JP5117189B2 - プリン及びピリミジンcdk阻害剤、並びに自己免疫疾患の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、1個又は複数のCDK2及び/又はCDK7及び/又はCDK9の阻害剤の使用に関する。疑念を排除するために、この阻害剤は、CDK2、CDK7、若しくはCDK9のうちのいずれか1個の阻害剤でも、又はそのいずれの組合せでもよい。
及びそれらの薬剤として許容される塩から選択される。
前述のように、本発明は、抗核抗体に関連する疾患を治療する医薬品の調製におけるCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、このCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩が、抗核抗体のレベルを下方制御するのに十分な量で投与される使用に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、皮膚、関節、及び内部器官を含めた多くの器官系に影響を及ぼす恐れがある慢性の炎症性自己免疫障害である全身性エリテマトーデス(播種性エリテマトーデス、SLE、狼瘡、狼瘡エリテマトーデスとしても知られる)の治療に関する。この疾患を抱える人々は様々な症状を呈する恐れがあるが、最も一般的な症状のいくつかには、極度の疲労、関節の痛み又は腫れ(関節炎)、原因不明の熱、発疹、及び腎臓の問題がある。現在、SLEに対する治療法はない。
研究は、マウスにおけるCYC202の効果及びCYC202/メチルプレドニゾロンの組合せの効果を調べるのに行われた。
特に好ましい一実施形態では、この医薬品は、メチルプレドニゾロンとの併用療法で使用するものである。
(i)CDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩、並びに
(ii)メチルプレドニゾロンを含む、製薬上許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合された薬剤組成物に関する。
(i)CDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩;並びに
(ii)メチルプレドニゾロンを投与することを含む方法に関する。
前に述べたように、本発明の様々な態様は、薬剤組成物に関する。
本発明で使用する化合物は、塩又はエステル、特に、薬剤として許容される塩又はエステルとして存在することができる。
前述の本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合には、関与する化合物の鏡像異性体及び互変異性体すべての使用を含む。当業者は、光学的性質(1個又は複数の不斉炭素原子)又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で周知の方法によって単離/調製され得る。
本発明で使用する化合物は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することができる。例えば、それらは、1個又は複数の非対称中心及び/又は幾何学的中心を有し、したがって、2個以上の立体異性形及び/又は幾何学形で存在することができる。本発明は、これらの薬剤の個々の立体異性体及び幾何異性体のすべて、並びにそれらの混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用する用語は、適切な機能活性を保持する前記形態を備えたこれらの形態を包含する(但し同程度である必要はない)。
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態の使用を含む。特許請求の範囲で使用する用語は、これらの形態を包含する。
本発明はさらに、様々な結晶形態、多形形態、含水形態、及び無水形態での本発明の化合物の使用に関する。これらの化合物が、その化合物の合成で使用される溶媒から精製及び/又は単離する方法をわずかに変更することによってこうした形態のいずれかの形態で単離され得ることは製薬業界で十分に確立されている。
本発明はさらに、プロドラッグ形での本発明の化合物の使用を含む。こうしたプロドラッグは、一般に、1個又は複数の適切な基が、変形物がヒト又は哺乳動物の対象に投与されたとき元の形に戻ることができるように改変された化合物である。こうした反転は、通常、これらの対象中にもとから存在する酵素によって行われるが、インビボで反転を実行させるために、第2の薬剤をこうしたプロドラッグと一緒に投与することが可能である。こうした変形物の例としては、エステル(例えば前述のもののいずれか)が挙げられ、エステラーゼなどが反転を行うことができる。その他のこうした系は、当業者には周知である。
本発明の薬剤組成物は、口、直腸、膣、腸管外、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬、又は舌下の投与経路に適する可能性がある。
