PL194980B1 - Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL194980B1
PL194980B1 PL337086A PL33708698A PL194980B1 PL 194980 B1 PL194980 B1 PL 194980B1 PL 337086 A PL337086 A PL 337086A PL 33708698 A PL33708698 A PL 33708698A PL 194980 B1 PL194980 B1 PL 194980B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amine
dimethoxyquinoxalin
bicyclo
compound
hept
Prior art date
Application number
PL337086A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337086A1 (en
Inventor
Michael R. Myers
Wei He
Alfred P. Spada
Martin P. Maguire
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL337086A1 publication Critical patent/PL337086A1/xx
Publication of PL194980B1 publication Critical patent/PL194980B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I w którym X oznacza L 1 lub L 2Z 2; L 1 oznacza (CR 3aR 3b) rH lub (CR 3aR 3b) m-Z 3-(CR 3'aR 3'b) nH; L 2 oznacza O, NH; Z 1 oznacza CH lub N; Z 2 oznacza cykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, cyklopentyl, metylocykloheksyl, cykloheks-3-enyl, cykloheksylometyl, 3- -metylocyklopentyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, izobutyl, 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl, 4-metoksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]okt-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, cyklo-pentylotio, cyklopentyl, cyklopentylometyl, tetrahydropiran-4-yl, 5,6-epoksy- bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl, 4-karboksycykloheksanyl, 2-azabicyklo[2.2.1]octan-3-one, ester metylowy kwasu 4-cykloheksano- karboksylowego; Z 3 oznacza O, NR 4 lub S; m oznacza 0 lub 1; n oznacza 2 lub 3, a n+m = 2 lub 3; r oznacza 2, 3 lub 4; R 1a oznacza metyl, metoksyl, izopropoksyl, chlor, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, 2-morfolin-4-yloetoksyl; R 1b oznacza metyl, metoksyl, chlor, brom, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-yloetoksyl; R 1c oznacza wodór; R 3a, R 3b, R 3'a i R 3'b niezaleznie oznaczaja wodór lub alkil;……………………………………………………………………………… PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie.
W sygnalizacji komórkowej pośredniczy układ wzajemnych oddziaływań obejmujący kontakt komórka-komórka lub kontakt komórka-matriks lub kontakt receptor pozakomórkowy-substrat. Sygnał pozakomórkowy jest często przekazywany innym częściom komórki poprzez akt fosforylacji, w którym pośredniczy kinaza tyrozynowa, który oddziałuje na substraty białkowe po uruchomieniu kompleksu sygnalnego związanego z błoną komórkową. Określony zestaw receptor-enzymy taki jak receptor insuliny, receptor czynnika wzrostu naskórkowego (EGF-R) lub receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R) są przykładami enzymów kinazy tyrozynowej, które uczestniczą w sygnalizacji komórkowej. Dla skutecznej fosforylacji za pośrednictwem enzymu białek substratu zawierających reszty tyrozynowe wymagana jest autofosforylacja enzymu. Wiadomo, że substraty te są odpowiedzialne za różne zdarzenia dotyczące komórek, takie jak proliferacja komórek, wytwarzanie matriks komórkowej, migracja komórek i apoptoza, żeby wymienić niektóre.
Jest rzeczą zrozumiałą, że duża liczba stanów chorobowych jest powodowana bądź przez niekontrolowaną reprodukcję komórek, bądź przez nadmierne wytwarzanie matriks lub źle regulowaną programowaną śmierć komórek (apoptoza). Te stany chorobowe dotyczą różnych rodzajów komórek i obejmują takie zaburzenia jak białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby związane ze zwłóknieniem, miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia występujący w następstwie plastyki naczyniowej arterii wieńcowych, udowych lub nerkowych lub chorób z rozrostem zwłóknień, takich jak zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, nerek i wątroby. Ponadto, stany rozregulowanego rozrostu komórek są następstwem zabiegów chirurgicznych bypassu tętnic wieńcowych. Uważa się, że inhibitowanie aktywności kinazy tyrozynowej jest wykorzystywane w kontroli niekontrolowanej reprodukcji komórek lub nadmiernego wytwarzania matriks lub źle regulowanej programowanej śmierci komórek (apoptozy).
Wiadomo również, że pewne inhibitory kinazy tyrozynowej mogą oddziaływać wzajemnie z więcej niż jednym rodzajem enzymu kinazy tyrozynowej. Dla prawidłowego funkcjonowania organizmu podstawowe znaczenie ma szereg enzymów kinazy tyrozynowej. Na przykład, w większości normalnych okoliczności niepożądane byłoby inhibitowanie działania insuliny. Stąd związki inhibitujące aktywność kinazy tyrozynowej PDGF-R w stężeniach mniejszych niż stężenia skuteczne przy inhibitowaniu kinazy receptora insulinowego byłyby cennymi środkami dla selektywnego leczenia chorób, które charakteryzują rozrost komórek i/lub wytwarzanie matriks i/lub migracja komórek (chemotaksja), takich jak nawrót zwężenia.
Szereg doniesień literaturowych opisuje inhibitory kinazy tyrozynowej, które są selektywne w stosunku do enzymów receptorowych kinazy tyrozynowej takich jak EGF-R lub PDGF-R lub niereceptorowych cytosolicznych enzymów kinazy tyrozynowej takich jak v-abl, p561ck lub c-src. W ostatnich przeglądach, które przedstawili Spada i Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) i Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245) dokonano podsumowania literatury dotyczącej odpowiednio inhibitorów kinazy tyrozynowej i selektywnych inhibitorów EGF-R. Ponadto Law i Lydon dokonali podsumowania działania przeciwrakowego inhibitorów kinazy tyrozynowej (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
Do znanych inhibitorów aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R należą inhibitory oparte na chinolinie opisane przez Maguire i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129) i przez Dolle i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627). Klasę inhibitorów opartych na fenyloaminopirymidynie przedstawili ostatnio Traxler i in. w EP 564409 i Zimmerman, J.; i Traxler, P. i in. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 5(11), 1221-1226) i Buchdunger, E. i in. (Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 2558). Pomimo postępu w tej dziedzinie, żaden ze środków z tych klas związków nie został zatwierdzony do stosowania u ludzi w celu leczenia chorób proliferacyjnych.
Korelacja między wieloczynnikową chorobą nawrotu zwężenia a PDGF i PDGF-R jest dobrze udokumentowana w literaturze naukowej. Ostatnio poczynione postępy w wyjaśnieniu chorób związanych ze zwłóknieniem płuc (Antoniades, H.N.; i in. J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), nerek i wątroby (Peterson, T.C. Hepatology, 1993, 17, 486) przypisują jednak odgrywanie tu pewnej roli PDGF i PDGF-R. Na przykład zapalenie kłębuszków nerkowych jest główną przyczyną niewydolności nerek i PDGF został zidentyfikowany jako potencjalny mitogen w komórkach mezangialnych in vitro, jak to wykazali Shultz i in. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) i Floege i in. (Clin. Exp. Immun. 1991,86, 334). Thornton,
PL 194 980 B1
S.C. i in. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) donieśli, że TNF-alfa i PDGF (pochodzące od ludzkich pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) są głównymi cytokinami uczestniczącymi w proliferacji komórek maziowych. Co więcej, zidentyfikowano pewne rodzaje komórek nowotworów (zobacz Silver, B.J., BioFactors, 1992, 3, 217) takich jak glejak i mięsak Kaposiego, w których nadprodukcja białka lub receptora PDGF prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek rakowych na drodze mechanizmu autokrynowego lub parakrynowego. Przypuszcza się w związku z tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej PDGF byłby użyteczny w leczeniu różnych pozornie wzajemnie niezwiązanych stanów chorobowych u ludzi, które charakteryzuje udział w ich etiologii PDGF i/lub PDGF-R.
lck
Rolę różnych niereceptorowych kinaz tyrozynowych takich jak p56 (w niniejszym opisie „Lck”) w stanach związanych z zapaleniem obejmujących aktywację i proliferację komórek T przedstawili Hanke i in. (Inflamm. Res. 1995, 44, 357) oraz Bolen i Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Te stany zapalne obejmują alergię, choroby autoimmunologiczne, reumatoidalne zapalenie stawów i odrzucenie przeszczepu. Inny ostatni przegląd podsumowuje różne klasy inhibitorów kinazy tyrozynowej włącznie ze związkami wykazującymi aktywność inhibitowania Lck (Groundwater i in., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej Lck obejmują szereg produktów naturalnych, które są ogólnie nie selektywnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej, takie jak staurosporyna, genisteina, niektóre flawony i erbstatyna. Ostatnio doniesiono o damnakantolu jako inhibitorze Lck o niskim nM (Faltynek i in., Biochemistry, 1995, 34, 12404). Przykłady syntetycznych inhibitorów Lck obejmują: serię inhibitorów dihydroksyizochinolinowych, o których doniesiono, że wykazują niską mikromolową do submikromolowej aktywność (Burke i in., J. Med. Chem. 1993, 36, 425); a pochodna chinoliny okazała się o wiele mniej aktywna, mając IC50 dla Lck 610 mikromolowe. Naukowcy opatentowali również serię 4-podstawionych chinazolin, które inhibitują Lck w zakresie od niskiego mikromolowego do submikromolowego (Myers i in., WO95/15758 i Myers i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Naukowcy Pfizera (Hanke i in. J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) przedstawili dwa specyficzne inhibitory pirazolopirymidynowe znane jako PP1 i PP2, które mają niskie nanomolowe działanie w stosunku do Lck i Fyn (inna kinaza z rodziny Src). Nie doniesiono o inhibitowaniu Lck w odniesieniu do związków opartych na chinolinie i chinoksalinie. Stąd zakłada się, że oparty na chinolinie lub chinoksalinie inhibitor kinazy tyrozynowej Lck byłby użyteczny w leczeniu różnych pozornie niezwiązanych z sobą stanów chorobowych u ludzi, które może charakteryzować udział ścieżki sygnalnej kinazy tyrozynowej Lck w ich etiologii.
Wynalazek dotyczy związku o wzorze I:
w którym
X oznacza L1 lub L2Z2;
L1 oznacza (CR3aR3b)rH lub (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nH;
L2 oznacza O, NH;
Z1 oznacza CH lub N;
Z2 oznacza cykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, cyklopentyl, metylocykloheksyl, cykloheks-3-enyl, cykloheksylometyl, 3-metylocyklopentyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, izobutyl, 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl, 4-metoksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]okt-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, cyklo-pentylotio, cyklopentyl, cyklopentylometyl, tetrahydropiran-4-yl, 5,6-epoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-yl, 4-karboksycykloheksanyl, 2-azabicyklo[2.2.1]octan-3-one, ester metylowy kwasu 4-cykloheksano-karboksylowego;
Z3 oznacza O, NR4 lub S; m oznacza 0 lub 1; n oznacza 2 lub 3, a n+m = 2 lub 3; r oznacza 2, 3 lub 4;
R1a oznacza metyl, metoksyl, izopropoksyl, chlor, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, 2-morfolin-4-yloetoksyl;
PL 194 980 B1
Ru, oznacza metyl, metoksyl, chlor, brom, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-yloetoksyl;
R-ic oznacza wodór;
R3a, R3b, R3'a i R3O niezależnie oznaczają wodór lub alkil;
przy czym wszędzie gdzie występuje, również w złożeniach, termin alkil oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być rozgałęziona lub prostołańcuchowa, mającą 1 do 10 atomów węgla, przy czym rozgałęziona grupa węglowodorowa oznacza, że do liniowego łańcucha alkilowego są przyłączone jeden lub więcej niższych alkili takich jak metyl, etyl lub propyl, przy czym wszędzie gdzie występuje, również w złożeniach, termin niższy alkil oznacza alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla;
R4 oznacza wodór, alkil lub acyl;
przy czym przy czym wszędzie gdzie występuje, również w złożeniach, termin acyl oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której alkil ma podane znaczenie, oraz jego N-tlenku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W korzystnym wariancie wynalazku Li oznacza (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n; m oznacza 0 n oznacza 2 lub 3; p+q = 0 lub 1;
R-ic oznacza wodór;
R3a, R3b, R3'a i R3O niezależnie oznaczają wodór lub niższy alkil;
R4 oznacza wodór;
jego N-tlenek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie wynalazku
X oznacza L2Z2;
Z3 oznacza O i NR4; p oznacza 0 q oznacza 0 lub 1;
R-ia i R1b niezależnie oznaczają wodór, fluorowiec, alkil, alkoksyl, cykloalkilooksyl lub heterocyklilooksyl;
R-ic oznacza wodór;
R3'a i R3'b niezależnie oznaczają wodór; i
R4 oznacza wodór;
jego N-tlenek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym korzystnym wariancie wynalazku
L1 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla.
W innym korzystnym wariancie wynalazku
Z1 oznacza CH.
W innym korzystnym wariancie wynalazku
Z1 oznacza N.
W innym korzystnym wariancie wynalazku niższy alkil oznacza metyl lub etyl.
Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany spośród grupy obejmującej następujące związki:
3-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinolina;
2-cykloheksyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina;
egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-ylo)amina;
egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-ylo)amina;
bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetylochinoksalin-2-ylo)amina;
2-cykloheptyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina;
2-cyklopentyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina;
2- cykloheksyloamino-6-metoksychinoksalina;
3- aminocykloheksylo-6,7-dimetoksychinolina;
(6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina; chlorowodorek 2-cykloheksyloamino-6-metoksy-7-bromochinoksaliny; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s/frans-(3-(R)-metylocyloheksylo)amina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-t/ans-(3-(R)-metylocyloheksylo)amina;
PL 194 980 B1 (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocyloheksylo)amina;
(6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-(3-metylocyklopentylo)amina;
cykloheks-3-enylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
2.7- bis-cykloheksyloksy-6-metoksychinoksalina; cykloheksylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylometylo)amina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)izobutyloamina;
cykloheksylo-(6-metoksy-7-morfolin-4-ylo-chinoksalin-2-ylo)amina;
(±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
egzo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylo-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
cykloheksylo-(6,8-dimetylochinoksalin-2-ylo)amina;
encto-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(4-metoksycykloheksylo)amina;
egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6-metoksychinoksalin-2-ylo)amina;
egzo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6.7-dimetoksychinoksalina;
(bicyklo[2.2.1]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
encto-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6.7-dimetoksychinoksalina;
egzo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6.7-dimetoksychinoksalina;
(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
2-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksalina;
2-cyklopentylotio-6,7-dimetoksychinoksalina;
6.7- dimetoksy-2-cyklopentyloksychinoksalina;
2-cyklopentylometyloksy-6,7-dimetoksychinoksalina;
6.7- dimetoksy-2-tetrahydropiran-4-oksychinoksalina;
egzo.egzo-6.7-dimetoksy-2-(5.6-epoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-yloksy)chinoksalina; kwas c/s/frans-4-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylowy;
6.7- dimetoksy-2-(4-metoksycykloheksyloksy)chinoksalina;
(1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksy-chinoksalin-2-ylo)amina;
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on;
ester metylowy kwasu c/s/frans-4-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego;
kwas c/s/frans-4-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksyIowy; ester metylowy kwasu c/s-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego; ester metylowy kwasu /rans-4-(6,7-dim(^l^(^l^;^;^(^l^i[1c^o^i^£^lin-22/k)on^h'ic^)c^c^y^lc^o^(^l^i^<^|^(^l^<^rbok!3ylowego; (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-c/s/frans-(3-(R)-metylo-cykloheksylo)amina;
(6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-frans-(3-(R)-metylocyklo-heksylo)amina;
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocyklo-heksylo)amina; lub c/s/frans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylan metylu.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest egzo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylo-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest (1R.2R.4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest (1S.2S.4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest (6.7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-c/s/frans-(3-(R)-metylocyklo-heksylo)amina.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest (6.7-dimetoksy-chinoksalin-2-ylo)-f/ans-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest (6.7-dimetoksy-chinoksalin-2-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik charakteryzuje się tym. że jako substancję aktywną zawiera związek według wynalazku wybrany spośród wymienionych powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF.
PL 194 980 B1
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej Lck.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do inhibicji proliferacji komórek, różnicowania lub uwalniania mediatora u pacjenta cierpiącego z powodu zaburzeń, które charakteryzuje taka proliferacja i/lub różnicowanie i/lub uwalnianie mediatora i którymi są białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapaleniowe, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, zapalenie kości i stawów, zwłóknienie płuc, zwłóknienie nerek, zwłóknienie wątroby, arterioskleroza lub nawrót zwężenia po przeprowadzonej angioplastyce tętnic wieńcowych, udowych lub nerkowych.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia nowotworu podatnego na leczenie przez inhibicję kinazy tyrozynowej PDGF.
Korzystnie, w zastosowaniu tym, nowotworem jest rak mózgu, rak jajnika, rak jelita grubego, rak płuc, mięsak Kaposiego lub czerniak złośliwy.
Korzystnie, w zastosowaniu tym, patologią jest nawrót zwężenia.
Korzystnie, w zastosowaniu tym, wytwarzany środek farmaceutyczny stanowi związek według wynalazku wybrany spośród wymienionych powyżej podawany w powłoczce na urządzeniu do udrażniania.
Korzystnie, w zastosowaniu tym, wytwarzany środek farmaceutyczny jest przeznaczony do leczenia zaburzenia nadproliferacyjnego występującego w miejscu uszkodzenia mechanicznego ściany tętnicy spowodowanego leczeniem zmian miażdżycowych metodą angioplastyki.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku, wytwarzany środek farmaceutyczny stanowi związek według wynalazku wybrany spośród wymienionych powyżej podawany za pomocą balonika do angioplastyki powleczonego filmem hydrofilowym nasyconym tym związkiem.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku, wytwarzany środek farmaceutyczny stanowi związek według wynalazku wybrany spośród wymienionych powyżej podawany jako roztwór w komorze infuzyjnej cewnika.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego hamującego proliferację i migrację komórek gładkich mięśni naczyniowych w z góry określonym miejscu przeznaczonego do leczenia nawrotu zwężenia u pacjenta wymagającego takiego leczenia przez podawanie jego farmaceutycznie skutecznej ilości.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia zapalenia u pacjenta potrzebującego takiego leczenia przez podawanie jego farmaceutycznie skutecznej ilości.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku według wynalazku wybranego spośród wymienionych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia gośćca przewlekłego postępującego, stwardnienia rozsianego, toczenia rumieniowatego układowego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, astmy, choroby zapalnej jelit i trzustki przez podanie pacjentowi tego środka w ilości inhibitującej kinazę tyrozynową Lck.
W znaczeniu użytym powyżej i w dalszym opisie wynalazku, należy uważać, jeśli nie zaznaczono inaczej, że poniższe terminy mają następujące znaczenia:
„Pacjent” obejmuje zarówno człowieka jak i inne ssaki.
„Skuteczna ilość” oznacza ilość związku według niniejszego wynalazku skuteczną w inhibitowaniu aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R lub aktywności kinazy tyrozynowej Lck, i przez to powodującą pożądany skutek terapeutyczny.
„Alkil” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być rozgałęziona lub prostołańcuchowa, mającą około 1 do około 10 atomów węgla. Korzystnym alkilem jest „niższy alkil” mający około 1 do około 6 atomów węgla; korzystniejszym mający około 1 do około 4 atomów węgla. Rozgałęziony oznacza, że do liniowego łańcucha alkilowego są przyłączone jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl. Grupa alkilowa jest również ewentualnie podstawiona przez alkoksy, chlorowco, karboksy, hydroksy lub R5R6N-. Przykłady alkilu obejmują metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl i heksyl.
„Alkenyl” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą podwójne wiązanie węgielwęgiel, która może być prosta lub rozgałęziona i ma około 2 do około 10 atomów węgla w łańcuchu.
PL 194 980 B1
Korzystne grupy alkenylowe mają 2 do około 6 atomów węgla w łańcuchu; a korzystniej około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że do liniowego łańcucha alkilowego są przyłączone jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl. „Niższy alkenyl” oznacza około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu, który może być prosty lub rozgałęziony. Grupa alkenylowa może być podstawiona przez karboalkoksy. Przykładowe grupy alkenylowe obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksylobutenyl i decenyl.
„Etylenyl” oznacza grupę -CH=CH-.
„Cykloalkil” oznacza niearomatyczny mono- lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach węgla. Grupa cykloalkilowa jako część zmiennych R1a, R1b lub R1c jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch z następujących „podstawników cykloalkilu”: alkilu, hydroksy, acyloksy, alkoksy, chlorowco, R5R6N-, acylR5N-, karboksy lub R5R6NCO-, lub dwuwartościowy tlen (-O-) na dwóch sąsiadujących atomach węgla z utworzeniem epoksydu, korzystniejszymi podstawnikami są alkil, hydroksy, acyloksy, alkoksy, dwuwartościowy tlen i R5R6NCO-. Grupa cykloalkilowa jako fragment zmiennej Z2 jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch z następujących „podstawników cykloalkilu”: alkilu, alkoksy, chlorowco, R5R6N-, acylR5N-, karboksy lub R5R6NCO-, lub dwuwartościowy tlen (-O-) na dwóch sąsiadujących atomach węgla z utworzeniem epoksydu, korzystniejszymi podstawnikami są alkil, hydroksy, acyloksy, alkoksy, dwuwartościowy tlen i R5R6NCO-. Ponadto, gdy grupa cykloalkilowa jest podstawiona co najmniej dwoma podstawnikami hydroksy, wówczas co najmniej dwa z podstawników hydroksy mogą być ketalizowane lub acetalizowane aldehydem lub ketonem o jednym do sześciu atomach węgla z utworzeniem odpowiedniego ketalu lub acetalu. Ketalizacja gem-diolu daje w wyniku utworzenie układu spiro połączonych pierścieni. Korzystnym pierścieniem spiro cykloalkilowym jest 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl. Do korzystnych niepodstawionych lub podstawionych monocyklicznych pierścieni cykloalkilowych należą cyklopentyl, fluorocyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; korzystniejsze są cykloheksyl i cyklopentyl. Przykładowe multicykliczne pierścienie cykloalkilowe obejmują 1-dekalinę, adamant(1- lub 2-)yl, [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) i [2.2.2]bicyklooktanyl; bardziej korzystne są [2.2.1]bicykloheptanyl i [2.2.2]bicyklooktanyl.
„Cykloalkenyl” oznacza niearomatyczny monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy zawierający podwójne wiązanie węgiel-węgiel i mający około 3 do około 10 atomów węgla. Grupa cykloalkenylowa jako fragment zmiennych R1a, Ru, lub R1c jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch podstawników alkilowych jak opisane wyżej. Grupa cykloalkenylowa jako fragment zmiennej Z2 jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch podstawników cykloalkilowych jak opisane wyżej. Do korzystnych niepodstawionych lub podstawionych monocyklicznych pierścieni cykloalkenylowych należą cyklopentenyl, cykloheksenyl i cykloheptenyl; korzystniejszy jest cyklopentenyl i cykloheksenyl. Do korzystnych multicyklicznych pierścieni cykloalkenylowych należą [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) i [2.2.2]bicyklooktenyl.
„Aryl” oznacza aromatyczny rodnik karbocykliczny zawierający około 6 do około 10 atomów węgla. Do przykładowych aryli należą fenyl lub naftyl, lub fenyl lub naftyl podstawione jednym lub więcej podstawników grupy arylowej, które mogą być takie same lub różne, gdzie „podstawnik grupy arylowej” oznacza wodór, hydroksy, chlorowco, alkil, alkoksy, karboksy, alkoksykarbonyl lub Y'VnCO-, gdzie γ1 i γ2 oznaczają niezależnie wodór lub alkil. Do korzystnych podstawników grupy arylowej należą wodór, chlorowco i alkoksy.
„Heteroaryl” oznacza około 5- do około 10-członowy aromatyczny monocykliczny lub multicykliczny węglowodorowy układ pierścieniowy, w którym jeden lub więcej atomów węgla w układzie pierścieniowym jest/są pierwiastkiem (pierwiastkami) innym niż węgiel, na przykład azotem, tlenem lub siarką. Oznaczenie aza, oksa lub tia jako przedrostek przed heteroarylem oznacza, że przynajmniej azot, tlen lub siarka jest odpowiednio obecny jako atom pierścienia. „Heteroaryl” może być również podstawiony przez jeden lub więcej wyżej wymienionych „podstawników grupy arylowej”. Do przykładowych grup heteroarylowych należą podstawione pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil i izochinolinyl.
„Heterocyklil” oznacza monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 4 do około 10 członach, w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym jest pierwiastkiem innym niż węgiel, wybranym spośród azotu, tlenu lub siarki. Grupa heterocyklilowa jako fragment zmiennych R1a,
PL 194 980 B1
Ru, lub Ric jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch podstawników cykloalkilowych jak opisane wyżej. Grupa heterocyklilowa jako fragment zmiennej Z2 jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch podstawników cykloalkilowych jak opisane wyżej. Oznaczenie aza, oksa lub tia jako przedrostek przed heterocyklilem oznacza, że przynajmniej azot, tlen lub siarka jest odpowiednio obecny jako atom pierścienia. Do przykładowych monocyklicznych grup heterocyklilowych należą piperydyl, pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopiranyl, i tym podobne. Do przykładowych ugrupowań heterocyklilowych należą chinuklidyl, siarczek pentametylenu, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiofenyl, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, 7-oksabicyklo[2.2.1]heptanyl lub 4-piperydynopiperydyna.
„Heterocyklilokarbonyloksy” oznacza grupę heterocyklil-C(O)O-, w której heterocyklil jest jak tu zdefiniowano. Przykładową grupą heterocyklilokarbonyloksy jest [1,4']-piperydynylo-1'-karbonyloksy (4-piperydynopiperyd-1-ylokarbonyloksy).
„Heterocyklenyl” oznacza monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 4 do około 10 członach, który jest częściowo nienasycony i w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym jest pierwiastkiem innym niż węgiel, wybranym spośród azotu, tlenu lub siarki. Grupa heterocyklenylowa jako fragment zmiennych R1a, Ru, lub R1c jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch podstawników cykloalkilowych jak opisane wyżej. Grupa heterocyklenylowa jako fragment zmiennej Z2 jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwóch podstawników cykloalkilowych jak opisane wyżej. Oznaczenie aza, oksa lub tia jako przedrostek przed heterocyklenylem oznacza, że przynajmniej azot, tlen lub siarka jest odpowiednio obecny jako atom pierścienia. Do przykładowych monocyklicznych grup azaheterocyklenylowych należą 1,2,3,4-tetrahydropirydyl, 1,2-dihydropirydyl, 1,4-dihydropirydyl, 1,2,3,6-tetrahydropirydyl, 1,4,5,6-tetrahydropirymidyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pirazolinyl i tym podobne. Do przykładowych monocyklicznych grup oksaheterocyklenylowych należą 3,4-dihydro-2H-piran, dihydrofuranyl i fluorodihydrofuranyl. Przykładową multicykliczną grupa oksaheterocyklenylową jest 7-oksabicyklo[2.2.1]heptenyl. Do przykładowych monocyklicznych grup tiaheterocyklenylowych należą dihydrotiofenyl i dihydrotiopiranyl.
„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której grupa alkilowa jest jak opisana poprzednio. Korzystne acyle zawierają niższy alkil. Do przykładowych grup acylowych należą formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoil i kaproil.
„Aroil” oznacza grupę aryl-CO-, w której grupa alkilowa jest jak opisano poprzednio. Do przykładowych grup należą benzoil i 2-naftoil.
„Alkoksy” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa jest jak opisana poprzednio. Korzystną alkoksy jest „niższa alkoksy” mająca około 1 do około 6 atomów węgla. Alkoksy może być ewentualnie podstawiona jedną lub więcej grup amino, alkoksy, karboksy, alkoksykarbonylo, karboksyarylo, karbamoilo lub heterocyklilo. Do przykładowych grup alkoksy należą metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, heptoksy, 2-(morfolin-4-ylo)etoksy, 2-(etoksy)etoksy, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy, karbamoil, N-metylokarbamoil, N,N-dimetylokarbamoil, karboksymetoksy i metoksykarbonylometoksy.
„Cykloalkiloksy” oznacza grupę cykloalkil-O-, w której grupa cykloalkilowa jest jak opisana poprzednio. Do przykładowych grup cykloalkiloksy należą cyklopentyloksy i cykloheksyloksy.
„Heterocykliloksy” oznacza grupę heterocyklil-O-, w której grupa heterocyklilowa jest jak opisana poprzednio. Do przykładowych grup heterocykliloksy należą chinuklidyloksy, pentametylenosulfideoksy, tetrahydropiranyloksy, tetrahydrotiofenyloksy, pirolidynyloksy, tetrahydrofuranyloksy i 7-oksabicyklo[2.2.1]heptanyloksy.
„Aryloksy” oznacza grupę aryl-O-, w której grupa arylowa jest jak opisana poprzednio.
„Heteroaryloksy” oznacza grupę heteroaryl-O-, w której grupa heteroarylowa jest jak opisana poprzednio.
„Acyloksy” oznacza grupę acyl-O-, w której grupa acylowa jest jak opisana poprzednio.
„Karboksy” oznacza grupę HO(O)C- (kwasu karboksylowego).
„R5R6N-” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową, w której R5 i R6 są jak opisane poprzednio. Przykładowymi grupami są amino (H2N-), metyloamino, etylometyloamino, dimetyloamino i dietyloamino.
„R5R6NCO-” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę karbamoilową, w której R5 i R6 są jak opisane poprzednio.
PL 194 980 B1
Przykładowymi grupami są karbamoil (H2NCO-), N-metylokarbamoil (MeNHCO-) i N,N-dimetyloaminokarbamoil (Me2NCO-).
„AcylR5N-” oznacza grupę acyloaminową, w której R5 i acyl są jak zdefiniowane poprzednio.
„Chlorowco” oznacza fluoro, chloro, bromo lub jodo. Korzystne są fluoro, chloro lub bromo, a korzystniejsze fluoro lub chloro.
Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać przy zastosowaniu procedur znanych z literatury, wychodząc ze znanych związków lub łatwych do otrzymania produktów pośrednich. Przykładowe ogólne procedury są podane niżej.
Ponadto, związki o wzorze I otrzymuje się zgodnie z poniższymi Schematami I-VIII, w których zmienne są takie jak opisano wyżej, z wyjątkiem tych zmiennych, które specjalista mógłby uznać za niewłaściwe dla opisanej metody.
Schemat I
PL 194 980 B1
Na Schematach VI, VII i VIII R oznacza grupę prekursora dla R1a, R1t3 lub R1c jak określona po wyżej, taką, że reakcja RBr, ROH lub RCOCI z aromatyczną grupą hydroksylową w warunkach opisa nych na Schematach VI, VII i VIII prowadzi do utworzenia R1a, Rw lub R1c.
Do reprezentatywnych RBr należą kwas bromooctowy i bromooctan metylu i etylu.
Do reprezentatywnych ROH należą 2-etoksyetanol, 2-(4-morfolinylo)etanol i 3-(4-metylopiperazyny lo)propanol.
Reprezentatywnym RCOCI jest chlorek [1,4']-biperydyn-1'-ylokarbonylu.
Schemat VII
jak opisano na schematach I, II, HI lub IX
gdzie X' oznacza L-OP' lub gdzie P' jest grupa odpowiednia dla zabezpieczenia reszty hydroksylowej w warunkach reakcji opisanych na Schematach I, II, III i IX
PL 194 980 B1
Schemat
VIII
NO.
1) H2, Pd/C
2) NaOH, ghoksclcn sodu
3) POCI3
4) Zabezpieczme
NwCI
jak opisano na schematach I, II, III lub IX
Μθ°'γ^χγ/Ν^Χ' Pr^T gdzieX' oznacza L^OP lub Ι_2Ζ2 gdzie P” i P' sa grupami odpowiednimi do zabezpieczenia reszty hydroksylowej w warunkach reakcji opisanych na Schematach h, ll, III i IX zasada, RBr lub ROH, Ph3P, DEAD lub RCOCI N 6xx MeOV2<''X/'N^/X'
Schemat IX
Z1^/CI
XaMgX 16s/x' katalizator Ni xC oznacza C1, Br |ub oznacza (L,,OP' lub ^Z2), gdzie P ' oznacza grupę odpowiednie do zabezpieczenia reszty hydroksylowej w obecności odczynnika Grigncrdc
gdzie X' oznacza L^OP' następnie reszta OP' może byc przekształcona w odpowiednia reszte OH przy użyciu odpowiedniego środka odbezpieczającego
PL 194 980 B1
I. Ogólne sposoby postępowania:
1. Sprzęganie 2-chloropodstawionej chinoksaliny z aminami lub anilinami.
Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (1 równoważnik) i aminy (około 1 do około 5 równoważników) ogrzewa się w około 160 do około 180°C od około trzech godzin do nocy. Ciemnobrunatną pozostałość rozpuszcza się w metanolu/chlorku metylenu (0%-10%) i chromatografuje na żelu krzemionkowym eluując heksanem/octanem etylu lub metanolem/chlorkiem metylenu (0%-100%), otrzymując żądany produkt. Żądany produkt można następnie oczyścić przez przekrystalizowanie z metanolu, chlorku metylenu lub metanolu/wody.
2. Sprzęganie 2-chloropodstawionej chinoksaliny z alkoholami lub fenolami.
Zawiesinę alkoholu lub merkaptanu (1 równoważnik) i wodorku sodu (około 1 do około 3 równoważników) w bezwodnym DMF/THF (0%-50%) utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (1 równoważnik). Otrzymaną mieszaninę utrzymuje się pod refluksem przez około jednej do około czterech godzin. Zawiesinę zobojętnia się do pH około 5-8 i rozdziela między chlorek metylenu i solankę. Pozostałość po zatężeniu chlorku metylenu chromatografuje się na żelu krzemionkowym eluując heksanem/octanem etylu lub metanolem/chlorkiem metylenu (0%-100%), otrzymując żądany produkt.
3. Reakcja redukcyjnego aminowania z aminochinolinami i aldehydami lub ketonami.
Odpowiednio podstawioną 3-aminochinolinę (1 równoważnik) miesza się z 1 równoważnikiem odpowiedniego aldehydu lub ketonu w metanolu (lub inną odpowiednią mieszaniną rozpuszczalników)
PL 194 980 B1 do momentu, w którym TLC wykaże zakończenie tworzenia iminy. Dodaje się nadmiar NaCNBH4 lub NaBH4 lub innego odpowiedniego czynnika redukującego i mieszaninę miesza się do momentu, w którym TLC wykaże zużycie pośredniej iminy. Mieszaninę zatęża się i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (0-100%) lub chloroformu/metanolu (0-20%), uzyskując żądany produkt.
4. Reakcja sprzęgania 3-aminopodstawionych chinolin ze związkami bromofenylowymi.
Odpowiednio podstawioną 3-aminochinolinę (1 równoważnik) miesza się z ~1,4 równoważnika mocnej zasady, takiej jak t-butanolan sodu, 1 równoważnikiem odpowiedniego związku bromofenylowego i katalityczną ilością 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1 '-binaftylu (S-BINAP) i bis(dibenzylldenoacetono)palladu (Pd(dba)2) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen w obojętnej atmosferze takiej jak argonu i ogrzewa do około 80°C przez noc. Mieszaninę oziębia się, rozcieńcza rozpuszczalnikiem takim jak eter, filtruje, zatęża i chromatografuje za pomocą 50% EtOAc/heksanu, otrzymując żądany produkt.
5. Tworzenie eteru z 3-hydroksypodstawionych chinolin metodą Mitsunobu.
Na roztwór odpowiednio podstawionej hydroksychinoksaliny w THF działa się (w około 0 do 25°C) po 1 równoważniku żądanego alkoholu, trifenylofosfiny i na końcu azodikarboksylanu dietylu (DEAD), lub odpowiedniego równoważnika. Postęp reakcji kontroluje się za pomocą TLC i po jej zakończeniu (około 1 do około 24 godzin) mieszaninę zatęża się i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, otrzymując żądany produkt.
6. Odalkilowanie podstawionej niższym alkoksylem chinoliny lub chinoksaliny i następnie alkilowanie.
Na odpowiednią podstawioną niższym alkoksylem chinolinę lub chinoksalinę (1 równoważnik) w DMF działa się nadmiarem etanotiolanu sodu (zwykle 2 lub więcej równoważniki) i mieszaninę reakcyjną miesza się przy ogrzewaniu od około 1 do około 24 godzin. Mieszaninę dzieli się między wodę i octan etylu. Obróbka ekstrakcyjna a następnie, w razie konieczności, chromatografia, daje odpowiedni żądany hydroksypodstawiony produkt chinolinowy lub chinoksalinowy.
Hydroksypodstawiony produkt - chinolinowy lub chinoksalinowy można alkilować w warunkach reakcji Mitsunobu jak opisane dokładnie powyżej. Alternatywnie, proste alkilowanie reaktywnym halogenkiem alkilu lub benzylu za pomocą dobrze znanych specjaliście metod z zastosowaniem NaH lub innej odpowiedniej zasady we właściwym rozpuszczalniku daje żądany alkilowany produkt.
7. Utlenianie azotu w chinolinie lub chinoksalinie do odpowiedniego N-tlenku.
Ugrupowanie iminowe (=N-) w chinolinowym lub chinoksalinowym związku o wzorze I można przeprowadzić w odpowiedni związek, w którym ugrupowanie iminowe jest utlenione do N-tlenku, korzystnie przez reakcję z nadkwasem, na przykład kwasem nadoctowym w kwasie octowym lub kwasem m-chloronadbenzoesowym w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w temperaturze od bliskiej pokojowej do temperatury refluksu, korzystnie w temperaturze podwyższonej.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być używane w postaci wolnej zasady lub kwasu, lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Wszystkie postaci pozostają w zakresie wynalazku.
Tam, gdzie związek według niniejszego wynalazku jest podstawiony ugrupowaniem zasadowym, tworzą się sole addycyjne z kwasami i są po prostu postacią wygodniejszą dla stosowania; w praktyce stosowanie w postaci soli jest porównywalne ze stosowaniem postaci wolnej zasady. Do kwasów, które można stosować do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami należą korzystnie te, które tworzą, przy połączeniu z wolną zasadą, farmaceutycznie dopuszczalne sole, to jest sole, których aniony w farmaceutycznych dawkach soli są nietoksyczne dla pacjenta tak, że dobroczynne działania inhibitujące na PDGF właściwe wolnej zasadzie nie są niweczone przez działania uboczne, które można przypisać anionowi. Chociaż korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole omawianych związków zasadowych, jako źródła postaci wolnej zasady znajdują zastosowanie sole addycyjne ze wszystkimi kwasami, nawet jeśli dana sól jako taka jest pożądana tylko jako produkt pośredni, gdy na przykład sól otrzymuje się tylko w celu oczyszczania i identyfikacji, lub gdy jest ona stosowana jako produkt pośredni przy otrzymywaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli w procesie wymiany jonowej. Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami w zakresie wynalazku są te, które pochodzą od następujących kwasów: kwasów mineralnych takich jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas sulfaminowy i kwasów organicznych takich jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluetosulfonowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas chinowy i tym podobne. Odpowiednie sole addycyjne z kwasami obejmują, odpowiednio, następujące: chlorowcowodorki, np. chlorowodorek i bromowodorek, siarczan, fosforan, azotan, sulfaminian, octan, cytrynian, mleczan, winian,
PL 194 980 B1 malonian, szczawian, salicylan, propionian, bursztynian, fumaran, maleinian, metyleno-bis-p-hydroksynaftoesany, gencjaniany, mezylany, izetioniany i di-p-toluilowiniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, cykloheksylosulfaminiany i chiniany.
Zgodnie z kolejnym celem wynalazku, sole addycyjne związków według niniejszego wynalazku z kwasami otrzymuje się w drodze reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem, przez zastosowanie lub adaptację znanych metod. Na przykład, sole addycyjne związków według niniejszego wynalazku z kwasami otrzymuje się bądź przez rozpuszczenie wolnej zasady w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze lub w innych odpowiednich rozpuszczalnikach zawierających odpowiedni kwas i wyodrębnienie soli przez odparowanie roztworu, bądź w drodze reakcji wolnej zasady i kwasu w rozpuszczalniku organicznym, w którym to przypadku sól oddziela się bezpośrednio lub może być otrzymana przez zatężenie roztworu.
Związki według niniejszego wynalazku można odzyskiwać z soli addycyjnych z kwasami przez zastosowanie lub adaptację znanych metod. Na przykład, związki macierzyste według wynalazku można odzyskać z ich soli addycyjnych z kwasami przez działanie alkaliami, np. wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu lub wodnym roztworem amoniaku.
Tam, gdzie związek według wynalazku jest podstawiony ugrupowaniem kwasowym, tworzą się sole addycyjne z zasadami i są po prostu postacią wygodniejszą dla stosowania; w praktyce stosowanie w postaci soli jest porównywalne ze stosowaniem postaci wolnego kwasu. Do zasad, które można stosować do otrzymywania soli addycyjnych z zasadami należą korzystnie te, które tworzą, przy połączeniu z wolnym kwasem, farmaceutycznie dopuszczalne sole, to jest sole, których kationy w farmaceutycznych dawkach soli są nietoksyczne dla organizmu zwierzęcego tak, że dobroczynne działania inhibitujące na PDGF właściwe wolnemu kwasowi nie są niweczone przez działania uboczne, które można przypisać kationowi. Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami w zakresie wynalazku, w tym na przykład solami metali alkalicznych i ziem alkalicznych, są te, które pochodzą od następujących zasad: wodorku sodu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, wodorotlenku wapnia, wodorotlenku glinu, wodorotlenku litu, wodorotlenku magnezu, wodorotlenku cynku, amoniaku, trimetyloamoniaku, trietyloamoniaku, etylenodiaminy, N-metyloglukaminy, lizyny, argininy, ornityny, choliny, N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, dietanoloaminy, prokainy, N-benzylofenetylaminy, dietyloaminy, piperazyny, tris(hydroksymetylo)aminometanu, wodorotlenku tetrametyloamoniowego i tym podobnych.
Sole z metalami związków według niniejszego wynalazku można otrzymać kontaktując wodorek, wodorotlenek, węglan lub podobny reaktywny związek wybranego metalu w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w postaci wolnego kwasu. Zastosowanym wodnym rozpuszczalnikiem może być woda lub mieszanina wody z rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie alkoholem takim jak metanol lub etanol, ketonem takim jak aceton, eterem alifatycznym takim jak tetrahydrofuran lub estrem takim jak octan etylu. Reakcje takie przeprowadza się zwykle w temperaturze otoczenia, lecz można je prowadzić, jeśli to pożądane, przy ogrzewaniu.
Sole aminowe związków według niniejszego wynalazku można otrzymywać kontaktując aminę w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w postaci wolnego kwasu. Do odpowiednich wodnych rozpuszczalników należą woda i mieszaniny wody z alkoholami takimi jak metanol lub etanol, eterami takimi jak tetrahydrofuran, nitrylami takimi jak acetonitryl lub ketonami takimi jak aceton. W podobny sposób można otrzymać sole aminokwasów.
Związki według niniejszego wynalazku można odzyskiwać z soli addycyjnych z zasadami przez zastosowanie lub adaptację znanych metod. Na przykład, związki macierzyste według wynalazku można odzyskać z ich soli addycyjnych z zasadami przez działanie kwasem, np. kwasem chlorowodorowym.
Poza tym, że są użyteczne same w sobie jako związki aktywne, sole związków według wynalazku mogą być wykorzystywane w celach oczyszczania związków, na przykład przez wykorzystanie różnic rozpuszczalności między solami i związkami macierzystymi, produktami ubocznymi i/lub materiałami wyjściowymi, metodami dobrze znanymi specjalistom.
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać centra asymetrii. Te centra asymetrii mogą niezależnie być w konfiguracji R lub S. Dla specjalisty będzie również oczywiste, że pewne związki o wzorze I mogą wykazywać izomerię geometryczną. Izomery geometryczne obejmują formy cis i trans związków według wynalazku, tj. związków zawierających ugrupowania alkenylowe lub podstawniki w układach pierścieniowych. Ponadto, pierścieniowe układy bicykliczne zawierają izomery endo i egzo. Niniejszy wynalazek obejmuje indywidualne izomery geometryczne, stereoizomery, enancjomery i ich mieszaniny.
PL 194 980 B1
Izomery takie można wydzielać z ich mieszanin przez zastosowanie lub adaptację znanych metod, na przykład metodami chromatograficznymi lub metodami krystalizacyjnymi, lub można otrzymywać je oddzielnie z odpowiednich izomerów ich półproduktów, na przykład przez zastosowanie lub adaptację metod tu opisanych.
Materiały wyjściowe i półprodukty otrzymuje się przez zastosowanie lub adaptację znanych metod, na przykład metod takich jak opisane w przykładach z odnośników lub ich oczywistych odpowiedników chemicznych, lub metodami opisanymi tutaj zgodnie z wynalazkiem.
Niniejszy wynalazek ilustrują, lecz nie ograniczają, następujące przykłady, które opisują otrzymywanie związków według wynalazku.
Poniższe przykłady są ponadto reprezentatywne dla procesów stosowanych dla syntezy związków według niniejszego wynalazku.
P R Z Y K Ł A D 1 3-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinolina
Do roztworu THF (30 ml) dodaje się w 0°C 3-hydroksy-6,7-dimetoksychinolinę (0,237 g, 1,15 mmola), cykloheksanol (0,347 g, 3,46 mmola), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmola). Dodaje się porcjami dietyloazodikarboksylan (0,0663 g, 3,81 mmola) do uzyskania trwałego ciemnoczerwonego zabarwienia roztworu. Po 4 godzinach roztwór zatęża się, a pozostałość poddaje chromatografii (50% EtOAc w heksanach). Produkt w postaci chlorowodorku przekrystalizowuje się z izopropanolu/heksanów, uzyskując biały osad (t.t. 229-232°C, rozkł.).
P R Z Y K Ł A D 2 Chlorowodorek 2-anilino-6-izopropoksychinoksaliny
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmola) w atmosferze argonu dodaje się 1 ml DMF. Dodaje się porcjami 2-anilino-6-chinoksalinol (0,1 g, 0,42 mmola) w 1,5 ml DMF. Po 30 minutach wkrapla się 2-bromopropan i roztwór ogrzewa się do 50°C przez 1,5 godziny. Do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko wodę i dzieli ją między EtOAc i H2O, przemywa H2O (3x), solanką, suszy (MgSO4) i zatęża. Otrzymaną pozostałość chromatografuje się (30% EtOAc/heksany), uzyskując 0,05 g produktu diakilowanego i 0,1 g związku tytułowego. Analityczną próbkę soli HCl otrzymuje się przez dodanie IPA (izopropanol)/HCl do Et2O/IPA roztworu wolnej zasady, co daje sól HCl (t.t. 205-210°C rozkł.). Anal. Oblicz. dla C17H17N3O-HCI: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31; Znaleziono: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
P R Z Y K Ł A D 3 2-Cykloheksyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina
Do 0,3 g (1,34 mmola) 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny dodaje się ok. 1 ml cykloheksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu nocy w 105°C oraz przez dalszych 10 godzin w 135°C. Mieszaninę dzieli się między chloroform i nasycony NaHCO3. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i zatęża. Powstały syrop chromatografuje się (1:1 EtOAc:CH2Ch) uzyskując 0,265 g produktu w postaci jasnobrunatnego ciała stałego z wydajnością 69% (t.t. 188-189,5). Anal. Oblicz. dla C16H2iN3O2: C, 66,88; H, 7,37; N, 14,62; Znaleziono: C, 66,82; H, 7,28; N, 14,45.
Przy stosowaniu powyższej standardowej procedury sprzęgania i odpowiednich materiałów wyjściowych otrzymuje się następujące związki:
egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-ylo)amina (t.t. 171-173°C). Anal. Oblicz. dla C^H^^OCl: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; Znaleziono: C, 63,37; H, 5,91; N, 13,83.
egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-ylo)amina (t.t. 146-147,5°C). Anal. Oblicz. dla C^H^^OCl: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; Znaleziono: C, 63,34; H, 5,93; N, 13,77.
bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetylochinoksalin-2-ylo)amina (t.t. 155-157°C). Anal. Oblicz. dla C17H2iN3: C, 76,37; H, 7,92; N, 15,72; Znaleziono: C, 75,58; H, 7,55; N,15,38.
2-cykloheptyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 134-136°C). Anal. Oblicz. dla C17H23N3O2: C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94; Znaleziono: C, 67,80; H, 7,61; N, 13,77.
2-cyklopentyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 149-151°C). Anal. Oblicz. dla C15H19N3O2: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37; Znaleziono: C, 66,04; H, 6,96; N, 15,47.
2-cykloheksyloamino-6-metoksychinoksalina (t.t. 242-248°C).
P R Z Y K Ł A D 4 3-Aminocykloheksylo-6,7-dimetoksychinolina
Do roztworu sproszkowanych sit molekularnych 4A (0,11 g) w MeOH (3 ml) dodaje się w atmosferze argonu chlorowodorek 3-amino-6,7-dimetoksychinoliny (0,17 g, 0,68 mmola) i NaOMe (0,039 g, 0,71 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 min, po czym dodaje porcjami cykloheksanon (0,074 ml, 0,71 mmola) a następnie boran pirydyny (0,072 ml, 0,071 mmola). Mieszaninę miesza się przez 4,5 h, po czym dodaje porcjami 5N HCl (1,4 ml, 6,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 45 min, po czym silnie alkalizuje 5N NaOH. Mieszaninę dzieli się między EtOAc i H2O, a warstwę wodną przemywa EtOAc (2x). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką (1x), suszy (MgSO4), chromatografuje (50% EtOAc/heksany) i przekrystalizowuje
PL 194 980 B1 z EtOAc/heksany, otrzymując 0,112 g jasnożółtego ciała stałego z wydajnością 57% (t.t. 164-165°C). Anal. Oblicz. dla C17H22N2O2: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78; Znaleziono: C, 71,45; H, 7,49; N, 9,80.
P R Z Y K Ł A D 5 Chlorowodorek 2-cykloheksyloamino-6-metoksy-7-bromochinoksaliny
Do 0,75 g (2,7 mmola) 7:1 7-bromo-6-metoksychinoksalin-2-olu:6-bromo-7-metoksychinoksalin-2-olu w zamkniętej rurze dodaje się 5 ml cykloheksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 120°C przez 2 h. Cykloheksyloaminę usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość dzieli się między EtOAc/H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O (2x), solanką (1x) i suszy (MgSO4). Otrzymany materiał chromatografuje się (20% a następnie 30% EtOAc/heksany), uzyskując 0,81 g głównego produktu z wydajnością 88%. Próbkę analityczną otrzymuje się przez przekształcenie około 0,13 g wolnej zasady w jej chlorowodorek (t.t. 280°C rozkł.). Anal. Oblicz. dla C15H18N3OBr-HCl: C, 48,34; H, 5,14; N, 11,27; Znaleziono: C, 48,51; H, 4,98; N, 11,09.
P R Z Y K Ł A D 6 Dichlorowodorek(6.7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocykloheksylo)aminy i dichlorowodorek (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-trans-(3-(R)metylocykloheksylo)aminy
Mieszaninę c/s/trans (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-(3-(R)-metylocykloheksylo)aminy otrzymaną przez redukcyjne aminowanie 3-amino-6,7-dimetoksychinoliny i 3-(R)-metylocykloheksanonu rozdziela się przez RP-HPLC. Obie próbki chromatografuje się powtórnie (70% EtOAc/heksany) otrzymując czystą wolną zasadę. Analityczną próbkę każdego izomeru otrzymuje się przez przekształcenie oddzielnie wolnych zasad w bezpostaciowe i nieco higroskopijne chlorowodorki. 1H NMR 500 MHz jest zgodne dla produktu a LC/MS oraz FAB potwierdzają M+H=301 dla każdego izomeru.
P RZ YK ŁA D 7 Cykloheks-3-enylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina
Do roztworu trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-cykloheksanolu (303 mg, 1 mmol) w 10 ml THF w -78°C dodaje się trifenylofosfinę (524 mg, 2 mmole) i azodikarboksylan dietylu (1 ml). Mieszaninę miesza się w -78°C przez jedną godzinę przed dodaniem kwasu 4-nitrobenzoesowego (334 mg, 2 mmole). Po mieszaniu przez jedną godzinę w -78°C kontynuuje się mieszanie w temperaturze pokojowej jeszcze przez godzinę, po czym zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter) uzyskując 250 mg (87,7%) cykloheks-3-enylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)aminy.
P RZ YK ŁA D 8 2-Anilino-6-chinoksalinol
Eter metylowoarylowy przekształca się w pochodną fenolową stosując metodę Feutrill, G.I.; Mirrington, R.N. Tet. Lett. 1970, 1327. Do 2-anilino-6-metoksychinoksaliny (0,27 g, 1,07 mmola) w DMF dodaje się w atmosferze argonu sól sodową etanotiolu (0,19 g, 2 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 110°C w ciągu nocy. Mieszaninę zatęża się i dzieli między EtOAc i H2O/5% kwas winowy tak aby pH warstwy wodnej wynosiło około 4. Warstwę organiczną przemywa się H2O (4x) a następnie 2,5% NaOH (4x). Warstwy zasadowe łączy się, przemywa EtOAc (2x), powtórnie zakwasza 5% kwasem winowym i przemywa wieloma porcjami EtOAc. Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (Na2SO4) i zatęża. Otrzymane ciało stałe chromatografuje się (50% EtOAc/heksany). Próbkę analityczną otrzymuje się przez roztarcie produktu z Et2O, co daje żółty proszek (t.t. 211-213°C). Anal. Oblicz. dla C^Hn^O: C, 70, 88; H, 4,67; N, 17,71; Znaleziono: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
P RZ YK ŁA D 9 Fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yloksy)-chinoksalin-2-ylo)amina
Do roztworu THF dodaje się w atmosferze argonu w 0°C 2-anilino-6-chinoksalinol (0,23 g, 0,97 mmola), (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmola) i trifenylofosfinę (0,31 g, 1,2 mmola). Porcjami dodaje się DEAD (0,18 ml, 1,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatęża się i dzieli między EtOAc i H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O, solanką, suszy (MgSO4) i zatęża. Otrzymany żółty olej chromatografuje się (50% EtOAc/heksany) i wprowadza do Et2O/IPA. Wkrapla się roztwór HCl/Et2O i otrzymany czerwono-pomarańczowy proszek suszy się pod próżnią. Proszek przeprowadza się w wolną zasadę przez mieszanie w MeOH z przemytą (3xH2O, 5xMeOH) zasadową żywicą jonowymienną. Mieszaninę miesza się przez 30 minut, sączy, zatęża i przekrystalizowuje z EtOAc/heksany uzyskując w dwóch rzutach produkt (t.t. 173-175°C). Anal. Oblicz. dla C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67; Znaleziono: C, 70,19; H, 5,60; N,13,66.
P RZ YK ŁA D 10 2,7-Bis-cykloheksyloksy-6-metoksychinoksalina
Do roztworu NaH (0,32 g, 8 mmoli) w DMF (5 ml) wkrapla się w atmosferze argonu cykloheksanol (0,7 ml, 6,7 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 25 minut, po czym dodaje porcjami 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej, przez 2 godziny w 90°C i przez 1 godzinę w 110°C. Mieszaninę oziębia się, szybko dodaje do niej H2O i dzieli między EtOAc/H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O i solanką,
PL 194 980 B1 suszy (MgSO4) i chromatografuje (10% EtOAc/heksany) uzyskując białe ciało stałe o konsystencji wosku (t.t. 75-78°C). Anal. Oblicz. dla C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; Znaleziono: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
P R Z Y K Ł A D 11 Cykloheksylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylometylo)amina
Do 0,067 M roztworu 6,7-dimetoksy-2-chinoksalino-karboksyaldehydu w 2:1 MeOH/1,2-dichloroetan (7,5 ml, 0,5 mmola) dodaje się cykloheksyloaminę (0,11 ml, 0,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym dodaje się NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu nocy. Następnie mieszaninę zatęża się i chromatografuje (50% EtOAc/heksany około 5% MeOH w 50% EtOAc/heksanach). Olej rozpuszcza się w EtOAc/heksany i traktuje HCl w EtOH. Otrzymany roztwór zatęża się i ciało stałe rozciera z izopropanolem, uzyskując po wysuszeniu pod próżnią w 60°C białe ciało stałe (t.t. 185-190°C, rozkł.). Anal. Oblicz. dla 017Η23Ν3Ο2·Η0Ι: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44; Znaleziono: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
P R Z Y K Ł AD 12 (6,7-Dimetoksychinolin-3-ylo)-trans-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina i (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocykloheksyloamina
Reakcję prowadzi się w sposób podobny do poprzedniego przepisu, stosując wolną zasadę 3-amino-6,7-dimetoksychinoliny (0,32 g, 1,6 mmola) i (R)-(+)-3-metylocykloheksanon (0,23 ml, 1,9 mmola). Otrzymaną mieszaninę produktów chromatografuje się (70% EtOAc/heksany) i przekrystalizowuje z EtOAc/heksany, uzyskując białe ciało stałe (mieszanina 1:1 izomerów c/s i trans) (t.t. 153-160°C). Anal. Oblicz. dla C18H24N2O2: C, 71,97; H, 8,05; N, 9,33; Znaleziono: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Przy stosowaniu powyższej standardowej procedury sprzęgania i odpowiedniego materiału wyjściowego otrzymuje się następujący związek: (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-(3-metylocyklopentylo)amina (t.t. 106109°C). Anal. Oblicz. dla C17H22N2O2: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78; Znaleziono: C, 71,24; H, 7,56; N, 9,61.
P RZ YK ŁA D 13 3-(6,7-Dimetoksychinolin-3-yloamino)-2,2-dimetylopropan-1-ol
Reakcję prowadzi się w sposób podobny do przepisu z przykładu 11. Do roztworu sproszkowanych sit molekularnych 4A (0,35 g) w MeOH dodaje się w atmosferze argonu 3-amino-6,7-dimetoksychinolinę (0,32 g, 1,6 mmola) i aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy (0,19 g, 1,9 mmola). Mieszaninę produktów chromatografuje się (3% MeOH/CHCh) otrzymując 0,10 g materiału, który dzieli się między CH2Cl2/10% NaOH. Warstwę organiczną przemywa się 10% NaOH, H2O i solanką, po czym suszy (MgSO4) i przekrystalizowuje z EtOAc/heksany, uzyskując jasnopomarańczowe ciało stałe (t.t. 170-173,5°C). Anal. Obite. dla C16H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65; Znaleziono: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Przy stosowaniu powyższej standardowej procedury sprzęgania i odpowiedniego materiału wyjściowego otrzymuje się następujący związek: (6.7-dime'tok:5ychinolln-:^-'^l(^)i,z(^I^Lu'^l(^;^rmrKa (t.t. 158-162°C). Anal. Oblicz. dla C15H20N2O2: C, 69,20; H, 7,74; N, 10,76; Znaleziono: C, 69,06; H, 7,82; N, 11,01.
P RZ YK ŁA D 14 Cykloheksylo-(6-metoksy-7-morfolin-4-ylo-chinoksalin-2-ylo)amina
Przepis ten jest oparty na adaptacji metody opisanej przez Buchwalda i in., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215. Do toluenowego roztworu 2-cykloheksyloamino-6-metoksy-7-bromochinoksaliny (0,1 g, 0,3 mmola) dodaje się w atmosferze argonu morfolinę (0,1 g, 0,3 mmola), tert-butoksylan sodu (0,04 g, 0,42 mmola), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) i bis(dibenzylidenoacetono)pallad (kat., 0,001 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 80°C w ciągu nocy. Mieszaninę oziębia się, rozcieńcza Et2O, sączy, zatęża i chromatografuje (50% EtOAc/heksany). Produkt przekrystalizowuje się z EtOAc/heksany, uzyskując, w dwóch rzutach, żółte ciało stałe (t.t. 194-196°C). Anal. Oblicz. dla C19H26N4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36; Znaleziono: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
P R Z Y K ŁA D 15 trans-4-(7-Chloro-6-metoksychinoksalin-2-ylo-amino)cykloheksanol i trans-4-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol
Do kolby reakcyjnej zaopatrzonej w nasadkę Deana-Starka i chłodnicę wprowadza się, w atmosferze argonu, 6:1 2,7-dichloro-6-metoksychinoksalinę:2,6-dichloro-7-metoksychinoksalinę (0,30 g, 1,3 mmola) i trans-aminocykloheksanol (0,35 g, 3 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przy 170°C przez około 10 godzin, po czym zatęża i dwukrotnie chromatografuje (7% MeOH/CHCh, następnie 5% MeOH/CHCh). Produkt przekrystalizowuje się z EtOAc/heksany, uzyskując jasnożółte ciało stałe (t.t. 144-147°C). Anal. Oblicz. dla C19H26N4O2'H2O: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,34; Znaleziono: C, 51,21; H, 5,97; N, 13,08. Analiza 1H NMR wykazała, że produkt jest mieszaniną 2:1 trans-4-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu:trans-4-(6-chloro-7-metoksychinoksalln-2-yloamino)cykloheksanolu.
P RZ YK ŁA D 16 trans-4-(6,7-Dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol trans-4-Aminocykloheksanol (0,11 g, 2 równoważniki) i 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę (0,1 g, równoważnik) łączy się i ogrzewa przy 160-180°C w ciągu 4-8 godzin. Ciemnobrązową zawiesinę sączy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie „flash” eluowanej 3% metanol/chlorek metylenu
PL 194 980 B1 uzyskując produkt w postaci żółtego proszku o t.t. 119-123°C. Anal. Oblicz. dla C16H21N3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63; Znaleziono: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Związek może być przekrystalizowany w następujący sposób. Po ogrzewaniu w temperaturze refluksu 0,2 g żółtego proszku w mieszaninie 2,5 ml wody i 1,25 ml metanolu otrzymuje się przejrzysty roztwór o zabarwieniu pomarańczowym. Gorący roztwór pozostawia się do stania i stopniowo oziębia. Przez odsączenie zbiera się kryształy w postaci igieł o zabarwieniu pomarańczowym i suszy w wysokiej próżni uzyskując żółte ciało stałe (t.t. 119-120°C).
Alternatywnie, chlorowodorek tytułowego związku otrzymuje się jak następuje: Do roztworu frans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu w izopropanolu dodaje się roztwór HCl przy 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym sączy. Zebrane ciało stałe suszy się w wysokiej próżni uzyskując chlorowodorek /rans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu. Anal. Oblicz. dla Cel-hCINsOs-l ,2 H2O: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81; Znaleziono: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; Cl, 10,28.
Alternatywnie, siarczan tytułowego związku otrzymuje się jak niżej: Według typowej procedury i/ans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol rozpuszcza się w acetonie lub innym odpowiednim rozpuszczalniku organicznym z ogrzewaniem do 45°C w razie potrzeby. Do otrzymanego roztworu dodaje się ostrożnie wodny H2SO4 (1 równoważnik, 1M roztwór) przy energicznym mieszaniu. Tak utworzoną sól zbiera się i suszy uzyskując siarczan z wydajnością >80%.
PRZYKŁAD 17 (±)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina
Procedura A: Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (5 g, 22,3 mmola) i (±)-egzo-norbornylo-2-aminy (10 g, 90 mmoli) ogrzewa się przy 160-180°C w ciągu nocy. Ciemnobrązową pozostałość rozpuszcza się w 200 ml chlorku metylenu i przemywa 1N NaOH (50 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu a następnie sączy. Pozostałość po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym eluowanym heksanem/octanem etylu (80%) otrzymując żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego które może być przekrystalizowane z metanolu.
Procedura B: Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (9 g, 40,1 mmoli) i (±)-egzo-norbornylo-2-aminy (5,77 g, 52 mmole), tert-butoksylanu sodu (4,22 g, 44 mmole), 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP, 120 mg) oraz bis(dibenzylidenoacetono)palladu pd(dba)2, 40 mg w 80 ml toluenu ogrzewa się przy 80°C w ciągu ośmiu godzin. Dodaje się drugą porcję BINAP (60 mg) i Pd(dba)2 (20 mg) i mieszaninę ogrzewa się przy 100°C w ciągu nocy. Po rozcieńczeniu 200 ml chlorku metylenu mieszaninę reakcyjną przemywa się 1N NaOH (100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i sączy. Pozostałość po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym eluowanym heksanem/ootanem etylu (80%) uzyskującżądany produktjako jasnożółte ciało stałe (t.t.188-190°C). Anal. Oblicz. dla C17H21N3O3: C, 68,20; H, 1,07\ N, 14,04; Znaleziono: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
W podobny sposób stosując odpowiedni materiał wyjściowy otrzymuje się następujące związki (procedura A).
egzo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina (t.t. 175-177°C). Anal. Oblicz. dla C^HuJN^O^ H2O: C, 60,94; H, 6,56; N, 13,78; Znaleziono: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
Cykloheksylo-(6,8-dimetylochinoksalin-2-ylo)amina [MS m/z: 255 (M+)]. Anal. Oblicz. dla C16H21N3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46; Znaleziono: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
encto-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina (t.t. 79-82°C).
(6,7-Dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(4-metoksycykloheksylo)amina (t.t. 58-68°C). Anal. Oblicz. dla C17H23NsO3-0,5 H2O: C, 62,56; H, 7,41; N, 12,87; Znaleziono: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
egzo-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6-metoksychinoksalin-2-ylo)amina (t.t. 98-100°C). Anal. Oblicz. dla C16H19N3O: C, 71,35; H, 7,11; N, 15,60. Znaleziono: C, 70,38; H, 7,03; N, 15,05.
PRZYKŁAD 18 egzo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina
Mieszaninę egzo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmole) i NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmola) w 10 ml bezwodnego THF ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 0,5 godziny przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (336 mg, 1,5 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się dalej w temperaturze refluksu przez dwie godziny. Pozostałość po przesączeniu i zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym (50% eter/heksan) uzyskując żądany produkt w postaci białego ciała stałego (t.t. 135-137°C). Anal. Oblicz, dla C^^t^Os: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33; Znaleziono: C, 67,96; H, 65,762; N, 9,19.
Przy stosowaniu powyższej standardowej procedury sprzęgania i odpowiednich materiałów wyjściowych otrzymuje się następujące związki:
2-(Bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 147-148°C).
PL 194 980 B1
Encto-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 110-111°C). egzo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 108-110°C). Anal. Oblicz. dla C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Znaleziono: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 93-95°C). Anal. Oblicz. dla
C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Znaleziono: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25. 2-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 104-106°C).
2-Cyklopentylotio-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 123-124°C). Anal. Oblicz. dla C15H18N2O2S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65. Znaleziono: C, 61,90; H, 6,02; N, 9,48.
6.7- Dimetoksy-2-cyklopentyloksychinoksalina (t.t. 87-89°C). Anal. Oblicz. dla C15H18N2O3: C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21; Znaleziono: C, 65,63; H, 6,52; N, 10,13.
2-Cyklopentylometyloksy-6,7-dimetoksychinoksalina (t.t. 99-102°C). Anal. Oblicz. dla C16H20N2O3: C, 66,65; H, 6,99; N, 9,72; Znaleziono: C, 66,66; H, 7,03; N, 9,70.
6.7- Dimetoksy-2-tetrahydropiran-4-oksychinoksalina (t.t. 155-158°C). Anal. Oblicz. dla C15H18N2O4: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65; Znaleziono: C, 62,26; H, 6,27; N, 9,67.
egzo,egzo-6,7-Dimetoksy-2-(5,6-epoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-yloksy)chinoksalina (t.t. 173-175°C). P R Z Y K Ł A D 19 Kwas c/s/rans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylowy Mieszaninę kwasu c/s/frans-4-hydroksycykloheksanokarboksylowego (144 mg, 1 mmol) i NaH (60%, 160 mg, 4 mmole) w bezwodnym THF/DMF (10 ml/2 ml) ogrzewa się w temperaturze refluksu przez jedną godzinę przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (225 mg, 1 mmol). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się jeszcze w temperaturze refluksu przez cztery godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się do pH 5 i ekstrahuje octanem etylu (2x50 ml). Połączone roztwory organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i sączy. Pozostałość po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym (octan etylu, następnie metanol) uzyskując żądany produkt w postaci białego ciała stałego (t.t. 90-93°C). Anal. Oblicz. dla Ci7H2oN2O5O,5 H2O: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22; znaleziono: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
P RZ YK ŁA D 20 6,7-Dimetoksy-2-(4-metoksycykloheksyloksy)chinoksalina
Mieszaninę c/s//rans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanolu (170 mg, 0,56 mmola) i NaH (60%, 22,4 mg, 0,56 mmola) w bezwodnym THF/DMF (10 ml, 2 ml) miesza się przy 0°C przez 10 minut przed dodaniem jodku metylu (50 pl, 0,56 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez cztery godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko wodę (0,5 ml) i zatęża. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2x20 ml) a połączone organiczne roztwory przemywa solanką (5 ml). Pozostałość po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksan) uzyskując 80 mg (45%) żądanego produktu (t.t. 85-90°C).
P RZ YK ŁA D 21 1-Tlenek3-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksaliny
Mieszaninę 2-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksaliny (110 mg, 0,38 mmola) i kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%, 113 mg, 0,46 mmola) w 10 ml chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej przez jeden dzień. Roztwór po przesączeniu zatęża się a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan) uzyskując żądany produkt (t.t. 167-169°C). Podobnie sporządza się irans-4-(6,7-dimetoksy-4-oksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol (t.t. 220-222°C). Anal. Oblicz. dla C18H2iN3O4-0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99; Znaleziono: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
P R Z Y K Ł A D 22 (1R, 2R, 4S)-(+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina (±)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)aminę z przykładu 17 rozdziela się na chiralnej kolumnie HPLC (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% etanol z kwasem (1S)-(+)-kamforosulfonowym, 12 ml/minutę) i jako pierwszy eluent otrzymuje się wymieniony wyżej produkt tytułowy. Zebrane frakcje łączy się i przed suszeniem (MgSO4) przemywa 50 ml 1N NaOH. Roztwór po przesączeniu zatęża się w wyparce obrotowej a następnie suszy pod wysoką próżnią. Otrzymuje się żółte ciało stałe. [a]^0 +19,5° (c=0,20, CH2Cl2), t.t. 184-186°C. Anal. Oblicz. dla Ci7H2iN8O2'0,3 H2O: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77; Znaleziono: C, 66,86; H, 7,01; N, 13,86.
P RZYKŁAD 23 (1R,2S,4R)-(-)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina (i) (±)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)aminę z przykładu 17 rozdziela się na chiralnej kolumnie HPLC (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% etanol z 10 mM kwasem (1S)-(+)-kamforosulfonowym, 12 ml/minutę) jako drugi eluent. Zebrane frakcje łączy się i przed suszeniem (MgSO4) przemywa 50 ml 1N NaOH. Roztwór po przesączeniu zatęża się w wyparce obrotowej a następnie suszy pod wysoką próżnią. Otrzymuje się żółte ciało stałe. [a]d -19,5° (c=0,22, CH2Cl2), t.t. 185-187°C.
PL 194 980 B1 (ii) Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (462 mg, 2,06 mmola) i (1S,2S,4R)-norbomylo-2-aminy (300 mg, 2,7 mmola), tert-butoksylanu sodu (220 mg, 2,3 mmola), BINAP (9 mg) i Pd(dba)2 (3 mg) w 10 ml toluenu ogrzewa się przy 80-100°C w ciągu nocy. Zawiesinę chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluowanym heksanem/octanem etylu (60%) uzyskując 370 mg (60%) żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego mającego taki sam czas retencji jak pierwszy eluat w podanych wyżej warunkach chiralnej HPLC. [a]d 20 -19° (c=0,19, CH2Cl2).
P R Z Y K Ł A D 24 2-(6,7-Dimetoksychinoksalin-2-ylo)-2-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3-on
2-Azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on (228 mg, 2,3 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie THF/DMF (5 ml/3 ml) i działa się NaH (60%, 184 mg, 4,6 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się przy 60°C przez 0,5 godziny przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (344 mg, 1,5 mmola). Po ogrzewaniu przy 80°C w ciągu nocy mieszaninę reakcyjną zatęża się. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksan) uzyskując 164 mg (23%) żółtego ciała stałego (t.t. 158-159°C).
P R Z Y K Ł A D 25 Ester metylowy kwasu c/s/trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego
Do roztworu 2-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-onu (100 mg, 0,32 mmola) w 10 ml metanolu dodaje się świeżo przygotowany roztwór NaOMe/metanol (54 mg, 1 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny przed zatężeniem. Do ekstrakcji używa się chlorek metylenu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu. Pozostałość po przesączeniu i zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym (40% octan etylu) uzyskując 85 mg (77%) estru metylowego kwasu c/s/ra/')s-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego w postaci żółtego ciała stałego (t.t. 68-80°C).
P R Z Y K Ł A D 26 Kwas c/s/trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowy
Przez zastąpienie NaOMe w powyższej procedurze wodorotlenkiem sodu przekształca się 2-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on w kwas c/s/7ans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowy.
P R Z Y K Ł A D 27 Ester metylowy kwasu c/s-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego i ester metylowy kwasu trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-cykloheksanokarboksylowego
Ester metylowy kwasu c/s-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego [MS m/z: 345 (M+)] i ester metylowy kwasu tra/')s-4-(6.7-dimetoksychinoksalln-2-yloamino)-cykloheksanokarboksylowego [MS m/z: 345 (M+)] rozdziela się przez preparatywną TLC estru kwasu c/s/trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego z 65% octan etylu/heksan, odpowiednio jak pierwszy i drugi eluat.
P R Z Y K Ł A D 28 trans-4-[7-Metoksy-6-(2-morfolln^-^^yl<^^t<^ł^^'^)(3iairn^i^^£^lln--^--^lc^£^rmi^n^jcykloheksannol i trans-4-[6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yloetoksy)chinoksalin-2-yloamino]cykloheksanol
Tytułowy związek otrzymuje się przez sprzęganie Mitsunobu 6-hydroksy-7-metoksy-2-chloro>chinoksaliny:7-(2-morfolin-4-yloetoksy)-6-metoksy-2-chlorochinoksaliny i 2-(morfolin-4-ylo)etanolu stosując procedurę z przykładu 1, i reakcję powstałej 6-(2-morfolin-4-yloetoksy)-7-metoksy-2-chlorochinoksaliny:7-(2-morfolin-4-yloetoksy)-6-metoksy-2-chlorochinoksaliny i trans-4-aminocykloheksanolu stosując procedurę z przykładu 11.
P R Z Y K Ł A D 29 Kwas 2-[2-(trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-7-metoksychinoksalin-6-yloksy]-1-octowy i kwas 2-[2-(trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-6-metoksychinoksalin-7-yloksy]-1-octowy
Tytułowy związek otrzymuje się przez dealkilację 4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu stosując sól sodową etanotiolu w DMF jak opisano w przykładzie 8, a następnie alkilowanie kwasem bromooctowym w obecności zasady jak opisano w postępowaniu ogólnym 6.
P R Z Y K Ł A D 30 2-[2-(trans-4-Hydroksycykloheksyloamino)-7-metoksychinoksalin-6-yloksy]-N,N-dimetyloacetamid i 2-[2-trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-6-metoksychinoksalin-7-yloksy]-N,N-dimetyloacetamid
Tytułowy związek otrzymuje się przez aminolizę związku z przykładu 29 za pomocą dimetyloaminy.
PL 194 980 B1
P R Z Y K Ł A D 31 (6,7-Dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina i jej izomery cis i trans
Związki otrzymuje się początkowo jako mieszaninę izomerów cis i trans. Otrzymuje się je z cykloheksyloaminy pochodzącej z redukcji oksymu 3-(R)-metylocykloheksanonu z następnym sprzęganiem aminy z 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliną w standardowych warunkach. Próbkę analityczną każdego izomeru otrzymuje się drogą preparatywnej RP-HPLC. Dla obu struktur widma 300 MHz 1H NMR i MS są zgodne, chociaż względna stereochemia nie może być przypisana jednoznacznie węglowi cykloheksylu związanemu z azotem.
P R Z Y K Ł A D 32 c/s/trans-4-(6,7-Dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylan metylu
Tytułowy związek otrzymuje się przez estryfikację produktu z przykładu 19 przy zastosowaniu standardowych technik dla pozyskania tytułowego związku. T.t. 130-132°C. Anal. Oblicz. dla C18H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09; Znaleziono: C, 62,60; H, 6,55; N, 7,89.
PRZYKŁAD 1 PÓŁPRODUKTU Dichlorowodorek 4-bromo-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy
Do roztworu 5-bromo-4-metoksy-2-nitrofenyloaminy (2,5 g, 10 mmoli) w EtOAc (50 ml) dodaje się w atmosferze argonu 5% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przy 50 psi przez 1 godzinę. Mieszaninę sączy się przez celit do roztworu HCl/IPA/EtOAc, a złoże przemywa dodatkowym EtOAc. Otrzymany osad odsącza się, uzyskując białe ciało stałe.
PRZYKŁAD 2 PÓŁPRODUKTU 7-bromo-6-metoksychinoksalin-2-ol i 6-bromo-7-metoksychinoksalin-2-ol
Do roztworu MeOH (15 ml) dodaje się w atmosferze argonu tabletkowany NaOH (0,86 g, 21 mmoli) i dichlorowodorek 4-bromo-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy (2,7 g, 9,3 mmola). Mieszaninę miesza się przez 10 minut, po czym dodaje porcjami roztwór 45% glioksalanu etylu w toluenie (2,7 g, 12 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 1 godzinę, po czym oziębia. Dodaje się wodę i zawiesinę sączy. Otrzymane ciało stałe przemywa się kolejno H2O, MeOH, IPA i Et2O uzyskując żółty proszek.
PRZYKŁAD 3 PÓŁPRODUKTU 7-Bromo-2-chloro-6-metoksychinoksalina i 6-bromo-2-chloro-7-metoksychinoksalina
Do mieszaniny 7-bromo-6-metoksychinoksalin-2-olu i 6-bromo-7-metoksychinoksalin-2-olu (1 g, 3,9 mmola) dodaje się POCh (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 1 godzinę, wylewa do wody z lodem, sączy i przemywa wodą, uzyskując jasnobeżowe ciało stałe. Stosunek 7-bromo-2-chloro-6-metoksychinoksaliny:6-bromo-2-chloro-7-metoksychinoksaliny wynosi około 7:1 metodą 1IH NMR.
PRZYKŁAD 4 PÓŁPRODUKTU 5-Chloro-4-metoksy-2-nitroanilina
Do roztworu N-(5-chloro-4-metoksy-2-nitrofenylo)acetamidu (2 g, 8,2 mmoli) w 5N HCl (20 ml) dodaje się 1,4-dioksan (10 ml) i mieszaninę miesza się przy 60°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dzieli między EtOAc/2N NaOH. Warstwy wodne przemywa się EtOAc (3x), solanką, suszy (MgSO4), adsorbuje na żelu krzemionkowym i chromatografuje (70% EtOAc/heksany), uzyskując pomarańczowy proszek.
PRZYKŁAD 5 PÓŁPRODUKTU Dichlorowodorek 4-chloro-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy
Do roztworu EtOAc (25 ml) i 5-chloro-4-metoksy-2-nitrofenyloaminy (1,6 g, 7,9 mmoli) dodaje się w atmosferze argonu 5% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przy 50 psi przez 1 godzinę. Mieszaninę sączy się w atmosferze azotu przez celit do roztworu 1N HCl/Et2O w EtOAc i złoże przemywa dodatkowym EtOAc. Powstały osad sączy się, uzyskując białe ciało stałe.
PRZYKŁAD 6 PÓŁRODUKTU 7-Chloro-6-metoksychinoksalin-2-ol i 6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-ol
Do roztworu dichlorowodorku 4-chloro-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy (1,8 g, 7,2 mmoli) w EtOH (15 ml) dodaje się w atmosferze argonu TEA (2,5 ml, 18 mmoli) przy 0°C. Mieszaninę miesza się przez 20 minut, po czym dodaje porcjami roztwór 45% glioksalanu etylu w toluenie (2,1 g, 9,3 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, ogrzewa w temperaturze refluksu przez 1,5 godziny, następnie oziębia, dodaje wodę, zawiesinę sączy i przemywa kolejno H2O, IPA i Et2O, uzyskując jasnożółty proszek. Produkt azeotropuje się kilkakrotnie z toluenem i przed użyciem suszy pod próżnią.
PL 194 980 B1
PRZYKŁAD 7 PÓŁPRODUKTU 2,7-Dichloro-6-metoksychinoksalina i 2,6-dichloro-7-metoksychinoksalina
Do mieszaniny 7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-olu i 6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-olu (1 g, 4,7 mmola) pod rurką z suszącym CaCh dodaje się POCl3 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 30 minut, wylewa do zimnego nasyconego roztworu NaHCO3, sączy, po czym przemywa wodą, uzyskując ciało stałe. Stosunek 2,7-dichloro-6-metoksychinoksaliny:2,6-dichloro-7-metoksychinoksaliny metodą 1H NMR wynosi w przybliżeniu 6:1.
PRZYKŁAD 8 PÓŁPRODUKTU (1S,2S,4R)-norbornylo-2-amina (3a): Do roztworu R-(+)-endo-norborneolu (2,24 g, 20 mmoli) w 20 ml THF przy -78°C dodaje się trifenylofosfinę (6,55 g, 25 mmoli), ftalimid (3,68 g, 25 mmoli) i azodikarboksylan dietylu (4,4 ml, 28 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan), uzyskując 4,6 g (95%) (1S,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloizoindolo-1,3-dionu.
(3b): Mieszaninę (1S,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloizoindolo-1,3-dionu (1,2 g, 5 mmoli) i jednowodnej H2NNH2 (300 mg, 6 mmoli) w 10 ml metanolu ogrzewa się w temperaturze refluksu przez cztery godziny przed zatężeniem do sucha. Do ekstrakcji używa się chlorek metylenu (2x100 ml), a ciało stałe usuwa przez odsączenie. Odparowanie chlorku metylenu daje 300 mg (54%) (1S,2S,4R)-norbornylo-2-aminy.
PRZYKŁAD 9 PÓŁPRODUKTU egzo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-amina egzo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-eno-2-aminę otrzymuje się w taki sam sposób jak w przykładzie 12
Półproduktu, z 5-norbornen-2-olu via nietrwały produkt pośredni egzo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloizoindolo-1,3-dion.
PRZYKŁAD 10 PÓŁPRODUKTU 2-Metylo-6,7-dimetoksychinoksalina
Tytułowy związek otrzymuje się przez adaptację opublikowanej metody Tamao i in. Tetrahedron, 1982, 38, 3347-3354. Do roztworu THF w atmosferze argonu dodaje się 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę (5 g, 26 mmoli) i NiCh (dppp) (0,14 g, 0,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 0°C i dodaje porcjami 3M roztwór MeMgBr w Et2O (13 ml, 39 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza przez 1 godzinę, następnie ogrzewa w temperaturze refluksu przez 1,5 godziny. Mieszaninę oziębia się, szybko dodaje do niej 10% HCl, miesza 10 minut, po czym alkalizuje 5% NaOH. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się CH2Ch i H2O i mieszaninę miesza w ciągu nocy. Następnie dodaje się dodatkowy CH2Ch, H2O i NaCl i mieszaninę sączy się. Otrzymany roztwór wlewa się do rozdzielacza i warstwy wodne przemywa 3x CH2Ch Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (MgSO4), zatęża na żelu krzemionkowym i chromatografuje (50-80% EtOAc/heksany), uzyskując pomarańczowe ciało stałe (wydajność 49%).
PRZYKŁAD 11 PÓŁPRODUKTU 6,7-Dimetoksy-2-chinoksalinokarboksyaldehyd
Do kolby reakcyjnej w atmosferze argonu dodaje się 1,4-dioksan (20 ml), 2-metylo-6,7-dimetoksychinoksalinę (1,09 g, 5,3 mmola) i SeO2 (1,8 g, 16 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się przy 100°C przez 2 godziny 45 minut, oziębia i sączy przez celit. Złoże przemywa się porcjami EtOAc i CH2Ch Otrzymany roztwór zatęża się, rozpuszcza w MeOH/CH2Ch, wprowadza do kolumny z żelem krzemionkowym i chromatografuje (30% EtOAc/CH2Ch), uzyskując białawe ciało stałe (wydajność 73%).
PRZYKŁAD 12 PÓŁPRODUKTU (2-egzo,5-egzo)-5-Amino-bicyklo[2.2.1]heptano-2-octan egzo-5-Acetoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-on i egzo-6-acetoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-on otrzymuje się z bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dienu według procedury R. Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1505, 1995) z niewielką modyfikacją.
Do roztworu egzo-5-acetoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-onu (350 mg, 2,08 mmoli) w 10 ml THF w temperaturze pokojowej dodaje się 1M rotwór boran/THF (1,2 ml, 1,2 mmola). Mieszaninę miesza się przez 0,5 godziny przed szybkim dodaniem do niej przy 0°C metanolu (3 ml) i 1N HCl (1,5 ml). Do ekstrakcji stosuje się octan etylu (3x30 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Pozostałość po przesączeniu i zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym, uzyskując (2endo,5egzo)-5-acetoksybicyklo-[2.2.1]-heptan-2-ol.
Do roztworu (2-endo,5-egzo)-5-acetoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmoli) w THF (10 ml) dodaje się przy 0°C ftalimid (454 mg, 3,09 mmoli), trifenylofosfinę (810 mg, 3,09 mmoli) i azodikarboksylan dietylu (0,49 ml, 3,09 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu w ciągu nocy, po czym zatęża w wyparce obrotowej, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię kolumnową (20% octan etylu/heksan), uzyskując żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego.
PL 194 980 B1
Mieszaninę tego ciała stałego (300 mg, 1 mmol) i hydrazyny (0,126 ml, 2,2 mmoli) w 5 ml metanolu ogrzewa się w temperaturze refluksu przez sześć godzin. Po usunięciu metanolu, do ekstrakcji produktu stosuje się dichlorometan (3x30 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się (egzo,egzo]-5-aminobicyklo[2.2.1]heptano-2-octan (127 mg, 75%), który używa się do reakcji sprzęgania bez dalszego oczyszczania.
Podobnie, z odpowiedniego materiału wyjściowego otrzymuje się (2-encto,5-egzo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptano-2-octan, (2-enóo,6-egzo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptano-2-octan i (2-egzo,6-egzo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptano-2-octan.
PRZYKŁAD 13 PÓŁPRODUKTU Dichlorowodorek 2-metoksy-4,5-diaminofenolu
Tytułowy związek otrzymuje się przez uwodornienie 2-metoksy-4,5-dinitrofenolu zgodnie z procedurą Ehrich i in., J. Org. Chem., 1947, 12, 522.
PRZYKŁAD 14 PÓŁPRODUKTU 7-Hydroksy-6-metoksychinoksalin-2-ol i 6-hydroksy-7-metoksychinoksalin-2-ol
Tytułowe związki otrzymuje się z dichlorowodorku 4-metoksy-5-hydroksybenzeno-1,2-diaminy przez reakcję z NaOH i glioksalanem etylu, stosując procedurę z przykładu 2 Półproduktu.
PRZYKŁAD 15 PÓŁPRODUKTU 7-Hydroksy-6-metoksy-2-chlorochinoksalina i 6-hydroksy-7-metoksy-2-chlorochinoksalina
Tytułowe związki otrzymuje się z 7-hydroksy-6-metoksychinoksalin-2-olu i 6-hydroksy-7-metoksychinoksalin-2-olu przez reakcję z POCl3, stosując procedurę z przykładu 3 Półproduktu.
Związki o wzorze I takie jak tu opisane inhibitują hamowanie proliferacji komórek i/lub wytwarzanie matriks komórkowej i/lub migrację komórek (chemotaksje) poprzez inhibitowanie aktywności kinazy tyrozynowej PDFG-R. Dużą liczbę stanów chorobowych powodują bądź niekontrolowana reprodukcja komórek, bądź nadprodukcja matriks lub zła regulacja programowanej śmierci komórek (apoptoza). Te stany chorobowe dotyczą różnych rodzajów komórek i obejmują zaburzenia takie jak białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, miażdżyca tętnic i będące wynikiem plastyki naczyń wieńcowych, arterii udowych i nerkowych lub chorób z proliferacją włókien takich jak zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, nerek i wątroby. W szczególności doniesiono o udziale PDFG i PDFG-R w specyficznych typach raków i guzów takich jak rak mózgu, rak jajników, rak okrężnicy, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego i czerniak złośliwy. Ponadto, stany rozregulowanej proliferacji komórek są następstwem chirurgii bypassu naczyń wieńcowych. Uważa się, że inhibitowanie aktywności kinazy tyrozynowej znajduje zastosowanie w kontroli niekontrolowanej reprodukcji komórek lub nadprodukcji matriks lub źle regulowanej programowanej śmierci komórek (apoptoza).
Związki według wynalazku mogą służyć do modulowania i/lub inhibitowania sygnalizacji komórkowej, proliferacji komórek i/lub wytwarzania matriks komórkowej i/lub migracji komórek (chemotaksji), kontroli nienormalnego wzrostu komórek i zapalnej odpowiedzi komórek. Bardziej szczegółowo, związki według wynalazku selektywne hamują różnicowanie, proliferację, wytwarzanie matriks, chemotaksję lub uwalnianie mediatora przez skuteczne inhibitowanie aktywności kinazy tyrozynowej receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R).
Inicjowanie autofosforylowania tj. fosforylowania przez siebie receptora czynnika wzrostu i fosforylowania gospodarza substratu wewnątrzkomórkowego, należy do zjawisk biochemicznych uczestniczących w sygnalizacji komórkowej, proliferacji komórek, wytwarzaniu matriks, chemotaksji i uwalnianiu mediatora.
Przez skuteczne inhibitowanie aktywności kinazy tyrozynowej Lck, związki według niniejszego wynalazku są również użyteczne w leczeniu oporności na transplantację i choroby autoimmunizacyjne takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i układowy liszaj rumieniowaty, przy odrzucaniu przeszczepów, w reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, w zaburzeniach związanych z nadmiernym rozrostem takich jak guzy i łuszczyce i w chorobach, w których komórki odbierają sygnały wywołujące zapalenie, takie jak astma, stany zapalne jelit i zapalenie trzustki. W leczeniu odporności w stosunku do przeszczepu, związek według niniejszego wynalazku można stosować profilaktycznie lub w odpowiedzi na przeciwną reakcję człowieka na przeszczepiany narząd lub tkankę. Przy stosowaniu profilaktycznym związek według wynalazku podaje się pacjentowi do tkanki lub narządu, które mają być przeszczepiane, przed operacją przeszczepiania. Leczenie profilaktyczne może ponadto obejmować podawanie leku po operacji przeszczepiania, lecz zanim zostaną zauważone jakiekolwiek objawy przeciwnej reakcji na przeszczep. Przy podawaniu w odpowiedzi na przeciwną
PL 194 980 B1 reakcję, związek według niniejszego wynalazku podaje się bezpośrednio pacjentowi w celu leczenia oporności na przeszczep po wystąpieniu widocznych objawów oporności.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, związki te mogą być zastosowane do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia pacjenta cierpiącego z powodu, lub będącego przedmiotem, stanu, który można złagodzić lub zapobiec mu przez podawanie inhibitora aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R i/lub aktywności kinazy tyrozynowej Lck, na przykład stanów takich jak wyżej opisane, które obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze I lub kompozycji zawierającej związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Odnoszenie się tu do leczenia należy rozumieć zarówno jako terapię profilaktyczną, jak i leczenie ustalonych stanów.
Niniejszy wynalazek obejmuje również swoim zakresem kompozycje farmaceutyczne, które zawierają farmaceutycznie dopuszczalną ilość co najmniej jednego ze związków o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, na przykład adiuwantem, rozcieńczalnikiem, powłoką i rozczynnikiem.
W praktyce związki lub kompozycje lecznicze według niniejszego wynalazku można podawać w wielu odpowiednich postaciach, na przykład przez inhalację, miejscowo, pozajelitowo, doodbytniczo lub doustnie; najkorzystniej doustnie. Bardziej szczegółowe drogi podawania obejmują podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, śródoczne, domaziówkowe, dookrężnicze, dootrzewnowe, przeznabłonkowe włącznie z przezskórnym, doocznym, podjęzykowym, policzkowym, skórnym, ocznym, inhalacjami donosowymi przez wdmuchiwanie i aerozolowe.
Związki o wzorze I mogą mieć postać umożliwiającą podanie najbardziej odpowiednią drogą i wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek według wynalazku, które nadają się do użycia jako leki dla pacjenta. Kompozycje te można otrzymać konwencjonalnymi sposobami, stosując jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych adiuwantów lub rozczynników. Do adiuwantów należą między innymi rozcieńczalniki, sterylne media wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje mogą mieć postać tabletek, pigułek, granulek, proszków, roztworów lub zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów lub syropów i mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy zawierającej środki słodzące takie jak cukroza, laktoza, fruktoza, sacharyna lub Nutrasweet®, substancje smakowe takie jak olejek miętowy, olejek z pomocnika baldaszkowatego, lub smaki wiśniowy lub pomarańczowy, barwniki lub stabilizatory takie jak metylo- lub propyloparaben w celu otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów.
Wybór nośnika i zawartość substancji aktywnej w podłożu określa się ogólnie zgodnie z rozpuszczalnością i własnościami chemicznymi produktu, określonym sposobem podawania i warunkami, które należy spełniać w praktyce farmaceutycznej. Na przykład, dla otrzymania tabletek, kołaczyków, pigułek, kapsułek i tym podobnych można stosować rozczynniki takie jak laktoza, cytrynian sodu, węglan wapniowy, fosforan diwapniowy oraz środki dezintegrujące takie jak skrobia, kwasy alginowe i pewne złożone silikażele połączone ze środkami smarującymi takimi jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Dla otrzymania kapsułek korzystne jest użycie laktozy i ciekłego nośnika, takiego jak glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Mogą być obecne różne inne materiały, takie jak powłoki lub środki w inny sposób modyfikujące postać fizyczną dawki jednostkowej. Na przykład, tabletki, pigułki lub kapsułki mogą być pokryte szelakiem, cukrem lub obiema tymi substancjami. W przypadku stosowania zawiesin wodnych, mogą one zawierać środki emulgujące lub środki ułatwiające tworzenie zawiesin. Można również stosować rozcieńczalniki takie jak cukroza, etanol, poliole takie jak glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy i gliceryna oraz chloroform lub ich mieszaniny. Ponadto związki aktywne można wprowadzać do preparatów i formulacji o przedłużonym działaniu.
W celu podawania doustnego, związek aktywny można podawać na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z przyswajalnym jadalnym nośnikiem, lub można go zamykać w twardych lub miękkich kapsułkach żelatynowych, lub można go ściskać do postaci tabletek, lub można go łączyć z pożywieniem diety, lub można go łączyć z rozczynnikiem i stosować w postaci tabletek do połykania, lingwetek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków i tym podobnych.
Dla podawania pozajelitowego stosuje się emulsje, zawiesiny lub roztwory związków według wynalazku w oleju roślinnym, na przykład oleju sezamowym, oleju z orzeszków ziemnych lub oliwie z oliwek, lub roztworach wodno-organicznych takich jak woda i glikol propylenowy, estry organiczne do iniekcji takie jak oleinian etylu, a także sterylne wodne roztwory farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Postaci do iniekcji muszą być płynne w stopniu umożliwiającym łatwe wprowadzenie za pomocą strzykawki, a odpowiednia płynność może być utrzymana na przykład przez dodanie powleczeń takich
PL 194 980 B1 jak lecytyna, przez zachowanie wymaganego rozmiaru cząstek w przypadku dyspersji lub przez użycie środków powierzchniowo czynnych.
Przedłużoną absorpcję kompozycji do iniekcji można uzyskać przez użycie środków opóźniających absorpcję, na przykład monostearynianu glinu i żelatyny. Dla podawania przez iniekcję domięśniową lub podskórną szczególnie użyteczne są roztwory soli produktów według wynalazku. Roztwory związku aktywnego jako wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli można otrzymać w wodzie mieszanej w odpowiedni sposób ze środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hydroksypropyloceluloza. Można również sporządzać dyspersje w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach oraz w olejach. Do podawania dożylnego można stosować roztwory wodne, obejmujące roztwory soli w czystej destylowanej wodzie, z zastrzeżeniem, że odpowiednio dostosowane jest ich pH, że są one w rozważny sposób zbuforowane i że jest zapewniona ich izotoniczność za pomocą odpowiedniej ilości glukozy lub chlorku sodu i że są one sterylizowane przez ogrzewanie, napromieniowanie, mikrofiltrację i/lub za pomocą różnych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych, na przykład parabenów, chlorobutanolu, fenolu, kwasu sorbowego, tiomersalu i tym podobnych.
Sterylne roztwory do iniekcji sporządza się przez połączenie wymaganej ilości związku aktywnego w odpowiednim rozpuszczalniku z różnymi wymienionymi wyżej dodatkami, a następnie w razie potrzeby sterylizację przez filtrację. Dyspersje sporządza się ogólnie przez włączanie różnych sterylizowanych składników aktywnych do sterylnego podłoża, które zawiera podstawowe medium dyspergujące i inne wymagane składniki spośród wymienionych wyżej. W przypadku sterylnych proszków do sporządzania sterylnych roztworów do iniekcji korzystnymi sposobami postępowania są suszenie próżniowe i liofilizacja, które dają proszek składnika aktywnego i pożądanego dodatkowego składnika z ich uprzednio filtracyjnie sterylizowanego roztworu.
Do podawania miejscowego można stosować żele (na bazie wody lub alkoholu), kremy lub maści zawierające związki według wynalazku. Związki według wynalazku można też wprowadzać do żelu lub podstawowej matrycy do stosowania w plastrach, które umożliwiają kontrolowane uwalnianie związku przez barierę przezskórną.
Dla podawania przez inhalowanie, związki według wynalazku można rozpuszczać lub zawieszać w nośniku odpowiednim do zastosowania w rozpylaczu lub aerozolu z zawiesiną lub roztworem, lub można je absorbować lub adsorbować na odpowiednim stałym nośniku w celu użycia w inhalatorze dla suchego proszku.
Stałe kompozycje dla podawania doodbytniczego obejmują czopki sporządzone według znanych metod i zawierające co najmniej jeden związek o wzorze I.
Kompozycje według wynalazku można również sporządzać w sposób zapobiegający szybkiemu usuwaniu ze ścianek naczyń (arterii lub żył) przez konwekcję i/lub dyfuzję, przedłużając przez to czas przebywania cząstek w pożądanym miejscu działania. Do przedłużonego uwalniania może być zastosowane okołoprzydankowe złoże zawierające związek według wynalazku. Takim użytecznym złożem do podawania związku według wynalazku może być matryca kopolimeryczna, taka jak etylen-octan winylu lub żel alkoholu polwinylowego otoczony powłoką z Silasticu. Związek według wynalazku można również wprowadzać miejscowo z polimeru silikonowego wszczepionego do przydanki naczynia.
Alternatywne podejście do minimalizacji wymywania związku według wynalazku podczas przezskórnego, donaczyniowego podawania, obejmuje zastosowanie niedyfundujących, wymywających lek mikrocząstek. Cząstki mogą składać się z różnych polimerów syntetycznych, takich jak na przykład polilaktydy, lub substancji naturalnych, w tym białek lub polisacharydów. Takie mikrocząstki umożliwiają strategiczne manipulowanie takimi zmiennymi jak całkowita dawka leku i kinetyka jego uwalniania. Mikrocząstki można skutecznie wstrzykiwać do ścian arterii lub żył za pomocą cewnika z porowatym balonikiem lub balonika na rurce i pozostają one w ścianie naczynia i w tkance okołoprzydankowej przez co najmniej dwa tygodnie. Formulacje i sposoby postępowania dotyczące miejscowego, donaczyniowego wprowadzania środków leczniczych do określonego miejsca omówiono w Reissen i in., (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), którego cała treść jest włączona do niniejszego przez odnośnik.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać hydrożel otrzymany z dowolnego biokompatybilnego lub niecytotoksycznego (homo lub hetero)polimeru, takiego jak hydrofilowy polimer kwasu poliakrylowego, który może działać jako gąbka absorbująca lek. Polimery takie opisano na przykład w zgłoszeniu patentowym WO93/08845, którego cała treść jest włączona do niniejszego przez odnośnik. Niektóre z nich, zwłaszcza otrzymane z tlenku etylenu i/lub propylenu, są dostępne w handlu.
PL 194 980 B1
W zastosowaniu związków według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia patologii związanych z zaburzeniami hiperproliferacyjnymi, związki te mogą być podawane na różne sposoby. Dla leczenia nawrotu zwężenia, związki według wynalazku podaje się bezpośrednio do ściany naczynia krwionośnego za pomocą balonika do plastyki naczyniowej, pokrytego warstewką hydrofilową (na przykład hydrożelem) nasyconą związkiem, lub za pomocą dowolnego innego cewnika zawierającego komorę infuzyjną dla związku, który można dzięki temu w precyzyjny sposób wprowadzić na miejsce które ma być leczone i umożliwić lokalne i wydajne uwolnienie związku w miejscu w którym znajdują się komórki wymagające leczenia. Ten sposób podawania w korzystny sposób umożliwia szybki kontakt związku z komórkami wymagającymi leczenia.
Sposób leczenia polega korzystnie na wprowadzeniu związku według wynalazku do miejsca, które ma być leczone. Na przykład, hydrożel zawierający kompozycję można osadzać bezpośrednio na powierzchni tkanki, która ma być leczona, na przykład podczas interwencji chirurgicznej. Hydrożel korzystnie wprowadza się do żądanego miejsca wewnątrz naczynia przez pokrycie cewnika, na przykład cewnika balonikowego, i wprowadzenie do ściany naczynia, korzystnie w czasie angioplastyki. W szczególnie korzystny sposób nasycony hydrożel wprowadza się na miejsce poddawane leczeniu za pomocą cewnika balonikowego. W celu ograniczenia do minimum wymywania leku po wprowadzeniu cewnika do strumienia krwi, w czasie postępowania cewnika w kierunku docelowego naczynia, balonikowi może towarzyszyć osłonka ochronna.
Inna realizacja wynalazku umożliwia podawanie związku według wynalazku za pomocą baloników perfuzyjnych. Baloniki perfuzyjne, które umożliwiają utrzymanie przepływu krwi i przez to zmniejszenie ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego przy nadmuchanym baloniku, również umożliwiają miejscowe wprowadzenie związku pod normalnym ciśnieniem na stosunkowo długi czas, dłuższy niż dwadzieścia minut, który może być konieczny dla jego optymalnego działania. Alternatywnie można zastosować cewnik balonikowy z kanalikami („Channeled balloon angioplasty catheter, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Ten ostatni składa się z konwencjonalnego balonika pokrytego warstwą 24 perforowanych kanalików, które są perfundowane via niezależny kanał przez dodatkowy otwór wlewowy. U Reissena i in. (1994), którego cała zawartość jest włączona do niniejszego jako odnośnik, są przedstawione różne rodzaje cewników balonikowych, takie jak podwójny balonik, porowaty balonik, mikroporowaty balonik, balonik kanalikowy, balonik na rurce i cewnik hydrożelowy, z których wszystkie mogą być stosowane w praktycznej realizacji wynalazku.
Szczególnie korzystne jest użycie balonika perfuzyjnego, ponieważ ma on zaletę jednoczesnego utrzymywania balonika przez dłuższy czas w stanie nadmuchanym przy zachowaniu właściwości ułatwionego przesuwania się oraz specyficzności hydrożelu co do miejsca.
Inny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku i poloksamer, taki jak Poloxamer 407, nietoksyczny, biokompatybilny poliol, dostępny w handlu (BASF, Parsippany, NJ).
Poloksamer impregnowany związkiem według wynalazku można odkładać bezpośrednio na powierzchni leczonej tkanki, na przykład podczas interwencji chirurgicznej. Poloksamer ma w zasadzie te same zalety, co hydrożel, przy mniejszej lepkości.
Użycie cewnika z balonikiem kanalikowym z poloksamerem impregnowanym związkiem według wynalazku jest szczególnie korzystne. W tym przypadku osiąga się korzyść jednoczesnego utrzymywania balonika przez dłuższy czas w stanie nadmuchanym przy zachowaniu właściwości ułatwionego przesuwania się oraz specyficzności poloksameru co do miejsca.
Procentowość składnika aktywnego w kompozycjach według wynalazku może być różna, przy czym jest konieczne, żeby występował on w takiej proporcji, żeby uzyskać odpowiednią dawkę. Oczywiście jednocześnie można podawać kilka dawek jednostkowych. Stosowaną dawkę może określić lekarz lub wykwalifikowany specjalista w dziedzinie medycyny, i zależy ona od pożądanego efektu leczniczego, drogi podawania i czasu trwania leczenia oraz stanu pacjenta. U dorosłego dawki wynoszą na ogół od około 0,001 do około 50, korzystnie około 0,001 do około 5 mg/kg wagi ciała dziennie przez inhalację, od około 0,01 do około 100, korzystnie 0,1 do 70, zwłaszcza 0,5 do 10 mg/kg wagi ciała dziennie przy podawaniu doustnym i od około 0,001 do około 10, korzystnie 0,01 do 10 mg/kg wagi ciała dziennie przy podawaniu dożylnym. W każdym konkretnym przypadku dawki określa się zgodnie z czynnikami specyficznymi dla pacjenta, który ma być poddany leczeniu, takimi jak wiek, ciężar, ogólny stan zdrowia i inne czynniki, które mogą wpływać na skuteczność związku według wynalazku.
PL 194 980 B1
Związki/kompozycje według wynalazku można podawać tak często, jak to jest konieczne dla otrzymania pożądanego efektu leczniczego. Niektórzy pacjenci mogą szybko odpowiadać na większą lub mniejszą dawkę i odpowiednie mogą się dla nich okazać słabsze dawki podtrzymujące. Dla innych pacjentów może być konieczne dłuższe leczenie przy pomocy 1 do 4 dawek dziennie, zgodnie z wymaganiami fizjologicznymi każdego danego pacjenta. Ogólnie, aktywny produkt można podawać doustnie 1 do 4 razy dziennie. Oczywiście dla innych pacjentów konieczne będzie przepisanie nie więcej niż jednej lub dwóch dawek dziennie.
Związki według niniejszego wynalazku można również przygotowywać do stosowania w połączeniu z innymi środkami leczniczymi lub w połączeniu ze stosowaniem metod leczniczych w celu osiągnięcia stanów farmakologicznych, które mogą ulec poprawie przez zastosowanie związku o wzorze I, takich jak poniżej.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia po angioplastyce za pomocą takich urządzeń jak balonik, odcięcie lub metody laserowe. Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia po umieszczeniu rurki udrażniającej w układzie naczyniowym jako 1) leczenie pierwotne przeciw blokadzie naczyniowej, lub 2) w przypadku, gdy angioplastyka za pomocą wszystkich środków zawodzi, dla uzyskania drożności arterii. Związki według niniejszego wynalazku można stosować doustnie, przez podawanie pozajelitowe lub też związek można podawać miejscowo przez wprowadzenie określonego urządzenia lub jako odpowiednio sformowana powłoka na zgłębniku.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia w połączeniu z dowolnym środkiem zapobiegającym koagulacji, przeciwpłytkowym, przeciwzakrzepowym lub plazminogennym. Pacjenci są często leczeni równolegle przed, podczas i po postępowaniu interwencyjnym środkami tych klas bądź dla bezpiecznego przeprowadzenia postępowania interwencyjnego, bądź w celu zapobieżenia szkodliwym skutkom powstania zakrzepu. Niektóre przykłady klas czynników znanych jako środki zapobiegające koagulacji, przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe lub plazminogenne obejmują każdą formulację heparyny, heparyn o niskim ciężarze cząsteczkowym, pentasacharydów, antagonistów receptora fibrynogenu, inhibitorów trombiny, inhibitorów czynnika Xa lub inhibitorów czynnika VIIa.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z dowolnym środkiem zapobiegającym nadciśnieniu lub środkiem regulującym poziom cholesterolu lub lipidów przy leczeniu nawrotu zwężenia lub stwardnienia tętnic równolegle z leczeniem wysokiego ciśnienia krwi lub stwardnienia tętnic. Niektóre przykłady środków, które są użyteczne w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi obejmują związki następujących klas: beta-blokery, inhibitory ACE, antagonistów kanału wapniowego i antagonistów alfa-receptorów. Niektóre przykłady środków, które są użyteczne w leczeniu podwyższonych poziomów cholesterolu lub rozregulowanych poziomów lipidów obejmują związki znane jako inhibitory reduktazy HMGCoA, związki z grupy fibratów.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu różnych postaci raka, same lub w połączeniu ze związkami, których użyteczność w leczeniu raka jest znana.
Jest rzeczą zrozumiałą, że niniejszy wynalazek obejmuje kombinacje związków według niniejszego wynalazku z jednym lub większą liczbą środków z wyżej wymienionych klas terapeutycznych.
Związki będące w zakresie niniejszego wynalazku wykazują wyraźną aktywność farmakologiczną według testów opisanych w literaturze, o wynikach, których to testów sądzi się, że są zgodne z działaniem farmakologicznym u człowieka i innych ssaków. Poniższe wyniki testów farmakologicznych in vitro i in vivo są typowe dla charakteryzowania związków według niniejszego wynalazku.
Związki w zakresie niniejszego wynalazku wykazują znaczną aktywność jako inhibitory kinazy tyrozyny białkowej i mają wartość terapeutyczną jako środki zapobiegające proliferacji komórek w leczeniu niektórych stanów, w tym łuszczycy, stwardnienia tętnic i nawrotu zwężenia. Związki w zakresie niniejszego wynalazku wykazują modulowanie i/lub inhibitowanie sygnalizacji komórkowej i/lub proliferacji komórek i/lub wytwarzania matriks komórkowej i/lub chemotaksji i/lub zapalnej odpowiedzi komórek, i mogą być stosowane do zapobiegania lub opóźniania występowania lub nawrotu takich stanów lub leczenia ich w inny sposób.
Dla określenia skuteczności związków według niniejszego wynalazku wykorzystuje się opisane poniżej testy farmakologiczne, które są uznane przez specjalistów i które uważa się za korelujące z działaniem farmakologicznym na ssaki. Związki w zakresie niniejszego wynalazku zostały poddane tym różnym testom i uważa się, że otrzymane wyniki korelują z aktywnością skutecznego mediatora różnicowania komórek. Uważa się, że wyniki tych testów dostarczają specjalistom w dziedzinie chemii
PL 194 980 B1 farmakologicznej i medycznej informacji wystarczającej dla określenia warunków do stosowania badanych związków w jednej lub większej liczbie tu opisanych terapii.
1. Próba autofosforylacji kinazy tyrozynowej PDGF-R ELISA
Tytułową próbę przeprowadza się w sposób opisany przez Dolle i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), które włącza się do niniejszego przez odnośnik, z tym wyjątkiem, że używa się lizatów komórkowych pochodzących z ludzkich komórek gładkich mięśni aorty (HAMSC), jak opisano niżej.
2. Ogólna procedura próby mitogenezy
a. Hodowla komórek
Ludzkie komórki gładkich mięśni aorty (pasażowania 4-9) umieszcza się w płytkach o 96 zagłębieniach w medium podtrzymującym wzrost przy 6000 komórkach/zagłębienie i pozostawia do wzrostu na 2-3 dni.
Przy około 85% spływie, zatrzymuje się wzrost komórek za pomocą medium bezsurowiczego (SFM).
b. Próba mitogenezy
Po 24 godzinach od pozbawienia serum, medium usuwa się i zastępuje przez badany związek/podłoże w SFM (200 μΙ/zagłębienie). Związki solubilizuje się w hodowli komórkowej DMSO o stężeniu 10 mM i kolejne rozcieńczenia przeprowadza się w SFM.
Po 30 min. preinkubowania ze związkiem, komórki stymuluje się PDGF przy 10 ng/ml. Oznaczenia przeprowadza się z dublowaniem z zagłębieniami stymulowanymi i niestymulowanymi dla każdego stężenia związku.
Cztery godziny później dodaje się 1 μθί H tymidyny/zagłębienie.
Hodowle kończy się 24 godziny po dodaniu czynnika wzrostu. Komórki traktuje się trypsyną i hodowlę zbiera się na tkaninie filtracyjnej przy użyciu automatycznego zbieracza komórek (Wallac Mach1196). Tkaninę filtracyjną zlicza się w liczniku scyntylacyjnym (Wallac Betaplate) w celu oznaczenia znacznika włączonego do DNA.
3. Badanie chemotaksji
Ludzkie komórki gładkich mięśni aorty (HASMC) przy wczesnych pasażowaniach otrzymuje się z ATCC. Komórki wzrastają w Clonetics SmGM 2 SingleQuots (stosuje się media i komórki przy pasażowaniach 4-10). Gdy spłynie 80% komórek, do medium dodaje się sondę fluroscencyjną, calcein AM (5 mM, Molecular Probe) i komórki inkubuje się przez 30 minut. Po przemyciu solanką buforowaną HEPES, komórki lift się trypsyną i neutralizuje buforem MCDB 131 (Gibco) z 0,1% BSA, 10 mM glutaminy i 10% surowicy z płodu wołowego. Po wirowaniu, komórki przemywa się jeszcze raz i ponownie zawiesza w tym samym buforze bez surowicy z płodu wołowego przy 30000 komórek/50 ml. Komórki inkubuje się przy różnych stężeniach związku o wzorze I (końcowe stężenie DMSO = 1 %) przez 30 min. przy 37°C. Do badania chemotaksji stosuje się zmodyfikowane komory Boydena o 96 zagłębieniach (Neuroprobe, Inc.) membranę poliwęglanową o rozmiarze porów 8 mm (Poretics, CA). Membranę powleka się kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). W dolnej komorze umieszcza się PDGF-ββ (3 ng/ml) w buforze z i bez związku o wzorze I. Komórki (30000), z i bez inhibitora, umieszcza się w górnej komorze. Komórki inkubuje się przez 4 godziny. Usuwa się membranę filtracyjną i usuwa się komórki na górnej stronie membrany. Po wysuszeniu określa się fluorescencję na membranie za pomocą Cytofluor II (Millipore) przy długościach fal dla pobudzenia/emisji 485/530 nm. W każdym doświadczeniu otrzymuje się średnią migrację komórek z sześciu powtórzeń. Procent hamowania określa się z wartości kontrolnych traktowanych DMSO. Z pięciu punktów zależnej od stężenia inhibicji obliczano wartość IC50. Wyniki przedstawiono jako średnią ±SEM dla pięciu takich doświadczeń.
4. Czyszczenie receptora EGF
Czyszczenie receptora EGF jest oparte na procedurze Yardena i Schlesingera. Komórki A431 hoduje się w butelkach 80 cm do spłynięcia (2 x 10 komórek na butelkę). Komórki przemywa się dwukrotnie PBS i zbiera za pomocą PBS zawierającego 11,0 mmoli EDTA (1 godzina przy 37°C) i wiruje przy 600 g przez 10 minut. Komórki solubilizuje się w 1 ml na 2 x 107 komórek zimnego buforu do solubilizacji (50 mmoli buforu Hepes, pH 7,6, 1% Tritonu X-100, 150 mmoli NaCl, 5 mmoli EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotyniny, 25 mmoli benzamidyny, 5 mg/ml leupeptyku i 10 mg/ml inhibitora trypsyny z soi) przez 20 minut w 4°C. Po wirowaniu przy 100000 g przez 30 minut, supernatant nanosi się na kolumnę z WGA-agarozą (100 ml upakowanej żywicy na 2 x 107 komórek) i wytrząsa przez 2 godziny w 4°C. Substancję niezaadsorbowaną usuwa się i żywicę przemywa dwukrotnie buforem HTN (50 mmoli Hepes, pH 7,6, 0,1% Tritonu X-100, 150 mmoli NaCl), dwukrotnie buforem HTN zawierającym 1M NaCl i dwukrotnie buforem HTNG (50 mmoli Hepes, pH 7,6, 0,1% Tritonu X-100, 150 mmoli
PL 194 980 B1
NaCl i 10% gliceryny). Receptor EGF eluuje się okresowo buforem HTNG zawierającym 0,5 M N-acetylo-D-glukozaminy (200 ml na 2 x 107 komórek). Eluowany materiał przechowuje się w porcjach w -70°C i rozcieńcza przed użyciem buforem TMTNG (50 mmoli buforu Tris-Mes, pH 7,6, 0,1% Tritonu X-100, 150 mmoli NaCl, 10% gliceryny).
5. Inhibitowanie autofosforylacji EGF-R
Komórki A431 hoduje się do spłynięcia na płytkach do hodowli pokrytych ludzką fibronektyną. Po przemyciu 2 razy ochłodzonym w lodzie PBS, komórki poddaje się lizie przez dodanie 500 ml/płytkę buforu do lizy (50 mmoli Hepes, pH 7,5, 150 mmoli NaCl, 1,5 mmola MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% gliceryny, 1% Tritonu X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotyniny, 1 mg/ml leupeptyny) i inkubuje przez 5 minut w 4°C. Po stymulacji EGF (500 mg/ml, 10 minut w 37°C) dokonuje się immunoprecypitacji za pomocą antyEGF-R (Ab 108) i przeprowadza reakcję autofosforylacji (porcje 50 ml, 3 mCi [g-32P]ATP w obecności 2 lub 10 mM związku według niniejszego wynalazku przez 2 minuty w 4°C. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie gorącego buforu do elektroforezy. Po analizie SDA-PAGE (7,5% els) dokonuje się autoradiografii i reakcję ocenia się ilościowo przez skanning densytometryczny filmów rentgenowskich.
a. Hodowla komórek
Komórki zakończone HER 14 i K721A otrzymuje się przez transfekowanie komórek NIH3T3 (klon 2.2) (z C. Fryling, NCI, NIH), którym brakuje endogennych receptorów EGF, z cDNA konstruują receptor EGF typu dzikiego lub zmutowany receptor EGF z brakującą aktywnością kinazy tyrozynowej (w których Lys 721 w miejscu wiązania ATP jest zastąpiony odpowiednio resztą Ala). Wszystkie komórki hoduje się w DMEM z 10% surowicy cielęcej (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektywność względem PKA i PKC określa się stosując handlowe zestawy:
a. Zestaw Pierce do próby kolorymetrycznej PKA, format Spinzyme
Skrócony protokół:
Enzym PKA (serce wołu) 1U/próbówkę
Peptyd Kemptide (oznakowany barwnikiem) jako substrat minut @ 30°C
Absorbancja przy 570 nm
b. Zestaw Pierce do próby kolorymetrycznej PKC, format Spinzyme
Skrócony protokół:
Enzym PKC (mózg szczura) 0,025 U/próbówkę
Peptyd Neurogranin (oznakowany barwnikiem) jako substrat minut @ 30°C
Absorbancja przy 570 nm lck
7. Pomiary aktywności inhibitowania kinazy tyrozynowej p56 lck
Aktywność inhibitowania kinazy tyrozynowej p56 oznacza się zgodnie z procedurą przedstawioną w Patencie Stanów Zjednoczonych Nr 5714493, włączonym do niniejszego jako odnośnik.
Alternatywnie, aktywność inhibitowania kinazy tyrozynowej oznacza się według poniższej metody. Substrat (zawierający tyrozynę substrat, Biot-(p Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), rozpoznany przez P56 , 1 μΜ) najpierw fosforyluje się w obecności lub pod nieobecność badanego związku w danym stężeniu daną ilością enzymu (enzym jest wytwarzany przez ekspresję genu P56 w drożdżach) oczyszczonego z klonowanych drożdży (oczyszczanie enzymu przeprowadza się poniższą klasyczną metodą) w obecności ATP (10 μΜ), MgCh (2,5 mM), MnCl2 (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM) w Hepes 50 mM, pH 7,5 w ciągu 10 min. w temperaturze otoczenia. Całkowita objętość mieszaniny reakcyjnej wynosi 50 μΙ, a reakcje przeprowadza się w czarnej fluoropłytce o 96 zagłębieniach. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 150 μl buforu stopującego (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) zawierającego dobrane przeciwciało tyrozyny znaczone za pomocą kryptatu europu (PY20-K) przy 0,8 μg/ml i znaczoną allofikocyjaniną streptawidyną (XL665) przy 4 μg/ml. Znakowanie streptawidyny i przeciwciał antytyrozynowych przeprowadzono w Cis-Bio International (Francja). Mieszaninę poddano zliczaniu przy użyciu licznika Packard Discovery, który jest w stanie mierzyć rozłożone w czasie homogenne przeniesienie fluorescencji (pobudzenie przy 337 nm, odczyt przy 620 nm i 665 nm). Stosunek sygnał przy 665 nm/sygnał przy 620 nm jest miarą stężenia fosforylowanej tyrozyny. Ślepą próbę przeprowadza się przez zastąpienie enzymu buforem. Sygnał właściwy jest różnicą między stosunkiem otrzymanym bez inhibitora i stosunkiem w ślepej próbie. Oblicza się procentowość sygnału właściwego. IC50 oblicza się z 10
PL 194 980 B1 stężeń inhibitora z powtórzeniami stosując program Xlfit. Związkiem odniesienia jest staurosporyna (Sigma), która wykazuje IC50 30±6 nM (n=20).
Wyniki uzyskane za pomocą powyższych metod doświadczalnych stanowią dowód, że związki w zakresie niniejszego wynalazku mają użyteczne właściwości inhibitowania kinazy tyrozynowej relck ceptora PDGF lub właściwości inhibitowania kinazy tyrozynowej p56 i w związku z tym mają wartość terapeutyczną. Powyższych testów farmakologicznych można użyć do określania dawkowania i sposobu podawania poszukiwanych dla określonej terapii.

Claims (28)

  1. X oznacza L1 lub L2Z2;
    L1 oznacza (CR3aR3b)rH lub (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nH;
    L2 oznacza O, NH;
    Z1 oznacza CH lub N;
    Z2 oznacza cykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, cyklopentyl, metylocykloheksyl, cykloheks-3-enyl, cykloheksylometyl, 3-metylocyklopentyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, izobutyl, 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, 4-metoksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]okt-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, cyklo-pentylotio, cyklopentyl, cyklopentylometyl, tetrahydropiran-4-yl, 5,6-epoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-yl, 4-karboksycykloheksanyl, 2-azabicyklo[2.2.1]octan-3-one, ester metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego;
    Z3 oznacza O, NR4 lub S; m oznacza 0 lub 1; n oznacza 2 lub 3, a n+m = 2 lub 3; r oznacza 2, 3 lub 4;
    R1a oznacza metyl, metoksyl, izopropoksyl, chlor, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, 2-morfolin-4-yloetoksyl;
    R1b oznacza metyl, metoksyl, chlor, brom, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-yloetoksyl;
    R1C oznacza wodór;
    R3a, R3t), R3'a i R3b niezależnie oznaczają wodór lub alkil;
    przy czym wszędzie gdzie występuje, również w złożeniach, termin alkil oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być rozgałęziona lub prostołańcuchowa, mającą 1 do 10 atomów węgla, przy czym rozgałęziona grupa węglowodorowa oznacza, że do liniowego łańcucha alkilowego są przyłączone jeden lub więcej niższych alkili takich jak metyl, etyl lub propyl, przy czym wszędzie gdzie występuje, również w złożeniach, termin niższy alkil oznacza alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla;
    R4 oznacza wodór, alkil lub acyl;
    przy czym wszędzie gdzie występuje, również w złożeniach, termin acyl oznacza grupę H-COlub alkil-CO-, w której alkil ma podane znaczenie, jego N-tlenek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że L1 oznacza (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'a R3'b)n; m oznacza 0 n oznacza 2 lub 3; p+q = 0 lub 1;
    R1c oznacza wodór;
    PL 194 980 B1
    R3a, R3b, R3'a i R3O niezależnie oznaczają wodór lub niższy alkil;
    R4 oznacza wodór;
    jego N-tlenek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza L2Z2;
    Z3 oznacza O i NR4; p oznacza 0 q oznacza 0 lub 1;
    R1a i R1b niezależnie oznaczają wodór, fluorowiec, alkil, alkoksyl, cykloalkilooksyl lub heterocyklilooksyl;
    R1c oznacza wodór;
    R3'a i R3'b niezależnie oznaczają wodór; i R4 oznacza wodór;
    jego N-tlenek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że L1 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z1 oznacza CH.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z1 oznacza N.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że niższy alkil oznacza metyl lub etyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród grupy obejmującej następujące związki:
    3-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinolina;
    2-cykloheksyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina;
    egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetylochinoksalin-2-ylo)amina;
    2-cykloheptyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina;
    2-cyklopentyloamino-6,7-dimetoksychinoksalina;
    2- cykloheksyloamino-6-metoksychinoksalina;
    3- aminocykloheksylo-6,7-dimetoksychinolina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina; chlorowodorek 2-cykloheksyloamino-6-metoksy-7-bromochinoksaliny; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s/frans-(3-(R)-metylocyloheksylo)amina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-frans-(3-(R)-metylocyloheksylo)amina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocyloheksylo)amina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-(3-metylocyklopentylo)amina; cykloheks-3-enylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    2.7- bis-cykloheksyloksy-6-metoksychinoksalina; cykloheksylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylometylo)amina; (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)izobutyloamina;
    cykloheksylo-(6-metoksy-7-morfolin-4-ylo-chinoksalin-2-ylo)amina;
    (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    egzo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    cykloheksylo-(6,8-dimetylochinoksalin-2-ylo)amina;
    encto-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(4-metoksycykloheksylo)amina;
    egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6-metoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    egzo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
    (bicyklo[2.2.1]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
    encto-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
    egzo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
    (bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
    2-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksalina;
    2-cyklopentylotio-6,7-dimetoksychinoksalina;
    6.7- dimetoksy-2-cyklopentyloksychinoksalina; 2-cyklopentylometyloksy-6,7-dimetoksychinoksalina;
    PL 194 980 B1
    6.7- dimetoksy-2-tetrahydropiran-4-oksychinoksalina;
    egzo,egzo-6,7-dimetoksy-2-(5,6-epoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-yloksy)chinoksalina; kwas c/s/frans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylowy;
    6.7- dimetoksy-2-(4-metoksycykloheksyloksy)chinoksalina;
    (1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
    (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on;
    ester metylowy kwasu c/s//rans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego;
    kwas c/s/frans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksyIowy; ester metylowy kwasu c/s-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanokarboksylowego; ester metylowy kwasu fr'ans-4-(6,7-dimetoksychinokkalin-2-yloomino)cc^koheksanokarboksy lowego; (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-c/s/frans-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina;
    (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-f/ans-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina;
    (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-c/s-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina; lub c/s/frans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylan metylu.
  9. 9. Związzk weeług zzstrz. 1, znamienny tym, że jest to egzz-biccklo[2.2.1]heett5-en-2·-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
  10. 10. Związzkweeług zzakr. 1, znamienny tym, Zejektto ((R.2R.4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]heet-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
  11. 11. Związzkweeług izs^z. 1, znamienny tym, żeje^ to 1(S,2S,4R))-(-)biccklo[2.2.1]]leet-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
  12. 12. Związek według zas^z. 1, znam ienny tym, że less to (6,7-dimenokkychinoksalln-2-ylo[) -c/s/frans-(3-(R)-metylocyklo-heksylo)amina.
  13. 13. Związek wedługzastrz. 1, znam ienny tym, że lees 1o (6,7-dimenokky-chinokkalln-2-blo[) -frans-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina.
  14. 14. Związzkweeług zzato. 1, znamienny tym, żeje^ 1o 16,7-bimenodky-bhinodkalin-2-blo[)2/s-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina.
  15. 15. Kompozycjafarmaceutycznazawierającasubstancjęaktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, naaminana tym, że jako substancję aktywną zawiera związek z zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  16. 16. Zastosowesiezwiązku zZdkinioweseegw zaalz. 1 ZdwetwerzzsiaśrzOka farmaacntyycnego do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF.
  17. 17. Zastosowesiezwiązau zZdkinioweseegw zzstrz. 1 ZdwetwerzzsiaśrzOka farmaacntyycaego do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej Lck.
  18. 18. Zastosowesie związau zZdnnioweseegw zzstrz. 1 ZdwetwerzzsiaśrzOka farmaacntyycaego do inhibicji proliferacji komórek, różnicowania lub uwalniania mediatora u pacjenta cierpiącego z powodu zaburzeń, które charakteryzuje taka proliferacja i/lub różnicowanie i/lub uwalnianie mediatora i którymi są białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapaleniowe, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, zapalenie kości i stawów, zwłóknienie płuc, zwłóknienie nerek, zwóknienie wątroby, arterioskleroza lub nawrót zwężenia po przeprowadzonej angioplastyce tętnic wieńcowych, udowych lub nerkowych.
  19. 19. Zastosowesiezwiązau zZdkinioweseegw zzstrz. 1 ZdwetwerzzsiaśrzOka farmaacntyycaego do leczenia nowotworu podatnego na leczenie przez inhibicję kinazy tyrozynowej PDGF.
  20. 20. Zastosowesieweeługzzstrz. 19,znamiennatym. że nowe[werem jje rraruGózu, rraj jail· ka, rak jelita grubego, rak płuc, mięsak Kaposiego lub czerniak złośliwy.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 19, naaminaan yyi, że patologią jest nawrót zwężenia.
  22. 22. Zzstosowesie weeług zzstrz. 21, znamienna tym, że wetwerzzsy śrOdde żarmaacutoccny stanowi związek zdefiniowany w zastrz. 1 podawany w powłoczce na urządzeniu do udrażniania.
  23. 23. Zzstodowesie weeług zzstrz. 19, znamienna tym, że wetwerzzsy żarmaacutoccny jest przeznaczony do leczenia zaburzenia nadproliferacyjnego występującego w miejscu uszkodzenia mechanicznego ściany tętnicy spowodowanego leczeniem zmian miażdżycowych metodą angioplastyki.
  24. 24. Zzstodowesie weeług zzstrz. 19, znamienna tym, że wetwerzzsy żarmaacutoccny stanowi związek zdefiniowany w zastrz. 1 podawany za pomocą balonika do angioplastyki powleczonego filmem hydrofilowym nasyconym tym związkiem.
    PL 194 980 B1
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 19, tym, że wytwarzany środek farmaceutyczny stanowi związek zdefiniowany w zastrz. 1 podawany jako roztwór w komorze infuzyjnej cewnika.
  26. 26. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zasSrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego hamującego proliferację i migrację komórek gładkich mięśni naczyniowych w z góry określonym miejscu przeznaczonego do leczenia nawrotu zwężenia u pacjenta wymagającego takiego leczenia przez podawanie jego farmaceutycznie skutecznej ilości.
  27. 27. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zasttz. 1 do wyywarzania środka farmaceutycznego do leczenia zapalenia u pacjenta potrzebującego takiego leczenia przez podawanie jego farmaceutycznie skutecznej ilości.
  28. 28. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zas^z. 1 do wyywarzania środka farmaceutycznego do leczenia gośćca przewlekłego postępującego, stwardnienia rozsianego, toczenia rumieniowatego układowego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, astmy, choroby zapalnej jelit i trzustki przez podanie pacjentowi tego środka w ilości inhibitującej kinazę tyrozynową Lck.
PL337086A 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL194980B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011036 WO1998054158A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337086A1 PL337086A1 (en) 2000-07-31
PL194980B1 true PL194980B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337086A PL194980B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337084A PL194670B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337087A PL195552B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337084A PL194670B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337087A PL195552B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (pl)
JP (3) JP2002513417A (pl)
KR (2) KR100440756B1 (pl)
CN (3) CN1140516C (pl)
AP (3) AP1554A (pl)
AT (3) ATE286886T1 (pl)
AU (3) AU747026B2 (pl)
BG (3) BG64419B1 (pl)
BR (3) BR9809172A (pl)
CA (3) CA2291750A1 (pl)
CZ (3) CZ298521B6 (pl)
DE (3) DE69842151D1 (pl)
DK (1) DK0991628T3 (pl)
EA (4) EA008136B1 (pl)
ES (1) ES2235331T3 (pl)
HK (1) HK1028042A1 (pl)
HU (2) HUP0004807A3 (pl)
IL (3) IL133009A0 (pl)
NO (3) NO323721B1 (pl)
OA (3) OA11222A (pl)
PL (3) PL194980B1 (pl)
PT (1) PT991628E (pl)
SI (1) SI0991628T1 (pl)
SK (4) SK158199A3 (pl)
UA (1) UA57790C2 (pl)
WO (3) WO1998054158A1 (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194980B1 (pl) Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
US6852712B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100784289B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 코팅을 갖는 스텐트 장치
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck