PL186907B1 - Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowym - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowymInfo
- Publication number
- PL186907B1 PL186907B1 PL96321868A PL32186896A PL186907B1 PL 186907 B1 PL186907 B1 PL 186907B1 PL 96321868 A PL96321868 A PL 96321868A PL 32186896 A PL32186896 A PL 32186896A PL 186907 B1 PL186907 B1 PL 186907B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- tablets
- basic substance
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 6
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical group [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- -1 7-substituted 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PVQQCAJOMYNDEJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3-(1,2-dihydroxyethyl)pentane-2,4-dione Chemical compound C(C)(=O)C(C(CO)O)(C(C)=O)C(C)=O PVQQCAJOMYNDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, ze zawiera kwas (E)-3,5- dihydroksy-7-[4'-4''-fluorofenylo-2'- cyklopropylochinolin-3'-ylo]-6-heptenowy, albo jego sól lub ester, do której dodana jest substancja zasadowa dla wytworzenia wodnego roz- tworu lub zawiesiny kompozycji wykazujacych wartosc pH wynoszaca od 7 do 7,8 po zdyspergowaniu jej w 10 ml wody. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Dziedzina techniki, do której wynalazek należy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna odznaczająca się wysoką trwałością. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor reduktazy HMG-CoA, pod wpływem którego stabilność preparatu zmienia się w zależności od wartości jego pH, a zwłaszcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej kwas (E)-3,5-dihydroksy-7-[4'-4-2'-fluorofenylo-2'-cyklopropylochinolin-3'ylo]-6-heptenowy, albo jego sól lub ester.
Tło wynalazku.
Wiadomo, że podstawione w pozycji 7 kwasy 3,5-dihydroksy-6-heptenowe o wzorze ogólnym:
OH OH
COOH
186 907 w którym R oznacza grupę organiczną, wykazują aktywność polegającą na hamowaniu czynności reduktazy HMG-CoA i są użyteczne jako leki wykorzystywane w leczeniu hiperlipemii oraz jako leki przeciw miażdżycy tętnic (patrz patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4739073, 5001255, 4751235 i 4804679 oraz wyłożone do ogólnego wglądu japońskie zgłoszenie patentowe nr 1-279866).
Jednakże, te podstawione w pozycji 7 kwasy 3,5-dihydroksy-6-heptenowe są nietrwałe przy niskich wartościach pH i wymagają stosowania pewnych specjalnych sposobów postępowania przy formułowaniu ich w kompozycje farmaceutyczne. Proponowane są więc sposoby formułowania omawianych kwasów obejmujące użycie środka alkalicznego, takiego jak węglan wapniowy lub węglan sodowy, w celu otrzymania preparatów o pH 8 lub wyższym (patrz wyłożone do ogólnego wglądu japońskie zgłoszenie patentowe nr 5-246844), a także użycie środka zasadowego, takiego jak tlenek magnezowy lub wodorotlenek sodowy, w celu otrzymania preparatów o pH 9 lub wyższym (patrz wyłożone do ogólnego wglądu japońskie zgłoszenie patentowe nr 2-6406).
Kwas, (H)-3,5-dihydrok.sy-7-|4'-4”-nuorofenylo-2'-CYklopropvlochinolln-3'-yloj-6heptenowy (któiy w dalszej części niniejszego opisu jest określany skrótowo jako NK-104), przedstawiony wzorem strukturalnym:
albo jego sól lub ester, jest jednym z inhibitorów HMG-CoA reduktazy objętych powyższym wzorem ogólnym i znany jest z tego, że jest użyteczny jako lek stosowany do leczenia hiperlipemiii, a także jako lek przeciw miażdżycy tętnic (patrz wyłożone do ogólnego wglądu zgłoszenie patentu japońskiego nr 1-279866). NK-104 jest także nietrwały przy niskich wartościach pH i przy jego formułowaniu w kompozycję farmaceutyczną trzeba się liczyć z napotkaniem wielu trudności.
