ォア・キャンサー・リサーチ ＬＵＤＷＩＧ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＦＯ Ｒ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10105 ニューヨーク アベニュー・オブ・ジ・ア メリカズ 1345 ＃ 1345 ＡＶＥＮＵＥ ＯＦ ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＳ， Ｎ ＥＷ ＹＯＲＫ， ＮＥＷ ＹＯＲＫ 10105， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 新形 邦宏 埼玉県上尾市中分二丁目287 (72)発明者 古市 喜義 埼玉県浦和市太田窪２−15−21 (72)発明者 増岡 光太 茨城県つくば市二の宮３−13−１ ルーミ ーにのみや304号 (72)発明者 廣瀬 智弘 茨城県つくば市春日２−35−２ エトワー ル春日106 (72)発明者 笹又 美穂 茨城県筑波郡谷和原村絹の台６−３−16 (72)発明者 今 言成 東京都板橋区中台３−27，Ｊ−603 (72)発明者 ジョージ ニコラス パナヨトー 英国 ロンドン ダブル１エイチ １エフ ピー アッパー モンタギュー ストリー ト 44 (72)発明者 マイケル デレク ウォーターフィールド 英国 バークシア州 アールジー13 １ア ールエヌ ニューベリー スピーン スピ ーンレーン シャンテマール（番地なし)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で示され
るインドリノン誘導体又はその塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｂ：酸素原子又は硫黄原子、 Ａ：−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−で示される基、 Ｒ：ハロゲン原子、 ｎ：０乃至５の整数。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22987294A JPH0892248A (ja) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | インドリノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22987294A JPH0892248A (ja) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | インドリノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892248A true JPH0892248A (ja) | 1996-04-09 |
Family
ID=16899030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22987294A Withdrawn JPH0892248A (ja) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | インドリノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0892248A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002394A1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
| JP2011037848A (ja) * | 2009-08-04 | 2011-02-24 | Lab Servier | 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物 |
| EP1530466B1 (en) * | 2002-08-16 | 2014-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of Nintedanib for the treatment of lung fibrosis |
-
1994
- 1994-09-26 JP JP22987294A patent/JPH0892248A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002394A1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
| EP1530466B1 (en) * | 2002-08-16 | 2014-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of Nintedanib for the treatment of lung fibrosis |
| JP2011037848A (ja) * | 2009-08-04 | 2011-02-24 | Lab Servier | 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物 |
| JP2013116908A (ja) * | 2009-08-04 | 2013-06-13 | Lab Servier | 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020115 |