当業者は、不必要な実験を行うことなく対象に投与する本発明の組成物の1個の適切な投与量を容易に決定することができる。一般に、医師は、個々の患者に最も適するであろう実際の投与量を決定する。それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、一般的健康診断、性別、食事、投与の形態及び時間、***速度、複合薬、特定の病態の重さ、並びに個々の患者が受けている治療を含めた様々な因子に依存する。本明細書に開示する投与量は、平均的な場合の例である。もちろん、より多い又はより少ない投与量が正当である個々の例が存在する可能性があるが、それらは本発明の範囲内である。
[実施例]
様々な阻害剤化合物を、欧州特許第0874847B号(CNRS)、及び国際公開WO 03/002565、国際公開WO 04/016613、国際公開WO 04/016612、国際公開WO 01/72745、国際公開WO 02/079193、国際公開WO 03/029248、国際公開WO 04/043953(すべてCyclacel Limitedの名義)に記載の方法に従って調製した。
キナーゼ活性は、ATPからの放射性リン酸塩の適切なポリペプチド基質への組込みを測定することによって調べられた。組換えタンパク質キナーゼ及びキナーゼ複合体は、生成又は市販品購入から得た。これらのアッセイは、96ウェルプレート、及び適切な基質と共に活性酵素2〜4μgを添加した適切なアッセイ緩衝液(一般に、β−グリセロリン酸塩(25mM)、MOPS(20mM)、EGTA(5mM)、DTT(1mM)、Na3VO3(1mM)、pH7.4)を使用して実施された。この反応は、Mg/ATP混合物(MgCl2(15mM)+1ウェル当たり30〜50kBqの[γ−32P]−ATPを有するATP(100μM))の添加によって開始され、混合物を30℃で所望によりインキュベートした。反応を氷上で停止させ、続いて、p81フィルタプレート又はGF/Cフィルタプレート(Whatman Polyfiltronics社製、ケント州、英国)によりろ過した。75mMのオルトリン酸水溶液で3回洗浄した後、プレートを乾燥し、シンチラントを添加し、組み込まれた放射性活性をシンチレーションカウンタ(TopCount、Packard Instruments社製、パングボーン、バークシャー州、英国)で測定した。キナーゼアッセイ用の化合物をDMSO中のストック10mMとして作製し、10%DMSOを含むアッセイ緩衝液で希釈した。データを、曲線近似ソフトウェア(GraphPad Prism version 3.00 for Windows、GraphPad Software社製、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国)を使用して分析し、その結果IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。
96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、CTDペプチド基質(ビオチニル-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2(1〜2mg/mL))、及び組換えヒトCDK7/サイクリンH、CDK9/サイクリンT1、又はCDK9/サイクリンK(0.5〜2μg)を、様々な量の試験化合物の存在下で、MOPS(20mM、pH7.2)、β−グリセロリン酸塩(25mM)、EGTA(5mM)、DTT(1mM)、バナジウム酸ナトリウム(1mM)、MgCl2(15mM)、及びATP(100μM)(微量の32PγATPを含む)において全量25μLで30℃で45分インキュベートした。プレートを氷上に2分間置いて、反応を停止させた。アビジン(50μg)を各ウェルに添加し、プレートを室温で30分間インキュベートした。サンプルを96ウェルP81フィルタプレートに移動させ、75mMのリン酸で洗浄した(1ウェル当たり4×200μL)。Microscint40シンチレーション液(50μL)を各ウェルに添加し、各サンプルの32P組込み量をPackard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンタを使用して測定した。
CDK2阻害剤CYC202の投与がNZB/WF1狼瘡易発性マウスの腎疾患の発現を遅延させるのに有効かどうかを評価する研究を行った。
グループ1(n=18):胃管栄養法で媒体(HCl50mM)を毎日投与されるマウス
グループ2(n=17):胃管栄養法でCYC202(200mg/kg)を毎日投与されるマウス
グループ3(n=19):胃管栄養法でCYC202(100mg/kg)を毎日投与されるマウス
処置は生後2カ月から開始し(予防研究)、生後8カ月まで継続した。各グループの動物4〜5匹を、血清BUN及び抗DNA抗体循環レベルを評価するために生後5カ月時に屠殺した。
尿タンパク***:生後5カ月まで毎月、その後2週間毎に測定。
屠殺時に測定:
血清中の抗DNA抗体;
血清BUN;
血清トランスアミナーゼ(AST、ALT);
腎組織構造;
単球/マクロファージの腎間質への蓄積。
グループ1(n=10):胃管栄養法で媒体(HCl50mM)を毎日投与されるマウス
グループ2(n=15):胃管栄養法でCYC202を用量200mg/kg毎日投与されるマウス
グループ3(n=12):腹腔内注射でメチルプレドニゾロン(MPS、Urbason、Hoechst s.p.a社製、ミラノ、イタリア)を用量1.5mg/kg毎日投与されるマウス
グループ4(n=16):CYC202(200mg/kg)をMPS(1.5mg/kg)と組み合わせて毎日投与されるマウス
生存時;
尿タンパク***:生後5カ月まで毎月、その後2週間毎に測定;
血清BUN:生後5カ月時(処置前)から研究終了時まで毎月測定;
腎組織構造:病状末期のマウス及び生後12カ月まで生存したマウスから生検で評価;
F4/80陽性単球/マクロファージの腎間質への蓄積(上記と同じ生検で評価)
タンパク尿症及び腎機能
尿タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを含むクマシーブルーG色素結合アッセイによって決定した。腎機能を、Reflotron試験(Roche Diagnostics Corporation社製、インディアナポリス州、米国)によってヘパリン加血におけるBUNとして評価した。30mg/dlを超えるBUNレベルを、異常と見なした(マウスに関するこの研究での正常範囲:14〜29mg/dl)。
血清における抗dsDNA自己抗体のレベルを、前述(Kidney Int, 53:726-734, 1998)の酵素免疫測定法(Diastat anti-ds DNA kit、Bouty Laboratory社製、ミラノ、イタリア)によって評価した。
AST及びALTの血清濃度を、自動分析器(CX5、Beckman Instruments Inc.社製、フラートン、カリフォルニア州)を使用して測定した。
光学顕微鏡:腎皮質の断片を、Dubosq-Brazilに固定し、アルコール中で脱水し、パラフィンに包埋した。切片(3μm)を、ヘマトキシリン、エオシン試薬、マッソン三色試薬、及び過ヨウ素酸シッフ試薬(PAS染色)で染色した。
マウス単球及びマクロファージ中に存在する細胞質内抗原に対するラットモノクローナル抗体(F4/80、4μg/ml、Caltag Laboratories社製、バーリンゲーム、カリフォルニア州)を、免疫ペルオキシダーゼ法による浸潤細胞の検出に使用した。切片を0.3%H2O2を含むメタノール中で30分間インキュベートして、内因性ペルオキシダーゼを失活させた。次いで、組織を、0.1%Triton X-100を含むPBS(0.01mol/L、pH7.2)において30分間透過処理し、次いで、正常なヤギ血清(Vector Laboratories社製)で30分間インキュベートした。一次抗体、続いて、二次抗体(ビオチン化ヤギ抗ラットIgG、Vector Laboratories社製)、及びアビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体(ABC)溶液を4℃で一晩インキュベートし、DABで最終的に発現させた。切片をハリスヘマトキシリンで対比染色した。一次抗体を除去することによって陰性対照を得た。F40/80標的細胞を、各動物につき少なくとも10個の任意に選択した高性能顕微鏡視野(400倍)においてカウントした。
データを平均±標準誤差(SE)として表す。生存曲線をログランク検定によって分析した。タンパク尿症のデータをフィッシャーの正確確率検定によって分析した。他のすべてのパラメータを、クラスカル・ウォリス検定によって分析した。統計的有意性をP<0.05として定義した。
体重、飼料摂取量、及び水分摂取量
表1に示すように、狼瘡マウスは、研究中に体重が増加した。体重差は、実験グループ中に観察されなかった。生後2カ月〜5カ月の2週間毎に評価した飼料(表2)及び水分(表3)の摂取量は、媒体及びCYC202で処置したマウス間で同程度であった。
生後2カ月から、用量200mg/kg及び100mg/kgのCYC202で処置したNZB/W F1マウスは、媒体マウスより有意に(P<0.05)長く生存した(表4及び図1を参照)。実際に、研究終了(8カ月)時、媒体で処置した13匹のNZB/Wマウスのうち4匹(31%)しか生存せず、200mg/kg及び100mg/kgのCYC202で処置した場合、それぞれ13匹のマウスのうち10匹(77%)及び14匹のマウスのうち10匹(71%)が生存した。生後5カ月からCYC202(100mg/kg)を投与したマウスのグループ(治療処置)では、生存パーセンテージは、媒体マウスで記録されたものと差はなかった。
重いタンパク尿症(>4mg/日)マウスの累積パーセンテージを、実験グループのすべての様々な段階の疾患において評価した。表5に示すように、媒体グループでは、タンパク尿症マウスのパーセンテージは、時間と共に次第に増加した(図2)。研究終了時、タンパク尿症マウスのパーセンテージは、85%であった。予防的治療として投与したCYC202は、媒体に比べて用量依存的にタンパク尿症の発症を有意に遅延させた(タンパク尿症マウスの%、8カ月時:200mg/kgでは23%、媒体に対してP<0.01;100mg/kgでは43%、媒体に対してP<0.05)。CYC202を生後5カ月から狼瘡マウスに投与した場合、媒体に対してタンパク尿症マウスのパーセンテージが低下する傾向が観察されたが、統計的有意性には達しなかった。
抗DNA抗体レベルの上昇は、NZB/W F1マウスの特徴である。表7に示すように、媒体を投与したマウスは、時間と共に抗DNA抗体のレベル増加を示した。生後5カ月又は8カ月時、生後2カ月から両方の用量のCYC202で処置したマウスは、抗DNA抗体レベルが媒体より有意に低いことを示した。生後5カ月からCYC202の投与を受けたマウスグループでは、抗DNA抗体濃度は、8カ月時で媒体よりも数値的ではないが有意に低かった(図3)。
血清ALT及びASTレベルを、生後2カ月から200mg/kgのCYC202を投与した、又は生後5カ月から100mg/kgのCYC202を投与したNZB/W F1マウスにおいて測定した。血清トランスアミナーゼレベルは、処置による変化はなく、数値は、対照マウスのものと類似していた(表8)。
表9に示すように、研究終了時、媒体を投与したNZB/Wマウスは、局所的管外性増殖に関連する管内細胞過形成を伴う糸球体の変化を示した。免疫タイプの沈着物が、メサンギウム中に、且つ糸球体基底膜の内皮下面上に検出された。管損傷及び間質性炎症も観察された。生後2カ月からのCYC202での処置は、糸球体細胞過形成、免疫沈着物、及び尿細管間質性損傷を著しく制限した。これらの効果は、CYC202が用量200mg/kgで与えられたとき、より明白であった。生後5カ月からCYC202を投与したマウスでは、腎臓形態に対して中程度の効果しか観察されなかった。
腎臓を、免疫組織化学法によってF4/80陽性単球/マクロファージに関して分析した。F4/80陽性細胞の顕著な蓄積が、媒体を投与したNZB/Wマウスの腎間質に存在した(表10)。200mg/kgのCYC202による予防的処置は、F4/80陽性単球/マクロファージ数を媒体に対して顕著に減少させた。用量100mg/kgのCYC202は、単核細胞の間質性蓄積を統計的に有意な程度ではないが制限した。F4/80陽性細胞数の減少は、治療研究で観察された。
体重
NZB/W F1マウスは、研究中に体重が増加した。体重差は、実験グループ中に観察されなかった。
生後5カ月からCYC202とメチルプレドニゾロン(MPS)の組合せで処置したNZB/W F1マウスは、媒体マウスより有意に(P<0.0001)長く生存した(表11)。特に、媒体を投与したマウスすべてが死亡した12カ月時に、この併用治療で処置した16匹の動物のうち10匹(62%)が生存していた。単一治療を受けたマウスの生存曲線は、媒体グループのものと差はなかった。
表12は、この疾患の様々な段階で評価したタンパク尿症>4mg/日のマウスの累積パーセンテージを示す。CYC202とMPSの組合せ(association)は、媒体に比べてタンパク尿症の発症を著しく遅らせた。7カ月から10カ月の期間では、併用治療グループのタンパク尿症マウスの割合は、媒体グループのタンパク尿症マウスの割合より著しく低かった(6.2から43.8%対40から90%)。単一治療として投与したCYC202又はMPSは、媒体に比べてタンパク尿症の発症に部分的にのみ影響を及ぼすが、CYC202グループの7.5カ月時に、タンパク尿症マウスのパーセンテージの著しい減少が観察された。
血清BUNで評価する腎機能を、5カ月(治療前)から12カ月の毎月測定した。表13は、BUNレベルが≧30mg/dlのマウスの累積パーセンテージを示している。5カ月時の血清BUNレベルは、すべての実験グループにおいて正常範囲内(即ち14〜29mg/dl)にあった。媒体グループでは、腎機能は、時間と共に悪化した。したがって、8カ月及び12カ月時にそれぞれ80%及び100%の動物が、BUNレベル≧30mg/dlであった。対照的に、これらの時間ポイントで、併用治療のマウスのわずか27%及び53%が腎機能障害を呈した。単独投与したCYC202又はMPSは、組み合わせて使用したときよりも低い腎臓保護効果を示した。
形態分析は、様々な時点の病状末期のマウス又は12カ月時に屠殺したマウスから得た腎臓標本に対して行われた。データは表14に報告している。媒体を投与したNZB/Wマウスは、局所的管外性増殖に関連する管内細胞過形成を伴う糸球体の変化を示した。免疫タイプの沈着物が、メサンギウム中に、且つ糸球体基底膜の内皮下面上に検出された。また、管損傷及び間質性炎症も観察された。MPSを加えたCYC202での処置は、糸球体細胞過形成、免疫沈着物、及び尿細管間質性損傷を著しく制限した。CYC202又はMPSを単独で投与したマウスでは、腎臓形態に対して中程度の効果が観察された。
腎臓を、免疫組織化学法によってF4/80陽性単球/マクロファージに関して分析した。F4/80陽性細胞の顕著な蓄積が、媒体を投与したNZB/Wマウスの腎間質に見られた(表15)。CYC202及びMPSを併用投与すると、単球/マクロファージの数が媒体に対して65%減少した(P<0.01)。単独投与したCYC202は、間質浸潤物を33%減少させた。MPS単独で処置したマウスのグループでは、単核細胞の間質性蓄積は、媒体グループに見られるものと類似していた。
選択したCDK2、7、及び9阻害剤(転写阻害剤)、化合物[1]〜[12]を、抗核抗体への影響に関する代用アッセイとして選択したT細胞増殖アッセイで試験した。
2種の別々のアッセイ、実施例3及び4を実施した。3人又は4人の健常ドナーのバフィコート血液(それぞれ実施例3及び4)を、スコットランド国立輸血サービス(Scottish National Blood Transfusion Services)から得、BD Vacutainer(商標)CPT細胞調製チューブ(採血容量(draw capacity)4mL、クエン酸ナトリウム含有、カタログ番号REF362781)において室温で30分間300gで遠心分離した。末梢血単核細胞(PBMC)層をピペットで回収し、50mL容の遠心分離管に貯蔵し、次いで、3容量のハンクス緩衝塩溶液(w/o型、CaCl2及びMgCl2、Gibco社製#14175-053)において15分間(室温)300gで遠心分離することによって2回洗浄した。PBMCを、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI1640培地に再懸濁させ、生きた細胞の数をトリパンブルー排除によって決定した。
PBMCを、ウェル培地当たり50μLにおいて1×105細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。アッセイ対照として、100μL/ウェルのRPMI1640組織培地/10%ウシ胎児血清(FCS)において、CCRF−CEM白血病及びLP−1多発性骨髄腫細胞をそれぞれ4000及び5000細胞/ウェルで播種し、実験中に刺激又は化合物処理することなく成長させた。すべての刺激物及び化合物を、組織培地において最終濃度の最高4倍になるようにし、次いで、各薬剤及び刺激物25μLを、最終容量が100μL/ウェルになるように諸ウェルに添加した。非刺激対照では、刺激物の代わりに組織培地25μLをウェルに添加し、非処理細胞では、等量のDMSO(最終0.1%)を含む25μL/ウェルの組織培地を添加した。隣接する3個のウェルに各刺激/処理条件に関する処理を行い、分析のために平均値を計算した。
刺激及び化合物処理後のPBMCの増殖活性を、細胞増殖ELISA、BrdU(比色法)キット(Roche社製、#1 647 229)を使用してBrdU取り込みを測定することによって決定した。このキットは、3Hチミジン取り込み用の非放射性置換法である。細胞をBrdUで2時間標識してから収集した。次いで、プレートを室温で10分間300xgで遠心分離機にかけ、上澄液をピペットでウェルから回収し、細胞を60℃で1時間乾燥させた。FixDenat溶液をプレートに添加(1ウェル当たり100μL)し、30分間インキュベートし、次いで、軽くたたいて(flick)それを除去し、抗BrdU−POD溶液をプレートに添加(1ウェル当たり100μL)し、90分間インキュベートした。洗浄溶液(1ウェル当たり200μL)で3回洗浄した後、プレートを基質溶液(1ウェル当たり100μL)と共に30分間インキュベートし、次いで、1MのH2SO4(1ウェル当たり25μL)を添加し、Ascent Fluoroskanプレートリーダーで450nMの光学濃度を読み取った。
PHAで刺激すると、BrdU取り込みが非刺激細胞に比べて約7倍増加した。DMSO媒体での刺激は、PHA刺激細胞又は非刺激細胞のBrdU取り込み又は生存力に影響を及ぼさなかった(図4)。図5に示すように、試験した化合物すべてによるPHA刺激細胞の処理は、多くのケースで、BrdU取り込みを非刺激細胞で見られるレベルまで減少させた。BrdU取り込みの減少は、IC50ほどの低い濃度で明らかであり、化合物[9]及び[10]を除いて、依然として残っているBrdU取り込みの量は、化合物濃度と相関関係はなく、このことは、これらの化合物がIC50で最大増殖阻害効果に達したということを共に示唆している。化合物[9]及び[10]では、この効果は、明らかに濃度依存的であり、IC50での3〜4倍多いBrdU取り込みは、より高濃度で非刺激レベルに低下する。
実施例3から、試験したすべての化合物が、IC50ほどの低濃度で刺激済PBMC細胞の増殖活性に影響を及ぼすことが結論付けられた。IC50より低い薬物濃度でのこの効果の濃度依存性を研究するのに、次の実験(実施例4)を実施した。化合物[11]及び[12]に加えて前に試験したすべての化合物について、より低い濃度、即ち0.5×IC50及び0.25×IC50での処理、並びにDMSO対照を追加して、前述の通りに処理を繰り返した。刺激に対する化合物の処理時間は増殖活性阻害の中心とは思われなかったので、播種直後に、PBMCを刺激し、同時に化合物処理を行った。細胞を、前述同様のPHA又は10μg/mLのConAで刺激した。
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Claims (16)
- 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患を治療する医薬品の調製における、以下の式を有するCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩の使用。
- 医薬品が、全身性エリテマトーデス(SLE)を治療するためのものである、請求項1に記載の使用。
- 医薬品が、メチルプレドニゾロンとの併用療法で使用するものである、請求項1又は2に記載の使用。
- 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患を治療する薬剤組成物であって、製薬上許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合された、請求項1に記載のCDK2及び/又はCDK7及び/又はCDK9の阻害剤を含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩、並びにメチルプレドニゾロンを含む、薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患の治療に使用される組合せ物。
- 請求項5に記載の組合せ物、及び製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患の治療に使用される薬剤組成物。
- 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患の治療において同時に、連続して、又は個別に使用される組合せ製剤としての、請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩、並びにメチルプレドニゾロンを含む医薬品。
- 請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩、並びにメチルプレドニゾロンが、同時に投与される、請求項7に記載の医薬品。
- 製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤をさらに含む、請求項7又は8に記載の医薬品。
- 全身性エリテマトーデス(SLE)の治療に使用される、請求項7に記載の医薬品。
- (i)請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩;並びに
(ii)メチルプレドニゾロン
を含む、製薬上許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合された、薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患の治療に使用される薬剤組成物。 - 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患を治療する医薬品の調製における請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、前記医薬品が、メチルプレドニゾロンと組み合わせて使用するものである使用。
- 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患を治療する医薬品の調製におけるメチルプレドニゾロンの使用であって、前記医薬品が、請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩と組み合わせて使用するものである使用。
- 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患を治療する医薬品の調製における請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩、並びにメチルプレドニゾロンの使用。
- 薬剤誘発性狼瘡、及び全身性エリテマトーデス(SLE)から選択される疾患を治療する医薬品の調製における請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、前記治療が、対象に、請求項1に記載のCDK2及び/若しくはCDK7及び/若しくはCDK9の阻害剤、又は薬剤として許容されるその塩、並びにメチルプレドニゾロンを、同時に、連続して、又は個別に投与することを含む使用。
- 疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)である、請求項12から15のいずれかに記載の使用。
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