Doniesiono również, że tego rodzaju inhibitory reduktazy HMG-CoA formułowane są w preparaty farmaceutyczne o pH 8 lub wyższym, przy czym pożądana jest wartość pH 9 lub wyższa; jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że NK-104, oraz jego sole i estry, ciągle jeszcze wykazują brak stabilności, nawet w takim wysokim zakresie wartości pH.
Toteż, preparaty zawierające NH-104 albo jego sól lub ester, w przypadku sporządzenia ich w zwykły sposób, przejawiają niską zależną od czasu stabilność i wartość ich jest wątpliwa, także pod tym względem, że ich wygląd zewnętrzny zmienia się wraz z upływem czasu. Biorąc pod uwagę tę sytuację, pożądane jest opracowanie preparatów trwałych zawierających omawiane substancje.
Streszczenie wynalazku.
Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili różnorakie badania zmierzając do uzyskania trwałych kompozycji farmaceutycznych zawierających NK-104 i w wyniku tych badań nieoczekiwanie stwierdzono, że NK-104 jest stabilny we względnie szerokim zakresie wartości pH. Na podstawie tego odkrycia, dokonano pełnego opracowania niniejszego wynalazku.
186 907
W szczególności stwierdzono, że w przypadku dodania substancji zasadowej do kompozycji farmaceutycznej zawierającej NK-104 lub jego sól lub ester w taki sposób, aby uzyskać wodny roztwór lub zawiesinę kompozycji wykazującą wartość pH wynoszącą od 7 do 7,8, wytworzona kompozycja jest trwała.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej NK-104, albo jego sól lub ester, do której dodano substancję zasadową dla wytworzenia wodnego roztworu lub zawiesiny tej kompozycji wykazujących pH od 7 do 7,8, a korzystnie od 7,1 do 7,8 po zdyspergowaniu jej w 1 do 10 ml wody.
Składnikiem aktywnym kompozycji według wynalazku jest NK-104, przedstawiony powyższym wzorem strukturalnym. Konfiguracja tej substancji, a więc NK-104, nie została w opisie zdefiniowana szczegółowo. Poza tym, NK-104 może występować w postaci jego soli i estrów. Sole te obejmują na przykład sól sodową, sól potasową i sól wapniową.
Korzystną solą jest sól wapniowa NK-104.
Szczegółowy opis wynalazku.
Podawana w niniejszym opisie wartość pH określa się w sposób polegający na tym, że pobiera się, jako próbkę, dawkę jednostkową preparatu w postaci stałej zawierającego NK 104, albo jego sól lub ester, i rozpuszczają, lub zawiesza, w 1 - 10 ml wody oczyszczonej, po czym dokonuje się pomiaru pH utworzonego tak wodnego roztworu lub zawiesiny.
Substancję zasadową można wprowadzić do kompozycji farmaceutycznej zawierającej NK-104 w celu regulacji pH tej kompozycji, którą mogą być jakiekolwiek środki zobojętniające kwas i regulatory pH, na przykład, takie środki zobojętniające kwas, jak glinometakrzemian magnezowy, glinokrzemian magnezowy, glinian magnezowy, suchy wodorotlenek glinowy, syntetyczny hydrotalcyt, syntetyczny krzemian glinowy, węglan magnezowy, kreda strącana, tlenek magnezowy, wodorotlenek glinowy i wodorowęglan sodowy, oraz takie regulatory pH, jak L-arginina, fosforan sodowy, wodorofosforan disodowy, diwodorofosforan sodowy, fosforan potasowy, wodorofosforan dipotasowy, diwodorofosforan potasowy, cytrynian disodowy, bursztynian sodowy, chlorek amonowy i benzoesan sodowy. Spośród nich, korzystne są: glinometakrzemian magnezowy, L-arginina i wodorofosforan dipotasowy.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można sformułować w rozmaite postacie preparatów, jednakże korzystne są preparaty w postaci stałej, przeznaczone do podawania drogą doustną. Na przykład, kompozycje można sformułować jako tabletki, granulki, proszki, kołaczyki, kapsułki, preparaty do żucia, a także ich formy powlekane błoną i posiadające powłokę cukrową.
W przypadku formułowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w postać tego rodzaju preparatów stałych, można wprowadzić do niej, jeżeli jest to pożądane, dowolne zarobki, środki wiążące, środki rozsadzające i środki poślizgowe. Preparaty można formułować z udziałem kompozycji i dowolnej substancji wybranej spośród substancji powyżej wymienionych, w zwykły sposób.
Jako zarobki wymienić tu można, na przykład, laktozę, skrobię kukurydzianą, denaturowaną skrobię kukurydzianą, mannitol, sorbitol, celulozę drzewną, celulozę mikrokrystaliczną i węglan wapniowy, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji.
Do środków wiążących należą, na przykład, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy oraz produkty częściowego ich zmydlenia, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji. Szczególnie korzystna jest w tym przypadku hydroksypropylometyloceluloza.
Do środków rozsadzających należą, na przykład, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia, karmeloza, sól sodowa karboksypochodnej skrobi, sól wapniowa karmelozy, skrobia kukurydziana, skrobia częściowo alfatyzowana, sól sodowa roskarmelozy i rospowidon, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji. Szczególnie korzystna jest w tym przypadku hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia.
186 907
Do środków poślizgowych należą, na przykład, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, stearynian wapniowy i talk, przy czym substancje te można stosować albo pojedynczo, albo w kombinacji.
Ilości składników, z których złożona jest kompozycja według wynalazku, nie są szczegółowo określone. Na przykład, ilość NK-104, albo jego soli lub estru, może wynosić od 0,01 do 40% wag., korzystnie od 0,05 do 10% wag., a korzystniej od 0,5 do 5% wag. Substancje zasadowe można wprowadzać do kompozycji w takiej ilości, która jest potrzebna do uzyskania przez wodny roztwór lub zawiesinę tej kompozycji wartości pH wynoszącej od 7 do 7,8. W przypadku formułowania kompozycji w formę preparatu w postaci stałej i przeznaczonego do podawania drogą doustną pożądane jest dodawanie zarobki w ilości wynoszącej od 30 do 95% wag., środka wiążącego w ilości wynoszącej od 1 do 20% wag., środka rozsadzającego w ilości od 1 do 30% wag. i środka poślizgowego w ilości od 0,5 do 10% wag.
Jeżeli jest to pożądane, do kompozycji według wynalazku można wprowadzić, dodatkowo, jakiekolwiek inne składniki, takie jak środki słodzące, środki aromatyzujące i środki barwiące.
Niezbędna ilość substancji zasadowej, wprowadzanej do kompozycji według wynalazku w celu uzyskania przez wodny roztwór lub zawiesinę tej kompozycji wartości pH wynoszącej od 7 do 7,8, może mieścić się w zakresie, mniej więcej, od około 1 do 6,5% wag. w przypadku użycia jedynie glinometakrzemianu magnezowego albo, mniej więcej, od około 0,1 do 1,7% wag. w przypadku użycia jedynie wodorofosforanu dipotasowego albo, mniej więcej, od około 0,01 do 0,1% wag. w przypadku użycia jedynie L-argininy albo, mniej więcej, od około 0,1 do 2% wag. w przypadku użycia jedynie wodorowęglanu sodowego. Jak to wyżej wspomniano, korzystnie stosuje się substancję zasadową pojedynczo. Jednakże, można także posłużyć się kombinacją dwu, lub większej ilości, substancji zasadowych tego rodzaju.
Kompozycja według wynalazku może być powlekana, w wyniku czego otrzymuje się tabletki pokryte błoną lub tabletki z powłoką cukrową. Jako przykładową podstawę takiej powłoki, nadającą się do zastosowania w tym przypadku, wymienić można celulozę w różnych jej odmianach, takich jak hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, a także kopolimer E (aminoalkilo-metakrylan), cukier biały i pululan. Jako plastyfikatory dla podstawy powłoki nadają się tu do użycia, na przykład, Macrogol 6000, cytrynian trietylu i glikol triacetylopropylenowy.
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można wytworzyć z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, stosowanych przy otrzymywaniu preparatów w postaci stałej i przeznaczonych do podawania drogą doustną. W przypadku granulowania z mieszaniem, można je przeprowadzić w sposób następujący. Wpierw, miesza się ze sobą NK-104, substancję zasadową, vehiculum, środek wiążący i środek rozsadzający. Następnie, do otrzymanej tak mieszaniny dodaje się wodę i całość, przy mieszaniu, poddaje granulowaniu, po czym suszy i poddaje obróbce wykończającej, w wyniku czego otrzymuje się suche granulki. Następnie, granulki te miesza się ze środkiem poślizgowym i poddaje peletyzacji w peletyzatorze, w wyniku czego otrzymuje się peletki. Możliwe jest też zastosowanie granulowania fluidyzacyjnego, które przeprowadzić można w sposób następujący. Wpierw, miesza się ze sobą NK-104, substancję zasadową, vehiculum i środek rozsadzający. Następnie, na otrzymaną tak mieszaninę natryskuje się, w granulatorze fluidyzacyjnym, wodny roztwór środka wiążącego, w wyniku czego otrzymuje się granulki. Granulki te miesza się ze środkiem poślizgowym, po czym poddaje peletyzacji w peletyzatorze, w wyniku czego otrzymuje się peletki.
Przy użyciu typowych urządzeń do powlekania, peletki wytworzone zgodnie z wyżej wspomnianymi sposobami postępowania można poddać powlekaniu z użyciem roztworu lub zawiesiny zawierającej podstawę powłoki oraz, ewentualnie, plastyfikator i środek barwiący, w wyniku czego otrzymuje się tabletki powleczone błoną lub tabletki z powłoką cukrową. Najlepsze sposoby wykonania wynalazku.
Poniżej podano przykłady kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, jednakże bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku. W następujących przykładach stosowano hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia, dostępną handlowo w po6
186 907 staci pomocniczego dodatku do leków, zawierającą od 5 do 16% grup OC3H/OH. Hydroksypropylometyloceluloza 2910 ma 28-30% grup OCH3 i 7-12% grup OC3H6OH. Tak hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia, jak i hydroksypropylometyloceluloza 2910, używane w przykładach, są opisane w The Pharmacopoeia of Japan, wyd. XII.
Przykład 1. W przykładzie tym wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący:
| NK-104 w postaci soli wapniowej | 1,0 mg |
| Laktoza | 101,4 mg |
| Hydroksypropyloceluloza o niskim | |
| stopniu podstawienia | 122,0 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 | 2,0 mg |
| Glinometakrzemian magnezowy | 2,4 mg |
| Stearynian magnezowy | 1,2 mg |
| Łącznie (jedna tabletka) | 120,0 mg |
| Składniki powyższej kompozycji, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze |
sobą, w wyniku czego otrzymano jednorodną mieszaninę w postaci proszku. Do mieszaniny tej wprowadzono, w stosownej ilości, wodę oczyszczoną. Utworzoną tak mieszaninę poddano, przy mieszaniu, granulowaniu, a następnie peletyzacji, w wyniku czego otrzymano peletki. Następnie, wprowadzono stearynian magnezowy i zmieszano ze wspomnianymi peletkami, które następnie poddano tabletkowaniu z otrzymaniem tabletek zawierających NK-104.
Przykład 2. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący:
NK-104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg
Laktoza 102,8 mg
Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,0 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2/0 mg
Wodorofosforan dipotasowy 1,0 mg
Stearynian magnezowy_1,2 mg
Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg
Przykład 3.W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący:
NK-104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg
Laktoza 103,0 mg
Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 122,0 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,/) mg
L-arginina 0,1 mg
Stearynian magnezowy_1,2 mg
Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg
Przykład 4. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład następujący:
NK-104 w postaci soli wapniowej 1,0 mg
Laktoza 103,2 mg
Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia 12,/) mg
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 2,0 mg
Glinometakrzemian magnezowy 0/1 mg
Stearynian magnezowy_1,2 mg
Łącznie (jedna tabletka) 120,0 mg
186 907
Test 1.
Przeprowadzono pomiar wartości pH 5% zawiesiny tabletek wytworzonych w każdym z powyższych przykładów 1-4 (zawiesiny sporządzono za pomocą zawieszenia jednej tabletki w 2,4 ml wody oczyszczonej).
Po przechowywaniu tabletek w temperaturze 60°C w ciągu 2 tygodni, oznaczono (metodą HPLC) % retencji soli wapniowej NK-104 w tabletkach. Po przechowywaniu tabletek w temperaturze 60°C w ciągu 3 dni, dokonano obserwacji tabletek w celu stwierdzenia ewentualnych zmian ich wyglądu zewnętrznego.
Wyniki testu zamieszczono w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
| Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 | Przykład 4 | |
| pH 5% zawiesiny | 7,8 | 7,7 | 7,6 | 7,1 |
| % retencji Ca NK-104 | 97% | 97% | 93% | 92% |
| Zmiana wyglądu | Nie ma | Nie ma | Nie ma | Nie ma |
| zewnętrznego | zmiany | zmiany | zmiany | zmiany |
Przykłady kontrolne 1 - 3. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1,wytworzono tabletki kontrolne, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości pH 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki i % retencji Ca NK-104 oraz stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 2.
Tabela 2
| Przykład kontrolny 1 | Przykład kontrolny 2 | Przykład kontrolny 3 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg | 1,0 mg |
| Laktoza | 103,8 mg | 98,8 mg | 98,8 mg |
| Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia | 12,0 mg | 12,0 mg | 12,0 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 | 2,0 mg | 2,0 mg | 2,0 mg |
| Askorbinian sodu | 5,0 mg | ||
| Kwas askorbinowy | 5,0 mg | ||
| Stearynian magnezowy | 1,2 mg | ||
| Łącznie (jedna tabletka) | 120,0 mg | 120,0 mg | 120,0 mg |
| pH 5% zawiesiny | 6,6 | 6,3 | 3,3 |
186 907
| % retencji Ca NK-104 po przehowywaniu w temperaturze 60°C, w ciągu 2 tygodni | 88% | 77% | 38% |
| Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu w temperaturze 60°C, w ciągu 3 dni | Nie ma zmiany | Nie ma zmiany | Nie ma zmiany |
Z danych zamieszczonych w tabelach 1 i 2, przedstawiających rezultaty powyższych testów, wynika w sposób oczywisty, że % retencji Ca NK-104 w 5% zawiesinie omawianej kompozycji o pH 7 lub wyższym, po przechowywaniu w temperaturze 60°C w ciągu 2 tygodni, jest wysoki, podczas gdy % retencji w przypadku 5% zawiesiny takiej samej kompozycji, ale o pH niższym 7, obniża się wraz ze zmniejszaniem się wartości pH.
Przykład 5i przykład kontrolny 4. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości pH 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki i stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 3.
Tabela 3
| Przykład 5 | Przykład kontrolny 4 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| Laktoza | 101,4 mg | 93,9 mg |
| Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia | 12,0 mg | 12,0 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 | 2,0 mg | 2,0 mg |
| Metakrzemian glinowo-magnezowy | 2,4 mg | 8,9 mg |
| Stearynian magnezowy | 1,2 mg | 1,2 mg |
| Łącznie (jedna tabletka) | 120,0 mg | 120,0 mg |
| pH 5% zawiesiny | 7,8 | 8,3 |
| Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu | Nie ma | Zmiana barwy na bladą |
| w temperaturze 60°C, w ciągu 3 dni | zmiany | żółtawo-brązową |
186 907
Przykład 6 i przykład kontrolny 5. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości pH 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki, oraz stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 4.
Tabela 4
| Przykład 6 | Przykład kontrolny 5 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| Laktoza | 103,7 mg | 93,9 mg |
| Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia | 12,0 mg | 12,0 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 | 2,0 mg | 2,0 mg |
| L-arginina | 0,1 mg | 9,8 mg |
| Stearynian magnezowy | 1,2 mg | 1,2 mg |
| Łącznie (jedna tabletka) | 120,0 mg | 120,0 mg |
| pH 5% zawiesiny | 7,5 | 9,8 mg |
| Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu | Nie ma | Zmiana barwy na bladą |
| w temperaturze 60° C, w ciągu 3 dni | zmiany | żółtawo-brązową |
Przykład 7i przykład kontrolny 6. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości pH 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki, oraz stwierdzenia zmiany wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 5.
Tabela 5
| Przykład 7 | Przykład kontrolny 6 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| Laktoza | 101,8 mg | 93,9 mg |
| Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia | 12,0 mg | 12,0 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 | 2,0 mg | 2,0 mg |
| Wodorowęglan sodowy | 2,0 mg | 8,9 mg |
| Stearynian magnezowy | 1,2 mg | 1,2 mg |
186 907
| Łącznie (jedna tabletka) | 120,0 mg | 120,0 mg |
| pH 5% zawiesiny | 7,8 | 9,8 |
| Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu | Nie ma | Zmiana barwy na ciemny |
| w temperaturze 60° C, w ciągu 3 dni | zmiany | błękit marynarski |
Przykład 8i przykład kontrolny 7. W taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, wytworzono tabletki, z których każda miała skład podany poniżej. Tabletki te poddano testowaniu w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym teście 1, w celu oznaczenia wartości pH 5% zawiesiny sporządzonej z każdej tabletki i stwierdzenia zmian wyglądu zewnętrznego tabletek. Wyniki testu przedstawiono w poniższej tabeli 6.
Tabela 6
| Przykład 8 | Przykład kontrolny 7 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| Laktoza | 102,8 mg | 93,9 mg |
| Hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia | 12,0 mg | 12,0 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza 2910 | 2,0 mg | 2,0 mg |
| Wodorofosforan dipotasowy | 1,0 mg | 9,8 mg |
| Stearynian magnezowy | 1,2 mg | 1,2 mg |
| Łącznie (jedna tabletka) | 120,0 mg | 120,0 mg |
| pH 5% zawiesiny | 7,7 | 8,4 |
| Zmiana wyglądu zewnętrznego po przechowywaniu | Nie ma | Zmiana barwy na |
| w temperaturze 60°C, w ciągu 3 dni | zmiany | pomarańczową |
Jak to widać z wyników testu przedstawionych w tabelach 3 - 6, nie stwierdzono żadnych zmian wyglądu zewnętrznego tabletek w przypadku 5% zawiesin tabletek o pH poniżej 8 nawet po ich przechowywaniu w temperaturze 60°C w ciągu 3 dni. Natomiast wygląd zewnętrzny tabletek zmieniał się w przypadku 5% zawiesin tabletek o pH wyższym od 8. Przemysłowa zastosowalność wynalazku.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku odznacza się wysoką stabilnością, jeżeli chodzi o trwałość zależną od upływu czasu, i nie wykazuje żadnych zmian wyglądu zewnętrznego, nawet po długim okresie przechowywania. Toteż, kompozycja ta nadaje się dobrze do stosowania w lecznictwie, zwłaszcza w formie preparatów w postaci stałej, przeznaczonych do podawania drogą doustną.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca NK-104, albo jego sól lub ester, są szczególnie użyteczne w leczeniu osobnika chorego, w szczególności człowieka cierpiącego, lub podatnego, na hiperlipemię lub miażdżycę tętnic, które to leczenie polega na podawaniu temu choremu wspomnianej kompozycji.
186 907
Szczególnie korzystne dawki jednostkowe opisane są w podanych wyżej przykładach. Należy zaznaczyć, że szczególnie korzystna wielkość dawek kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, przyjęta w określonym postępowaniu terapeutycznym będzie się zmieniać w zależności od rozmaitych znanych czynników, takich jak postać sformułowanej kompozycji, rodzaj znajdującego się w niej związku aktywnego, sposób podawania konkretne miejsce podawania itd. Optymalny sposób i wielkość dawkowania, przyjęte w określonym protokole stosowania leku mogą łatwo określić fachowcy w tej dziedzinie wiedzy na podstawie typowych testów ustalania sposobu dawkowania przeprowadzonych z uwzględnieniem poprzednich wytycznych.
Claims (11)
1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera kwas (E)-3,5-dihydroksy-7[4'-4-fluorofenylo-2'- cyklopropylochinolin-3'-ylo]-6-heptenowy, albo jego sól lub ester, do której dodana jest substancja zasadowa dla wytworzenia wodnego roztworu lub zawiesiny kompozycji wykazujących wartość pH wynoszącą od 7 do 7,8 po zdyspergowiaiu jej w 10 ml wody.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 znamienna tym, że substancję zasadową dodaje się dla wytworzenia wodnego roztworu lub dyspersji kompozycji mających pH od 7,1 do 7,8.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako sól kwasu (E)-3,5-dihydroksy-7-[4'-4-fluorofenylo-2'-cyklopropylochinolin-3'-ylo'-6-heptenowego zawiera sól potasową tego kwasu.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję zasadową zawiera jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną spośród środków zobojętniających kwas i regulatorów pH.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako środek zobojętniający kwas zawiera glinometakrzemian magnezowy.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako regulator pH zawiera L-argininę lub wodorofosforan dipotasowy.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jedną z substancji takich jak zarobki, środki rozsadzające, środki wiążące i środki poślizgowe.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi preparat w postaci stałej, przeznaczony do podawania drogą doustną.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako zaróbkę zawiera laktozę.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia.
11 Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35465495 | 1995-12-22 | ||
| PCT/JP1996/003722 WO1997023200A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321868A1 PL321868A1 (en) | 1997-12-22 |
| PL186907B1 true PL186907B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=18439011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321868A PL186907B1 (pl) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowym |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0814782B1 (pl) |
| JP (1) | JP3276962B2 (pl) |
| KR (1) | KR100348842B1 (pl) |
| CN (1) | CN1137684C (pl) |
| AT (1) | ATE228354T1 (pl) |
| AU (1) | AU725622B2 (pl) |
| CA (1) | CA2213608C (pl) |
| CZ (1) | CZ288545B6 (pl) |
| DE (2) | DE69625046T2 (pl) |
| DK (1) | DK0814782T3 (pl) |
| ES (1) | ES2183023T3 (pl) |
| FR (1) | FR11C0007I2 (pl) |
| HU (1) | HU227798B1 (pl) |
| IL (1) | IL121565A (pl) |
| MX (1) | MX9706389A (pl) |
| NO (2) | NO316724B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324446A (pl) |
| PL (1) | PL186907B1 (pl) |
| PT (1) | PT814782E (pl) |
| RU (1) | RU2142790C1 (pl) |
| SI (1) | SI0814782T1 (pl) |
| SK (1) | SK282991B6 (pl) |
| TW (1) | TW436294B (pl) |
| UA (1) | UA29513C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997023200A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610792B (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| WO2000053173A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| JP4048780B2 (ja) * | 1999-12-13 | 2008-02-20 | 株式会社豊田中央研究所 | キノリン誘導体化合物及び有機電界発光素子 |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SI1292293T1 (en) | 2000-06-09 | 2004-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| TW200404544A (en) * | 2002-06-17 | 2004-04-01 | Kowa Co | Controlled release pharmaceutical composition |
| WO2004026297A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Kowa Co., Ltd. | 外用剤 |
| AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
| AU2004308332B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| JPWO2005063294A1 (ja) | 2003-12-30 | 2007-12-13 | 興和株式会社 | γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| WO2005079847A1 (ja) | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Kowa Company, Ltd. | Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
| US8309574B2 (en) | 2004-02-25 | 2012-11-13 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for Rac protein and method of screening the same |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| JP2008526861A (ja) | 2005-01-06 | 2008-07-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 炎症性障害を治療するための薬剤併用療法および医薬組成物 |
| EP1726962A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-29 | Leiden University Medical Center | Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease |
| CN101103983B (zh) * | 2006-07-14 | 2012-09-26 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺 |
| US20100190761A1 (en) | 2007-06-20 | 2010-07-29 | Anthony Ogawa | Diphenyl substituted alkanes |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| EP2626069A4 (en) | 2010-10-06 | 2014-03-19 | Univ Tokyo | A MEDICINAL PRODUCT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF A DERY LYMPH |
| US8933113B2 (en) | 2011-01-20 | 2015-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| WO2012141160A1 (ja) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | 沢井製薬株式会社 | ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法 |
| EP2697203B1 (en) | 2011-04-13 | 2017-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corporation | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| WO2012153181A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102861018A (zh) * | 2011-07-05 | 2013-01-09 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺 |
| JP5809467B2 (ja) * | 2011-07-12 | 2015-11-11 | エルメッド エーザイ株式会社 | ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法 |
| JP5844574B2 (ja) * | 2011-08-10 | 2016-01-20 | 共和薬品工業株式会社 | ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物 |
| WO2013055606A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP3124017A1 (en) | 2012-08-08 | 2017-02-01 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising pitavastatine |
| CN102885797A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-01-23 | 福州海王福药制药有限公司 | 一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用 |
| US9750723B2 (en) | 2013-10-31 | 2017-09-05 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
| BR112016027778A2 (pt) | 2014-05-30 | 2017-08-15 | Pfizer | Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica |
| US20170202818A1 (en) | 2014-07-18 | 2017-07-20 | Ohio University | Methods and compositions to modify gsk-3 activity |
| CN105343008A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-02-24 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙组合物 |
| CN107913257A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 |
| JP6937195B2 (ja) * | 2017-09-01 | 2021-09-22 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5030447A (en) * | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
-
1996
- 1996-12-20 PL PL96321868A patent/PL186907B1/pl unknown
- 1996-12-20 NZ NZ324446A patent/NZ324446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 KR KR1019970705768A patent/KR100348842B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96942588T patent/ES2183023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CN CNB961920653A patent/CN1137684C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AT AT96942588T patent/ATE228354T1/de active
- 1996-12-20 AU AU11715/97A patent/AU725622B2/en not_active Expired
- 1996-12-20 DK DK96942588T patent/DK0814782T3/da active
- 1996-12-20 CZ CZ19972681A patent/CZ288545B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96942588T patent/PT814782E/pt unknown
- 1996-12-20 SI SI9630566T patent/SI0814782T1/xx unknown
- 1996-12-20 DE DE69625046T patent/DE69625046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 DE DE201112000014 patent/DE122011000014I1/de active Pending
- 1996-12-20 RU RU97114095A patent/RU2142790C1/ru active
- 1996-12-20 ZA ZA9610792A patent/ZA9610792B/xx unknown
- 1996-12-20 JP JP52350097A patent/JP3276962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12156596A patent/IL121565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9903536A patent/HU227798B1/hu unknown
- 1996-12-20 WO PCT/JP1996/003722 patent/WO1997023200A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 SK SK1160-97A patent/SK282991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 UA UA97084351A patent/UA29513C2/uk unknown
- 1996-12-20 EP EP96942588A patent/EP0814782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CA CA002213608A patent/CA2213608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 TW TW085115860A patent/TW436294B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-19 NO NO19973814A patent/NO316724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 MX MX9706389A patent/MX9706389A/es unknown
-
2011
- 2011-03-17 FR FR11C0007C patent/FR11C0007I2/fr active Active
- 2011-05-04 NO NO2011006C patent/NO2011006I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186907B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowym | |
| SK281710B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor hmg-coa reduktázy | |
| ES2820536T3 (es) | Composición farmacéutica novedosa | |
| CZ290167B6 (cs) | Farmaceutická kompozice a pouľití terciární fosforečnanové soli | |
| EP0221732A2 (en) | Sustained release tablets | |
| MX2014009834A (es) | Composicion farmaceutica oral. | |
| KR20100103824A (ko) | 약학적 조성물 | |
| WO2017208136A1 (en) | Pharmaceutical composition of dapagliflozin co-crystal | |
| AU2014225449B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| JP4848140B2 (ja) | ビタミンｃ類を含む安定化された固形製剤 | |
| US6465477B1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| JP2814513B2 (ja) | 溶出性の改良された製剤組成物 | |
| US20100172982A1 (en) | Sustained release formulations of divalproex sodium | |
| US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
| WO2018165145A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl} pyrimidine-2,4-diamine | |
| US20060030581A1 (en) | Mannitol formulation for integrin receptor antagonist | |
| CZ300047B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| WO2010099150A1 (en) | Pharmaceutical tablet and process | |
| JP2014509586A (ja) | 固形製剤 | |
| HU221849B1 (hu) | HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények |