JP2007514003A6 - アデノシン受容体アンタゴニストとしての2,6−ビスヘテロアリール−4−アミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
パーキンソン病のような運動障害の治療に有用な式(I)(式中、R1及びR2はアデノシンA2A受容体アンタゴニストである)で示される4−アミノピリミジン誘導体、その薬学的に許容し得る塩。式中、R1及びR2は、独立して、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ、−SH、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルチオ、シアノ、−NR’R”、−CO2R’からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式又は多環式ヘテロアリール基を表し、R3は、−COR4、−CON(R4)R5、−COOR4及び−R6から選択される基を表し、R’、R”、R4およびR5は、本明細書中で規定される。
Description
(技術分野)
本発明は、アデノシン受容体の新規アンタゴニスト、特にA2Aアデノシン受容体サブタイプのアンタゴニスト、アデノシン受容体の拮抗作用によって改善するができる病気及び障害の治療、特にA2Aアデノシン受容体のアンタゴニストを使用することによって改善されることが知られている中枢神経の障害、さらに詳しくは運動障害、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群及びジスキネジアの治療における前記化合物の使用、及び前記化合物を含有してなる医薬組成物に関する。
本発明は、アデノシン受容体の新規アンタゴニスト、特にA2Aアデノシン受容体サブタイプのアンタゴニスト、アデノシン受容体の拮抗作用によって改善するができる病気及び障害の治療、特にA2Aアデノシン受容体のアンタゴニストを使用することによって改善されることが知られている中枢神経の障害、さらに詳しくは運動障害、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群及びジスキネジアの治療における前記化合物の使用、及び前記化合物を含有してなる医薬組成物に関する。
(発明の背景)
アデノシンの効果には、これまでにGタンパク質結合受容体ファミリーに属する受容体A1、A2A、A2B及びA3として同定され、分類された少なくとも4種類の特異的細胞膜受容体が介在する。A1及びA3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質に結合することによって細胞cAMP濃度を下方制御する。これに対して、A2A受容体及びA2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度を増加させるGタンパク質に結合する。これらの受容体によって、アデノシンは広範な生理学的機能を制御する。
アデノシンの効果には、これまでにGタンパク質結合受容体ファミリーに属する受容体A1、A2A、A2B及びA3として同定され、分類された少なくとも4種類の特異的細胞膜受容体が介在する。A1及びA3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質に結合することによって細胞cAMP濃度を下方制御する。これに対して、A2A受容体及びA2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度を増加させるGタンパク質に結合する。これらの受容体によって、アデノシンは広範な生理学的機能を制御する。
従って、心臓血管系では、A1受容体の活性化は、虚血及び低酸素の影響から心臓組織を保護する。同様の保護効果は、A2A受容体の拮抗作用によっても生じ、A1−受容体誘発抗アドレナリン作動性反応を高め、しかも急性心筋虚血及び上室性不整脈の治療においても有用であり得る(非特許文献1(2 Pt 2):H341−9;非特許文献2(3 Pt 2):H1113−6)。さらにまた、A2Bアデノシン受容体サブタイプ(非特許文献3)は、血管緊張のコントロール及び血管平滑筋成長の調節に関与していると思われる。
腎臓では、アデノシンは、例えば高濃度での血管拡張と低濃度での血管狭窄を誘発する二相性作用を及ぼす。従って、アデノシンは、A1受容体アンタゴニストによって改善し得る急性腎不全の幾つかのタイプの発病において役割を果たす(非特許文献4;非特許文献5)。
また、アデノシンは、免疫系の生理病理学にも関与する。アデノシンは、活性化されたヒトのマスト細胞の脱顆粒をA2B及び/又はA3受容体によって誘導することができる。従って、A2B及び/又はA3アンタゴニストは、マスト細胞の脱顆粒を抑制し、従って、A2B及び/又はA3受容体の活性化及びマスト細胞脱顆粒によって誘発される病的状態の治療、予防又は抑制に有用である。これらの病的状態としては、喘息、心筋再灌流障害、アレルギー反応、例えば鼻炎、じんま疹、強皮症性関節炎、その他の自己免疫疾患及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
さらにまた、呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発し、気道炎症を調節し且つ好中球走化性を促進する。従って、アデノシンアンタゴニストは、喘息の治療に特に有用である。
胃腸及び代謝系では、A2Bデノシン受容体サブタイプ(非特許文献3)は、肝臓でのグルコース産生の制御、腸管緊張の調節、及び腸内分泌に関与すると思われる。従って、A2Bアンタゴニストは、糖尿病及び肥満症の治療にも有用であり得る。
中枢神経系では、アデノシンは、強力な内因性の神経修飾物質であり、これは多数の神経伝達物質のシナプス前放出を制御し、従って運動機能、睡眠、不安、疼痛及び精神運動活動に関与する。全てのアデノシン受容体サブタイプが脳内に存在するが、A1及びA2Aサブタイプは異なった分布をする。前者は主として海馬及び皮質に認められるが、後者は主として線条体に認められる。アデノシンA2A受容体は、線条体においてGABAの放出を調節し、おそらくは線条体ニューロンの活性を制御すると思われる。
従って、A2A受容体アンタゴニストは、パーキンソン病やハンチントン舞踏病のような神経変性運動障害(非特許文献6;非特許文献7)、下肢静止不能症候群のようなジストニア(非特許文献8)、及び神経遮断薬やドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるようなジスキネジア(非特許文献9)の有用な治療法であり得る。
パーキンソン病の治療において、A2Aアンタゴニストは、単剤療法として有用であり得るばかりではなく、L−DOPA及び/又は次の薬剤:ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及びモノアミンオキシダーゼの阻害剤の1つ又はそれ以上と組み合わせて投与される場合にも有用であり得る。
さらにまた、A2Aアンタゴニストは、神経保護剤として治療可能性を有し得(非特許文献10)、また睡眠障害の治療に治療可能性を有し得る(非特許文献11)。
Norton GRら,Am J Physiol.1999年;276頁 Auchampach JA,Bolli R.,Am J Physiol.,1999年;276頁 Feoktistov, I.ら,Pharmacol. Rev.1997年,第49巻,381−402頁 Costello−Boerrigter LC,ら,Med Cln North Am.,2003年3月;第87巻:第2号:475−91頁 Gottlieb SS.,Drugs.2001年;第61巻:第10号:1387−93頁 Tuite P,ら,J.Expert Opin Investig Drugs.2003年;第12巻:1335−52頁 Popoli P.ら,J Neurosci. 2002年;第22巻:1967−75頁 Happe S,ら,Neuropsychobiology,2003年;第48巻:82−6頁 Jenner P.J,Neurol.,2000年;第247巻 Suppl 2:II43−50頁 Stone TW.ら,Drug.Dev.Res.,2001年;第52巻:323−330頁 Dunwiddie TVら,Ann.Rev.Neuroci.,2001年;第24巻:31−55頁
Norton GRら,Am J Physiol.1999年;276頁 Auchampach JA,Bolli R.,Am J Physiol.,1999年;276頁 Feoktistov, I.ら,Pharmacol. Rev.1997年,第49巻,381−402頁 Costello−Boerrigter LC,ら,Med Cln North Am.,2003年3月;第87巻:第2号:475−91頁 Gottlieb SS.,Drugs.2001年;第61巻:第10号:1387−93頁 Tuite P,ら,J.Expert Opin Investig Drugs.2003年;第12巻:1335−52頁 Popoli P.ら,J Neurosci. 2002年;第22巻:1967−75頁 Happe S,ら,Neuropsychobiology,2003年;第48巻:82−6頁 Jenner P.J,Neurol.,2000年;第247巻 Suppl 2:II43−50頁 Stone TW.ら,Drug.Dev.Res.,2001年;第52巻:323−330頁 Dunwiddie TVら,Ann.Rev.Neuroci.,2001年;第24巻:31−55頁
今般、ある種の4−アミノピリミジン誘導体がA2Aアデノシン受容体の新規な強力なアンタゴニストであり、従ってアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病気の治療又は予防に使用できることが見出された。
本発明の別の目的は、前記化合物の調製方法;有効量の前記化合物を含有してなる医薬組成物;アデノシン受容体の拮抗作用、特にA2Aアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気の治療薬の調製における前記化合物の使用;本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することからなるアデノシン受容体の拮抗作用、特にA2Aアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気の治療方法及び前記の化合物と、次の薬剤:L−DOPA、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及びモノアミンオキシダーゼの阻害剤の中の1つ又はそれ以上との組み合わせを提供することにある。
(発明の要旨)
従って、本発明は、式(I)
従って、本発明は、式(I)
R1及びR2は、独立して、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ、−SH、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルチオ、シアノ、−NR’R”、−CO2R’からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式又は多環式ヘテロアリール基を表し、前記置換基のR’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはR’及びR”は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環状基を形成し、
R3は、−COR4、−CON(R4)R5、−COOR4及び−R6から選択される基を表し、
前記の基のR4は、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい)で示される基;
の中から選択される基を表し;
R5は、水素原子あるいは低級アルキル基、シクロアルキル基又はベンジル基を表し;あるいは
R4及びR5は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基又はベンジル基で置換されていてもよい飽和又は不飽和環を形成し;
そしてR6は、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい)で示される基;
の中から選択される基を表す;
で示される4−アミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩(但し、前記化合物は、2,6−ジピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン、4−(3−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2,5−ジメトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(5−メトキシ−2−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−メトキシ−5−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−クロロ−5−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2,5−ジメチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジンの1つではないことを条件とする)に関する。
前記のように、本発明は、一般的には、式(I)
R1及びR2は、独立して、単環式又は多環式ヘテロアリール基であって、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ、−SH、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルチオ、シアノ、−NR’R”、−CO2R’からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式又は多環式ヘテロアリール基を表し、前記置換基のR’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはR’及びR”は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環状基を形成し、
R3は、−COR4、−CON(R4)R5、−COOR4及び−R6から選択される基を表し、
前記の基のR4は、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい)で示される基;
の中から選択される基を表し;
R5は、水素原子あるいは低級アルキル基、シクロアルキル基又はベンジル基を表し;あるいは
R4及びR5は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基又はベンジル基で置換されていてもよい飽和又は不飽和環を形成し;
そしてR6は、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい)で示される基;
の中から選択される基を表す)
で示される4−アミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩(但し、前記化合物は、2,6−ジピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン、4−(3−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2,5−ジメトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(5−メトキシ−2−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−メトキシ−5−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−クロロ−5−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン及び4−(2,5−ジメチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジンの1つではないことを条件とする)に関する。
本発明の別の局面は、a)有効量の前記化合物を含有してなる医薬組成物、b)アデノシン受容体の拮抗作用、特にA2Aアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病気の治療薬の調製における前記化合物の使用、c)本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することからなる、アデノシン受容体の拮抗作用、特にA2Aアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病気の治療方法、並びに前記化合物と、次の薬剤:L−DOPA、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及びモノアミンオキシダーゼの1種又はそれ以上との組み合わせである。
本明細書において使用されるように、低級アルキルという用語は、炭素原子を1〜8個、好ましくは1〜6個、さらに好ましくは1〜4個有する場合により置換されていてもよい線形又は分岐した基を包含する。前記のアルキル基の好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される。
例として、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル及びtert−ブチル基、n−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、イソペンチル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基及びiso−ヘキシル基が挙げられる。
本明細書において使用されるように、低級アルコキシという用語は、アルキル部分に炭素原子を1〜8個、好ましくは1〜6個、さらに好ましくは1〜4個有する場合により置換されていてもよい線形又は分岐した酸素含有基それぞれを包含する。前記のアルコキシ基の好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される。
好ましいアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基又は2−ヒドロキシプロポキシ基が挙げられる。
本明細書において使用されるように、低級アルキルチオという用語は、炭素原子を1〜8個、好ましくは1〜6個、さらに好ましくは1〜4個有する場合により置換されていてもよい線形又は分岐アルキル基を含有する基を包含する。前記のアルキルチオ基の好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される。
好ましい場合により置換されていてもよいアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、ヒドロキシメチルチオ基、2−ヒドロキシエチルチオ基又は2−ヒドロキシプロピルチオ基が挙げられる。
本明細書において使用されるように、環状基という用語は、特に明記しない限りは、炭素環式基及び複素環式基を包含する。環状基は、1個又はそれ以上の環を含有することができる。炭素環式基は、芳香族基又は脂環式基、例えばシクロアルキル基であってもよい。また、複素環式基としては、ヘテロアリール基が挙げられる。
本明細書において使用されるように、芳香族基という用語は、典型的には5〜14員芳香族環系、例えばO、S及びN原子から選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい5員又は6員環を包含する。ヘテロ原子が存在しない場合には、この基はアリール基と呼ばれ、また少なくとも1個のヘテロ原子が存在する場合には、この基はヘテロアリール基と呼ばれる。芳香族基は、単環式又は多環式であることができ、例えばフェニル基又はナフチル基であることができる。芳香族基又は芳香属部分が2個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであってもよいし又は異なっていてもよい。
本明細書において使用されるように、アリール基という用語は、典型的にはC5〜C14単環式又は多環式アリール基、例えばフェニル基又はナフチル基、アントラニル基又はフェナントリル基を包含する。フェニル基が好ましい。
アリール基が2個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであってもよいし又は異なっていてもよい。
本明細書において使用されるように、ヘテロアリール基という用語は、典型的には少なくとも1個の芳香属複素環から構成され且つO、S及びN原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜14員環系を包含する。ヘテロアリール基は、少なくとも1個の環がヘテロ原子を含有している単一環であるか又は2個以上の環が縮合した環であってもよい。
例として、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、シンノリニル基、トリアゾリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イミダゾリジニル基、プテリジニル基及びピラゾリル基が挙げられる。ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基及びキノリル基が好ましい。ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びキノリル基がさらに好ましい。
ヘテロアリール基が2個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであってもよいし又は異なっていてもよい。
本明細書において使用されるように、シクロアルキルという用語は、飽和された場合により置換されていてもよい炭素環式基を包含し、特に明記しない限りは、シクロアルキル基は、典型的には3〜7個の炭素原子を有する。前記シクロアルキル基の好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアミノ基から選択される。
例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が挙げられる。シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましい。シクロアルキル基が2個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであってもよいし又は異なっていてもよい。
本明細書において使用されるように、本発明の一般構造式に存在する原子、基、部分、鎖又は環の幾つかは、“場合により置換されていてもよい”。これは、これらの原子、基、部分、鎖又は環が、非置換であるか又は任意の位置で1個又はそれ以上の置換基、例えば1個、2個、3個又は4個の置換基で置換することができ、それによって未置換の原子、基、部分、鎖又は環に結合された水素原子が、化学的に許容し得る原子、基、部分、鎖又は環で置換されることを意味する。2個以上の置換基が存在する場合には、それぞれの置換基は同じであってもよいし又は異なっていてもよい。
本明細書において使用されるように、ハロゲン原子という用語は、塩素、弗素、臭素又はヨウ素原子、典型的には弗素、塩素又は臭素原子、最も好ましくは塩素又は弗素原子を包含する。ハロという用語が接頭語として使用される場合には、同じ意味を有する。
本明細書において使用されるように、薬学的に許容し得る塩という用語は、薬学的に許容し得る酸又は塩基との塩を包含する。薬学的に許容し得る酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸、及び有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸の両方が挙げられる。薬学的に許容し得る塩基としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)の水酸化物並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環式アミンが挙げられる。
本発明のその他の好ましい塩は、陰イオン(X−)の均等物がN原子の正電荷と会合している四級アンモニウム化合物である。X−は、種々の鉱酸の陰イオン、例えば塩化物陰イオン、臭化物陰イオン、ヨウ化物陰イオン、硫酸陰イオン、硝酸陰イオン、リン酸陰イオン、又は有機酸の陰イオン、例えば、酢酸陰イオン、マレイン酸陰イオン、フマル酸陰イオン、クエン酸陰イオン、シュウ酸陰イオン、コハク酸陰イオン、酒石酸陰イオン、リンゴ酸陰イオン、マンデル酸陰イオン、トリフルオロ酢酸陰イオン、メタンスルホン酸陰イオン及びp−トルエンスルホン酸陰イオンであり得る。X−は、塩素陰イオン、臭素陰イオン、ヨウ素陰イオン、硫酸陰イオン、硝酸陰イオン、酢酸陰イオン、マレイン酸陰イオン、シュウ酸陰イオン、コハク酸陰イオン又はトリフルオロ酢酸陰イオンから選択される陰イオンであることが好ましい。X−は、塩化物陰イオン、臭化物陰イオン、トリフルオロ酢酸陰イオン又はメタンスルホン酸陰イオンであることがさらに好ましい。
本明細書において使用されるように、、N−オキシドは、分子中に存在する三級塩基性アミン又はイミンから都合のよい酸化剤を使用して形成される。
式(I)で示される化合物における本発明の1つの実施形態によれば、R6は、
・ 水素原子、
・ 場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・ 式
・ 水素原子、
・ 場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・ 式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい;
但し、p、m及びoが同時に0である場合には、Gは場合により置換されていてもよいアリール基ではないことを条件とし及び前記化合物が2,6−ジピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン、4−(3−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2,5−ジメトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(5−メトキシ−2−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−メトキシ−5−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−クロロ−5−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン及び4−(2,5−ジメチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジンの1つではないことを条件とする)
で示される基;
の中から選択される基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明の1つの実施形態によれば、R1は、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基及びピリジル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択されるか、さらに好ましくはハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明の好ましい実施形態によれば、R1は、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基及びピリジル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明の別の好ましい実施形態によれば、R1は、フリル基、チエニル基及びピラゾリル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す。
式(I)で示される化合物におけるさらに好ましい実施形態において、R1は非置換フリル基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明の別の好ましい実施形態によれば、R2は、ピラゾリル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、イミダゾリル基及びトリアゾリル基、(これらの基は、場合によりハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明の別の好ましい実施形態によれば、R2は、ピラゾリル基、フリル基、チアゾリル基、ピリジル基、チエニル基及びトリアゾリル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択されるか、さらに好ましくはハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、R4及びR6は、独立して、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルコキシ基で置換鎖されていてもよいシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基である)で示される基;
の中から選択される基を表し;
且つR5は水素原子を表す。
式(I)で示される化合物における本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、R4及びR6は、独立して、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、フェノキシアルキル基及びヘテロアリールオキシアルキル基(これらの基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子、1個又はそれ以上の低級アルコキシ基あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい)から選択される基
の中から選択される基を表し;
且つR5は水素原子を表す。
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、フェノキシアルキル基及びヘテロアリールオキシアルキル基(これらの基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子、1個又はそれ以上の低級アルコキシ基あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい)から選択される基
の中から選択される基を表し;
且つR5は水素原子を表す。
式(I)で示される化合物における本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、R3は水素原子又は式−COR4で示される基から選択される基を表し、前記の基のR4は、式
nは0又は1から選択される整数であり;
Gは、フェニル基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のフェニル基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子、1個又はそれ以上の低級アルコキシ基あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい)
で示される基を表す。
式(I)で示される化合物における本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、R1は2−フリル基であり且つR2は場合により1個又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基である。
本発明の別の実施形態において、R1は2−フリル基を表し、R2は場合により1個又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表し且つR3は水素原子を表すか又は式−COR4で示される基から選択される基を表し;前記の基のR4は式
nは0又は1選択される整数であり;
Gはフェニル基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のフェニル基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルコキシ基で置換されていてもよい)
で示される基を表す。
本発明の個々の具体的な個々の化合物としては、
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物1);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物2);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物3);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルプロパンアミド(化合物4);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(化合物5);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−イル)ピリミジン−4−イル]シクロプロパン−カルボキサミド(化合物6);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロブタン−カルボキサミド(化合物7);
N−[2−(2−フリル)−6−(1N−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−カルボキサミド(化合物8);
3−シクロペンチル−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物9);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物10);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物11);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニル−プロパンアミド(化合物12);
(2S)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド(化合物13);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物14);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物15);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−3−フェニル−プロパンアミド(化合物16);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシ−プロパンアミド(化合物17);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド(化合物18);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物19);
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド(化合物20);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン(化合物21);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物22);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物23);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−プロパンアミド(化合物24);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(化合物25);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−シクロプロパンカルボキサミド(化合物26);
3−シクロペンチル−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物27);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物28);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H/−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物29);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニルプロパンアミド(化合物30);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物31);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物32);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシプロパンアミド(化合物33);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド(化合物34);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド(化合物35);
2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物36);
N−[2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物37);
2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物38);
N−[2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物39);
2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン(化合物40);
N−{2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}−プロパンアミド(化合物41);
2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン(化合物42);
N−{2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパンアミド(化合物43);
2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物44);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物45);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物46);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物47);
2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物48);
N−[2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物49);
2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物50);
N−[2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物51);
2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物52);
N−[2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物53);
N−[2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物54);
2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物55);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物56);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物57);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物58);
3−シクロペンチル−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物59);
3−フェニル−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物60);
3,3,3−トリフルオロ−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物61);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物62);
3−フェノキシ−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物63);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物64);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド(化合物65);
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−イル]アクリルアミド(化合物66);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物67);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物68);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物69);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物70);
2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物71);
N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物72);
N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物73);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物74);
N−[2−(3−メチル−2−チエニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物75);
6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物76);
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物77);
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物78);
3,3,3−トリフルオロ−N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物79);
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン(化合物80);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物81);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物82);
6−(2−フリル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物83);
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物84);
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(化合物85);
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物86);
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(化合物87);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物88);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物89);
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物90);
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物91);
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物92);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物93);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物94);
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(化合物95);
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(化合物96);
6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(化合物97);
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物98);
2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物99);
N−[2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物100);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物101);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物102);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物103);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物104);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物105);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物106);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物107);
2−ピリジン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物108);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−ピリジン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物109);
6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イルアミン(化合物110);
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物111);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物112);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(化合物113);
6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イルアミン(化合物114);
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物115);
6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物116);
N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物117);
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物118);
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物119);
(2R)−2−{[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール(化合物120);
3−{[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール(化合物121);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物122);
2−(2−フリル)−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物123);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物124);
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ピリミジン−4−アミン(化合物125);
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]ピリミジン−4−アミン(化合物126);
2−(2−フリル)−N−(3−フェニルプロピル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物127);
2−(2−フリル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物128);
N−(シクロプロピルメチル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物129);
(2R)−2−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−プロパン−1−オール(化合物130);
3−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール(化合物131);
N−(2−アミノエチル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミン(化合物132);
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン(化合物133);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン(化合物134);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物135);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物136);
N−(3−フェニルプロピル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物137);
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン(化合物138);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸エチル(化合物139);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]ウレア(*は相対トランス構造を表す)(化合物140);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−プロピルウレア(化合物141);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−イソプロピルウレア(化合物142);
N−シクロペンチル−N’−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ウレア(化合物143);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−(4−メトキシ−フェニル)ウレア(化合物144);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−(2−フェニルエチル)−ウレア(化合物145);
N−ベンジル−N’−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ウレア(化合物146);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド(化合物147);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド(化合物148);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロペンタン−カルボキサミド(化合物149);
2−クロロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−アセトアミド(化合物150);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニルアセトアミド(化合物151);
2−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物152);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)アセトアミド(化合物153);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メトキシ−フェニル)アセトアミド(化合物154);
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物155);
2−(1,3−ジベンゾジオキソール−5−イル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物156);
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物157);
2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物158);
2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物159);
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物160);
2−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物161);
2−[4−(シクロブチルオキシ)−3−メトキシフェニル]−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物162);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物163);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)アセトアミド(化合物164);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物165);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(化合物166);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメトキシ−ベンズアミド(化合物167);
2,6−ジフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−ベンズアミド(化合物168);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フルアミド(化合物169);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物170);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ニコチンアミド(化合物171);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]イソニコチンアミド(化合物172);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−1−ナフトアミド(化合物173);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]キノリン−2−カルボキサミド(化合物174);
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド(化合物175);
2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物176);
2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物177);
N−[2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物178);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物179);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物180);
2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物181);
N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物182);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物183);
2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−アミン(化合物184);
N−(2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物185);
6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン(化合物186);
2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物187);
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物188);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物189);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物190);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物191);
2−(2−フリル)−N−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物192);
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物193);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物194);
N−(シクロプロピルメチル)−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物195);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物196);
6−(2−フリル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物197);
6−(2−フリル)−N−[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(* は相対トランス構造を表す)(化合物198);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸エチル(化合物199);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸シクロペンチルメチル(化合物200);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸ベンジル(化合物201);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸3,4−ジメトキシベンジル(化合物202);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチル(化合物203);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸4−メトキシフェニル(化合物204);及び
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸3,4−ジメトキシフェニル(化合物205)
が挙げられる。
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物1);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物2);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物3);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルプロパンアミド(化合物4);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド(化合物5);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−イル)ピリミジン−4−イル]シクロプロパン−カルボキサミド(化合物6);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロブタン−カルボキサミド(化合物7);
N−[2−(2−フリル)−6−(1N−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−カルボキサミド(化合物8);
3−シクロペンチル−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物9);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物10);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物11);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニル−プロパンアミド(化合物12);
(2S)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド(化合物13);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物14);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物15);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−3−フェニル−プロパンアミド(化合物16);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシ−プロパンアミド(化合物17);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド(化合物18);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物19);
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド(化合物20);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン(化合物21);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物22);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物23);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−プロパンアミド(化合物24);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(化合物25);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−シクロプロパンカルボキサミド(化合物26);
3−シクロペンチル−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物27);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物28);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H/−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物29);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニルプロパンアミド(化合物30);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物31);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物32);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシプロパンアミド(化合物33);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド(化合物34);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド(化合物35);
2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物36);
N−[2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物37);
2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物38);
N−[2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物39);
2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン(化合物40);
N−{2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}−プロパンアミド(化合物41);
2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン(化合物42);
N−{2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパンアミド(化合物43);
2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物44);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物45);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物46);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物47);
2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物48);
N−[2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物49);
2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物50);
N−[2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物51);
2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物52);
N−[2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物53);
N−[2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物54);
2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物55);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物56);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物57);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物58);
3−シクロペンチル−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物59);
3−フェニル−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物60);
3,3,3−トリフルオロ−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物61);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物62);
3−フェノキシ−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物63);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物64);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド(化合物65);
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−イル]アクリルアミド(化合物66);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物67);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物68);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物69);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物70);
2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物71);
N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物72);
N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物73);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物74);
N−[2−(3−メチル−2−チエニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物75);
6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物76);
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物77);
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物78);
3,3,3−トリフルオロ−N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物79);
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン(化合物80);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物81);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物82);
6−(2−フリル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物83);
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物84);
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(化合物85);
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物86);
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(化合物87);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物88);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物89);
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物90);
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物91);
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物92);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物93);
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物94);
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(化合物95);
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(化合物96);
6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(化合物97);
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物98);
2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物99);
N−[2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物100);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物101);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物102);
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物103);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(化合物104);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物105);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−プロパンアミド(化合物106);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物107);
2−ピリジン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物108);
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−ピリジン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物109);
6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イルアミン(化合物110);
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物111);
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物112);
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(化合物113);
6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イルアミン(化合物114);
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物115);
6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物116);
N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物117);
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物118);
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物119);
(2R)−2−{[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール(化合物120);
3−{[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール(化合物121);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物122);
2−(2−フリル)−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物123);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物124);
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ピリミジン−4−アミン(化合物125);
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]ピリミジン−4−アミン(化合物126);
2−(2−フリル)−N−(3−フェニルプロピル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物127);
2−(2−フリル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物128);
N−(シクロプロピルメチル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物129);
(2R)−2−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−プロパン−1−オール(化合物130);
3−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール(化合物131);
N−(2−アミノエチル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミン(化合物132);
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン(化合物133);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン(化合物134);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物135);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物136);
N−(3−フェニルプロピル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物137);
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン(化合物138);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸エチル(化合物139);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]ウレア(*は相対トランス構造を表す)(化合物140);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−プロピルウレア(化合物141);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−イソプロピルウレア(化合物142);
N−シクロペンチル−N’−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ウレア(化合物143);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−(4−メトキシ−フェニル)ウレア(化合物144);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−(2−フェニルエチル)−ウレア(化合物145);
N−ベンジル−N’−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ウレア(化合物146);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド(化合物147);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド(化合物148);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロペンタン−カルボキサミド(化合物149);
2−クロロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−アセトアミド(化合物150);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニルアセトアミド(化合物151);
2−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物152);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)アセトアミド(化合物153);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メトキシ−フェニル)アセトアミド(化合物154);
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物155);
2−(1,3−ジベンゾジオキソール−5−イル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物156);
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物157);
2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物158);
2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物159);
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物160);
2−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物161);
2−[4−(シクロブチルオキシ)−3−メトキシフェニル]−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物162);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物163);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)アセトアミド(化合物164);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物165);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド(化合物166);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメトキシ−ベンズアミド(化合物167);
2,6−ジフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−ベンズアミド(化合物168);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フルアミド(化合物169);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物170);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ニコチンアミド(化合物171);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]イソニコチンアミド(化合物172);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−1−ナフトアミド(化合物173);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]キノリン−2−カルボキサミド(化合物174);
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド(化合物175);
2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物176);
2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物177);
N−[2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物178);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物179);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物180);
2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物181);
N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物182);
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(化合物183);
2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−アミン(化合物184);
N−(2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物185);
6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン(化合物186);
2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物187);
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン(化合物188);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物189);
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物190);
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物191);
2−(2−フリル)−N−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物192);
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物193);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物194);
N−(シクロプロピルメチル)−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物195);
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(化合物196);
6−(2−フリル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(化合物197);
6−(2−フリル)−N−[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(* は相対トランス構造を表す)(化合物198);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸エチル(化合物199);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸シクロペンチルメチル(化合物200);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸ベンジル(化合物201);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸3,4−ジメトキシベンジル(化合物202);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチル(化合物203);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸4−メトキシフェニル(化合物204);及び
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸3,4−ジメトキシフェニル(化合物205)
が挙げられる。
特に重要なものは:
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルプロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロブタン−カルボキサミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−カルボキサミド
3−シクロペンチル−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニル−プロパンアミド
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−3−フェニル−プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシ−プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−シクロプロパンカルボキサミド
3−シクロペンチル−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニルプロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシプロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド
2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−[2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−{2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}−プロパンアミド
N−{2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
N−[2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロペンタン−カルボキサミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フルアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−(2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
である。
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルプロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロプロパン−カルボキサミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロブタン−カルボキサミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−カルボキサミド
3−シクロペンチル−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニル−プロパンアミド
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−3−フェニル−プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシ−プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−シクロプロパンカルボキサミド
3−シクロペンチル−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニルプロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシプロパンアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド
2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−[2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−{2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}−プロパンアミド
N−{2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド
N−[2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロペンタン−カルボキサミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)アセトアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フルアミド
N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド
N−(2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド
である。
本発明の別の化合物としては、下記の化合物が挙げられる:
N−(2−フラン−2−イル-6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−2−メチルアミノアセトアミド(化合物206);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)アセトアミド(化合物207);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物208);
2−ジエチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物209);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物210);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物211);
6,2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物212);
2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物213);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−(5−メチルフラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物214);
2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物215);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物216);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物217);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物218);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物219);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物220);
2−ジメチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物221);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物222);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物223);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物224);
2−ジメチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物225);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物226);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物227);
2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物228);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物229);
2−ジメチルアミノ−N−(2−チオフェン−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物230);
2−ジメチルアミノ−N−(2−チアゾール−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物231);
2−ジメチルアミノ−N−(2−ピリジン−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物232);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物233);
2−ジメチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物234);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物235);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物236);
2−ジメチルアミノ−N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物237);
2−ジメチルアミノ−N−(2−オキサゾール−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物238);
2−ジメチルアミノ−N−[2−オキサゾール−2−イル−6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物239);
2−ジメチルアミノ−N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物240);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物241);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物242);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物243);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−(5−メチルフラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物244);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物245);
2−メチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物246);
2−メチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物247);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物248);
2−メチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物249);
2−メチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物250);
2−メチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物251);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物252);
2−メチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物253);
2−メチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物254);
2−メチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物255);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物256);
2−メチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物257);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物258);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−(5−メチルフラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物259);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物260);
N−(2−フラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物261);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物262);
N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物263);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物264);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物265);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物266);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物267);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物268);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物269);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物270);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物271);
N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物272);
N−[2−(フラン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物273);
N−[2−(チオフェン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物274);
N−[2−(チアゾール−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物275);
N−[2−(ピリジン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物276);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物277);
N−(6−チアゾール−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物278);
N−(6−[3,5−ジメチルピラゾール−1−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物279);
N−(6−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物280);
N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物281);
N−(2−オキサゾール−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物282);
N−(6−[3,5−ジメチルピラゾール−1−イル]−2−オキサゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物283);
N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物284);
N−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物285);
N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物286);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物287);
N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物288);
N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物289);
N−(2−フラン−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物290);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物291);
N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物292);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物293);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物294);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物295);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物296);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物297);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物298);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物299);及び
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物300)。
N−(2−フラン−2−イル-6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−2−メチルアミノアセトアミド(化合物206);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)アセトアミド(化合物207);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物208);
2−ジエチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド(化合物209);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物210);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物211);
6,2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物212);
2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物213);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−(5−メチルフラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物214);
2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物215);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物216);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物217);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物218);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物219);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物220);
2−ジメチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物221);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物222);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物223);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物224);
2−ジメチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物225);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物226);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物227);
2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物228);
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物229);
2−ジメチルアミノ−N−(2−チオフェン−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物230);
2−ジメチルアミノ−N−(2−チアゾール−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物231);
2−ジメチルアミノ−N−(2−ピリジン−2−イル−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物232);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物233);
2−ジメチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物234);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物235);
2−ジメチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物236);
2−ジメチルアミノ−N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物237);
2−ジメチルアミノ−N−(2−オキサゾール−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物238);
2−ジメチルアミノ−N−[2−オキサゾール−2−イル−6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物239);
2−ジメチルアミノ−N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物240);
2−ジメチルアミノ−N−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物241);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物242);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物243);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−(5−メチルフラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物244);
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物245);
2−メチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物246);
2−メチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物247);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物248);
2−メチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物249);
2−メチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物250);
2−メチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物251);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物252);
2−メチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物253);
2−メチルアミノ−N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物254);
2−メチルアミノ−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物255);
2−メチルアミノ−N−[6−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド(化合物256);
2−メチルアミノ−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物257);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物258);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−(5−メチルフラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物259);
N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物260);
N−(2−フラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物261);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物262);
N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物263);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物264);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物265);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物266);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物267);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物268);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物269);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物270);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(化合物271);
N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物272);
N−[2−(フラン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物273);
N−[2−(チオフェン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物274);
N−[2−(チアゾール−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物275);
N−[2−(ピリジン−2−イル)−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物276);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物277);
N−(6−チアゾール−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物278);
N−(6−[3,5−ジメチルピラゾール−1−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物279);
N−(6−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物280);
N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物281);
N−(2−オキサゾール−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物282);
N−(6−[3,5−ジメチルピラゾール−1−イル]−2−オキサゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物283);
N−(2−オキサゾール−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物284);
N−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド(化合物285);
N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物286);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物287);
N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物288);
N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物289);
N−(2−フラン−2−イル−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物290);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−フラン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物291);
N−(2−フラン−2−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物292);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物293);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物294);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物295);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物296);
N−(6−ピラゾール−1−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物297);
2−ピリジン−3−イル−N−(6−チアゾール−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物298);
N−[6−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド(化合物299);及び
2−ピリジン−3−イル−N−(6−ピリジン−2−イル−2−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピオンアミド(化合物300)。
本発明の化合物は、以下に記載の方法の1つで調製し得る。
式(I)で示される化合物、特に式(VIIIa)又は(IXa)で示される化合物(式中、R1は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基であり且つR2は窒素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)は、スキーム1に示すようにして得ることができる。
(スキーム1)
式(II)で示されるカルボキシアミジンは、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムtert−ブトキシドの存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度でジエチルマロン酸と反応させて、式(III)で示されるピリミジン−4,6−ジオールを得ることができる。
得られた式(III)で示されるピリミジン−4,6−ジオールは、溶媒、例えばオキシ塩化リン、ベンゼン又はトルエン中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン又はこれらの混合物と反応させて、式(IV)で示される4,6−ジクロロピリミジンを得ることができる。場合によっては、塩基、例えばジメチルアミノアニリン、トリエチルアミン又はジイソプロピル−エチルアミンを存在させることが、この反応工程で必要であり得る。
式(IV)で示される4,6−ジクロロピリミジンと水酸化アンモニウムとの、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフラン中、80℃〜140℃の温度での反応は、式(V)で示される6−クロロピリミジン−4−アミンを生成する。
得られた式(V)で示される6−クロロピリミジン−4−アミンは、式R2−Hで示される化合物(式中、R2は窒素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)と反応して、本発明の式(I)で示される化合物の具体例である式(VIIIa)で示される化合物を生成する。反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、60℃〜140℃の温度で実施される。
式(VIIIa)で示される化合物は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はピリジン中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、酸塩化物及び塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンでアシル化して、本発明の式(I)で示される化合物の具体例である式(IXa)で示される化合物を得ることができる。式(IXa)で示される化合物はまた、アミン(VIIIa)を酸無水物と80℃〜160℃の温度で反応させることによっても調製することができる。
式(IV)で示される4,6−ジクロロピリミジン化合物はまた、式R2−Hで示される化合物(式中、R2は窒素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)と反応させることによって式(Xa)で示される4−クロロピリミジンに転化させることもできる。この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、60℃〜140℃の温度で実施される。
次いで、得られた式(Xa)で示される4−クロロピリミジンは、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、80℃〜140℃の温度で、水酸化アンモニウムと反応させることによって本発明の式(VIIIa)で示される化合物に転化させることができる。
別法として、本発明の式(VIIIa)で示される化合物はまた、式(IXa)で示される化合物から、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによって得ることもできる。
本発明の式(IXa)で示される化合物は、式(XII)で示される化合物を式R2−Hで示される化合物(式中、R2は前記で定義した通りである)と反応させることによって得ることができる。この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、60℃〜140℃の温度で実施される。
式(XII)で示される化合物は、式(VI)で示される6−アミノピリミジン−4−オール化合物から、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルの存在下で、60℃〜120℃の温度で、式R4COOHで示されるカルボン酸(式中、R4は前記で定義した通りである)と反応させることによって得ることができる。
式(VI)で示される6−アミノピリミジン−4−オール化合物は、同様に、式(II)で示されるカルボキシアミジンをシアノ酢酸エチルと反応させることによって得られる。この反応は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムtert−ブトキシドの存在下で且つ室温から溶媒の沸点までの温度で実施される。
式(I)で示される化合物、特に式(VIIIb)又は(IXb)で示される化合物(式中、R1は窒素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基であり且つR2は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)は、スキーム2に示すようにして得ることができる。
(スキーム2)
得られたアミノニトリル(XIV)は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムtert−ブトキシドの存在下で、60℃〜140℃の温度で、チオ尿素と反応させて、式(XV)で示される4−アミノピリミジン−2−チオールを得る。
式(XV)で示される4−アミノピリミジン−2−チオールは、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの存在下で且つ室温から80℃までの温度で、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルと反応させて、式(XVI)で示される2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミンを得る。
式(XVI)で示される2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミンは、溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン又はクロロホルム中で且つ0〜70℃の温度で、酸化剤、好ましくはm−クロロ過安息香酸、オキソン又はマグネシウムモノペルオキシフタレートと反応させて式(XVII)で示される2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミンを得るか、あるいはまた溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はピリジン中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、酸塩化物及び塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンでアシル化して式(XXI)で示される2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミドを得ることができる。
式(XVII)で示される2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミンは、式R1−Hで示される化合物(式中、R1は窒素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)と反応させることによって、本発明の化合物(VIIIb)に転化させることができる。この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で及び60℃〜160℃の温度で実施される。同様に、式(XXII)で示される2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミドは、同じ操作に従って本発明の化合物(IXb)に転化させることができる。
式(XXI)で示される2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミドは、溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン又はクロロホルム中で及び0℃〜70℃の温度で、酸化剤、好ましくはm−クロロ過安息香酸、オキソン又はマグネシウムモノペルオキシフタレートと反応させて、式(XXII)で示される2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミドを得ることができる。
最後に、本発明の化合物(VIIIb)は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はピリジン中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、酸塩化物及び塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって本発明の化合物(IXb)に転化させることができる。式(IXb)で示される化合物はまた、アミン(VIIIb)を酸無水物と80℃〜160℃の温度で反応させることによっても調製することができる。
式(IXb)で示される化合物を式(VIIIb)で示される化合物に転化させることによる逆操作も可能であり、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸と、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによって実施することができる。
式(I)で示される化合物、特に式(VIIIc)又は(IXc)で示される化合物(式中、R1は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基であり且つR2は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)は、スキーム3に示すようにして得ることができる。
(スキーム3)
式(XXV)で示されるピリミジン−4−オール化合物は、式(XXIV)で示される置換3−オキソ−プロパン酸エチルから、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムtert−ブトキシドの存在下で及び室温から溶媒の沸点までの温度で、式(II)で示されるカルボキシアミジンと反応させることによって得ることができる。
式(XXV)で示されるピリミジン−4−オール化合物は、溶媒、例えばオキシ塩化リン、ベンゼン又はトルエン中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン又はこれらの混合物と反応させて、式(Xb)で示される4−クロロピリミジンを得ることができる。場合によっては、この反応工程に塩基、例えばジメチルアミノアニリン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを存在させることが必要であり得る。
本発明の式(VIIIc)で示される化合物は、式(Xb)で示される4−クロロピリミジンから、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフラン中で80〜140℃の温度で、水酸化アンモニウムと反応させることによって調製することができる。
最後に、本発明の式(IXc)で示される化合物は、式(VIIIc)で示される化合物から、酸塩化物及び塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用いて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はピリジン中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化することによって調製することができる。式(IXc)で示される化合物はまた、アミン(VIIIc)を酸無水物と80〜160℃の温度で反応させることによっても調製することができる。
式(VIIIc)で示される化合物もまた、式(IXc)で示される化合物から、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによって得ることができる。
式(VIIIc)及び(IXc)で示される化合物(式中、R1は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基であり且つR2は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)は、スキーム4に示すようにして得ることができる。
(スキーム4)
式(IV)、(V)又は(XII)で示される4−アミノピリミジンと式(XXX)(式中、R2は炭素素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基である)で示される有機スズ誘導体との間のStille反応は、好ましくは有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ベンゼン又はトルエン中で、場合によっては水の存在下で、60℃〜120℃の温度で、塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムと触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドを用いて実施される。
式(Xb)で示される4−クロロピリミジン化合物は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、80℃〜140℃の温度で、水酸化アンモニウムと反応させることによって式(VIIIc)で示される化合物に転化させることができる。
最後に、本発明の式(IXc)で示される化合物は、式(VIIIc)で示される化合物から、酸塩化物と塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとを用いて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はピリジン中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化することによって調製することができる。式(IXc)で示される化合物はまた、アミン(VIIIc)で示される化合物と酸無水物を80℃〜160℃の温度で反応させることによって調製することもできる。
式(VIIIc)で示される化合物はまた、(IXc)で示される化合物から、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによって得ることもできる。
特に式(VIIId)又は(IXd)(式中、R1は炭素原子を介してピリミジン環に連結された単環式又は多環式ヘテロアリール基であり且つR2は置換複素環式基である)は、スキーム5に示すようにして得ることができる。
(スキーム5)
次いで、式(Xd)で示される4−クロロピリミジン化合物は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフラン中で、80℃〜140℃の温度で、水酸化アンモニウムと反応させることによって式(VIIId)で示される化合物に転化させることができる。
最後に、本発明の式(IXd)で示される化合物は、式(VIIId)で示される化合物から、酸塩化物及び塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用いて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はピリジン中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化することによって調製することができる。式(IXd)で示される化合物はまた、アミン(VIIId)を酸無水物と、80℃〜160℃の温度で反応させることによって調製することもできる。
式(VIIId)で示される化合物は、式(IXd)で示される化合物から、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによって得ることもできる。
式(XXVI)で示されるカーバメート、及び式(XX)で示されるウレアは、スキーム6に要約するようにして合成することができる。
(スキーム6)
式(VIII)で示される化合物は、式R4―N=C=Oで示されるイソシアネートと、溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中で、室温〜140℃の温度で反応させることによって式(XX)で示されるウレア(式中、R5は水素原子である)に転化させることもできる。
式(XXVII)で示されるアミンの合成は、スキーム7に従って調製することができる。
(スキーム7)
定義された基R1〜R5が上記の方法の条件下で化学反応の影響を受けやすいか又は前記の方法と適合しない場合には、慣用の保護基を標準的な技法に従って使用し得る、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in “Protective in Organic Chemistry”,3rd Edition, John Wiley & Sons(1999)参照。脱保護は、式(I)で示される化合物の合成の最終工程を構成することがあり得る。
特に、式(XIII)、(XXIII)、(XXIX)、(XXX)及び(XXXI)で示される化合物は、公知化合物であるか又は公知の方法と同様にして調製することができる。
特に式(XXIX)及び(XXX)で示される化合物は、Tyrrell, E.;Brookes,P;Synthesis, 2003, 4,469−483; Condret,C. Synthetic Communications 1996,26(19),3543−3547 and Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,Two Volume Set Edited by Ei−ichi Negishi. John Wiley and Sons,2002に記載の方法で調製することができる。
(薬理活性)
(アデノシン2A受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ)
組換えA2a受容体由来のヒト膜は、Receptor Bology,Inc.社(USA)から購入した。
(アデノシン2A受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ)
組換えA2a受容体由来のヒト膜は、Receptor Bology,Inc.社(USA)から購入した。
競合アッセイは、HEK293細胞に移入したhA2a受容体由来の膜、放射性リガンドとして[3H]ZM241385、緩衝液(50mM Tris−HCl(pH=7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、2単位/mlアデノシンデアミナーゼ)、及び未標識リガンドを、全容量0.2mlで、25℃で90分間インキュベートすることによって行なった。非特異的結合を調べるためにNECAを使用した。Brandelセルハーベスター中でSchleicher & Schuell GF/52フィルター(0.5%ポリエチレンイミンを予め含浸させた)を用いて濾過した。未結合放射性リガンドを、3×3ml氷冷50mM Tris−HCl(pH=7.4)、0.9%NaClを用いて除去した。
A2a受容体結合親和性に関して、本発明のA2a受容体アンタゴニストは、10μM以下のIC50を有し得る。本発明の1つの実施形態では、A2a受容体アンタゴニストは、1μM以下のIC50を有する。別の実施形態では、IC50は0.25μM(すなわち、250nM)以下である。
本発明のピリミジン−4−アミン誘導体は、アデノシン受容体のアンタゴニストを用いた治療により改善することができることが知られている病気、特にA2Aアデノシン受容体のアンタゴニストを用いた治療により改善することができることが知られている病気の治療又は予防に有用である。このような病気は、例えば虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再灌流障害、アレルギー反応、例えば、以下に限定されないが、鼻炎、じんま疹、強皮症性関節炎、その他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、喘息、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるジスキネジア又は睡眠障害である。
従って、本発明のピリミジン−4−アミン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩、並びにこのような化合物及び/又はその塩を含有してなる医薬組成物は、人体の障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効量の本発明のピリミジン−4−アミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を投与することからなる人体の障害を治療する方法に使用し得る。
本発明はまた、有効成分として少なくとも式(I)で示されるピリミジン−4−アミン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る賦形剤、例えば担体又は希釈剤と一緒に含有してなる医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質に応じて及び施用前にさらに希釈すべきであるか否かに応じて組成物の0.001重量%〜99%重量%、好ましくは0.01重量%〜90重量%を構成する。好ましくは、本発明の組成物は、経口投与、局所投与、鼻内投与、直腸投与、経皮投与又は注射投与に適した形態に調製される。
活性化合物又はこのような化合物の塩と混合されて本発明の組成物を形成する薬学的に許容し得る賦形剤は、それ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は特に意図する該組成物の投与方法に依存する。
本発明の組成物は、注射及び経口投与に適合させることが好ましい。この場合には、経口投与用の組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入剤、吸入エアロソール、吸入溶液、乾燥粉末吸入、又は液剤、例えば混合物、エリキシル、シロップあるいは懸濁剤、本発明の化合物を含有する全ての形を取り得る;このような製剤は当該技術で周知の方法で調製し得る。
前記組成物の調製に使用し得る希釈剤としては、有効成分と、所望ならば着色剤又は香味剤と一緒に混和できる液状希釈剤及び固体希釈剤が挙げられる。錠剤又はカプセルは、2〜500mgの有効成分又は相当量のその塩を都合よく含有し得る。
経口使用に適合させた液状組成物は、溶液又は懸濁液の形態であり得る。溶液は、活性化合物の可溶性塩又はその他の誘導体と、例えば、シロップを形成するためのショ糖との水溶液であり得る。懸濁液は、本発明の不溶性の活性化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、水とを、懸濁剤又は香味剤と一緒に含有し得る。
非経口注射用の組成物は、可溶性塩から調製し得、可溶性塩は、凍結乾燥されていてもよいし又は凍結乾燥されていなくてもよく且つ発熱物質を含有していない水性媒体又はその他の適当な非経口注射剤液に溶解されていてもよい。
有効量は、標準的には1日当たり有効成分2〜2000mgの範囲にある。1日量は、1日当たり、1回又はそれ以上の治療、好ましくは1〜4回の治療において投与し得る。
本発明を以下の実施例によりさらに例証する。実施例は、単なる例示として示すものであり、限定するものと解釈されるべきではない。
本発明の化合物の合成及びそれに使用するための中間体の合成を、中間体1〜83の調製を含む以下の実施例(1〜205)により例証し、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
(概要)
試薬、出発原料、及び溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け入れたままで使用した。濃縮とは、Buchiロータリーエバポレーターを使用する減圧下での蒸発をいう。反応生成物は、必要な場合には、示した溶媒系を用いてシリカゲル(40〜63μm)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。分光分析データは、分光光度計Varian Gemini 200、分光光度計Varian Gemini 300、分光光度計Varian Inova 400及び分光光度計Brucker DPX−250を用いて記録した。融点は、Buchi535装置を用いて記録した。HPLC−MSは、Gilsonピストンポンプ321、Gilson864真空デガッサー、Gilson liquid handler 215、Gilson189注入モデュール、Gilson Valvemate7000、1/1000スプリッター、Gilson 307 make−up pump、Gilson170ダイオードアレイ検出器及びThermoquest Finnigan aQa検出器を備えたGilson装置を用いて行なった。 半分取精製は、対称C18逆相カラム(100Δ、5μm、19×100mm、WATERS社から購入した)を使用し、移動相として水/ギ酸アンモニウム(0.1%、pH=3)及びアセトニトリル/ギ酸アンモニウム(0.1%、pH=3)を使用して行った。
試薬、出発原料、及び溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け入れたままで使用した。濃縮とは、Buchiロータリーエバポレーターを使用する減圧下での蒸発をいう。反応生成物は、必要な場合には、示した溶媒系を用いてシリカゲル(40〜63μm)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。分光分析データは、分光光度計Varian Gemini 200、分光光度計Varian Gemini 300、分光光度計Varian Inova 400及び分光光度計Brucker DPX−250を用いて記録した。融点は、Buchi535装置を用いて記録した。HPLC−MSは、Gilsonピストンポンプ321、Gilson864真空デガッサー、Gilson liquid handler 215、Gilson189注入モデュール、Gilson Valvemate7000、1/1000スプリッター、Gilson 307 make−up pump、Gilson170ダイオードアレイ検出器及びThermoquest Finnigan aQa検出器を備えたGilson装置を用いて行なった。 半分取精製は、対称C18逆相カラム(100Δ、5μm、19×100mm、WATERS社から購入した)を使用し、移動相として水/ギ酸アンモニウム(0.1%、pH=3)及びアセトニトリル/ギ酸アンモニウム(0.1%、pH=3)を使用して行った。
(中間体1. 2−フランカルボキサミジン(HCl))
メタノール(50mL)に溶解したナトリウムメトキシド(5.55ミリモル)の溶液に、2−フロニトリル(5.0g、53.2ミリモル)を加えた。この混合物を、室温で3時間攪拌した。得られた溶液に塩化アンモニウム(3.14g、58.7ミリモル)を徐々に加え、混合物を室温で68時間攪拌した。得られた懸濁物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエチルエーテル(3×25mL)で洗浄して、7.5g(96%)の2−フランカルボキサミジン(HCl)を得た。
メタノール(50mL)に溶解したナトリウムメトキシド(5.55ミリモル)の溶液に、2−フロニトリル(5.0g、53.2ミリモル)を加えた。この混合物を、室温で3時間攪拌した。得られた溶液に塩化アンモニウム(3.14g、58.7ミリモル)を徐々に加え、混合物を室温で68時間攪拌した。得られた懸濁物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエチルエーテル(3×25mL)で洗浄して、7.5g(96%)の2−フランカルボキサミジン(HCl)を得た。
エタノール(90mL)に溶解したナトリウムエトキシド(0.191モル)の溶液に、中間体1(5.6g、38.2ミリモル)を徐々に加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、次いでマロン酸ジエチル(4.87g、30.4ミリモル)を加えた。得られた懸濁物を32時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(100mL)に懸濁し、5N塩酸を用いてpH=6に酸性化した。生成した固体を濾過し、水(50mL)、エタノール/エチルエーテル(4:1、25mL)、エチルエーテル(2×25mL)で洗浄した。2−(2−フリル)ピリミジン−4,6−ジオールを淡黄色固体として得た(4.2g、78%)。
中間体2(3.0g、16.8ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.85g、29.8ミリモル)とをオキシ塩化リン(17mL)に懸濁した懸濁物を、3時間還流した。溶媒を加圧下で除去し、塩化メチレン(50mL)と氷を徐々に加えた。有機層を水(2×25mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×25mL)、食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去して4,6−ジクロロ−2−(2−フリル)ピリミジン(3.15g、87%)を灰色固体として得た。
中間体3(2.0g、9.3ミリモル)をメタノール(14mL)と30%水酸化アンモニウム(27mL)に懸濁した懸濁液を、圧力容器中で20時間加熱した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。生成した固体を濾過し、水(25mL)、エチルエーテル(25mL)で洗浄し、乾燥した。6−クロロ−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミンを灰白色固体として得た(1.48g、76%)。
中間体3(0.34g、1.57ミリモル)を無水DMF(8mL)に溶解した溶液に、ピラゾール(97mg、1.43ミリモル)と炭酸セシウム(0.51g、1.57ミリモル)を加えた。得られた混合物を65℃で7時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水(2×25mL)及びエチルエーテルで洗浄して、4−クロロ−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン(0.21g、54%)を灰白色固体として得た。
中間体5(1.0g、4.0ミリモル)を無水DMF(20mL)に溶解した溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(0.78g、4.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間加熱した。この混合物を水(75mL)に注加し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.67g、51%)を灰白色固体として得た。
m.p.:221.0〜221.7℃
m.p.:199.5〜200.3℃
中間体5(1.0g、4.0ミリモル)を無水DMF(20mL)に溶解した溶液に、N−クロロコハク酸イミド(0.59g、4.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間加熱した。この混合物を水(75mL)に注加し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン(1.12g、99%)を灰白色固体として得た。
m.p.:209.9〜211.0℃
m.p.:189.3〜190.1℃
5−メチル−2−フロニトリル(2.85g)から出発して、中間体1に記載の方法で表題化合物(3.71g、87%)を淡黄色固体として得た。
中間体8(3.71g、23ミリモル)とシアノ酢酸エチルエステル(2.60g、23ミリモル)とをブタノール(25mL)に溶解した溶液に、カリウムtert−ブトキシド(5.45g、46ミリモル)を加えた。得られた混合物を135℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(2%から10%まで)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、6−アミノ−2−(5−メチル−2−フリル)ピリミジン−4−オール(1.96g、44%)を灰白色固体として得た。
中間体9(2.45g、10.2ミリモル)と五塩化リン(2.12g、10.2ミリモル)とをオキシ塩化リン(7mL)に懸濁した懸濁物を、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、氷を徐々に加えた。有機層を傾瀉し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×25mL)、水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/エタノール(8%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、6−クロロ−2−(5−メチル−2−フリル)ピリミジン−4−アミン(0.28g、13%)を灰白色固体として得た。
ナトリウムメトキシド(44ミリモル)をメタノール(10mL)に溶解した溶液に、中間体1(1.60g、11ミリモル)を徐々に加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、次いでシアノ酢酸エチルエステル(1.00g、8.8ミリモル)加えた。得られた懸濁物を18時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(20mL)に懸濁し、5N塩酸を用いてpH=6に酸性化した。生成した固体を濾過し、水(20mL)で洗浄した。6−アミノ−2−(2−フリル)ピリミジン−4−オールを淡黄色固体として得た(0.79g、50%)。
中間体11(1.20g、6.78ミリモル)と無水プロピオン酸(1.5mL)とをオキシ塩化リン(12mL)に溶解した溶液を、90℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を、塩化メチレン(50mL)に溶解し、水(2×25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を濾過し、n−ペンタン(20mL)で洗浄して、表題化合物(1.40g、80%)を褐色固体として得た。
m.p.:232.7〜233.1℃
中間体11に記載の方法で中間体13(7.00g)から出発して、表題化合物(6.13g、76%)を褐色固体として得た(反応時間:4日間)。
中間体14(6.30g、32.6ミリモル)をオキシ塩化リン酸(20mL)に懸濁した懸濁物を24時間還流した。溶媒を加圧下で除去し、氷と水を徐々に加えた。生成した固体を濾過し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥した。6−クロロ−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミンを褐色固体として得た(4.40g、64%)。
MS(M+):211
(実施例56. 6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン)
(実施例56. 6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン)
3−メチルチオフェン−2−カルボニトリル(5.26g)から出発して中間体1に記載の方法で、表題化合物(3.25g、43%)を灰白色固体として得た。
中間体16(3.20g)から中間体11に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(2%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで分取HPLC−MSで精製して、6−アミノ−2−(3−メチル−2−チエニル)ピリミジン−4−オール(80mg、2%)を灰白色固体として得た。
中間体17(80mg)から中間体12に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、N−[6−クロロ−2−(3−メチルチオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロピオンアミド(40mg、37%)を灰白色固体として得た。
ジイソプロピルアミン(0.92g、9.13ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(17mL)に溶解し、−78℃で冷却した溶液に、ヘキサン(5.85mL)に溶解したn−ブチルリチウムの1.6M溶液を徐々に加えた。得られた混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いでアセトニトリル(0.33g、8.06ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(3.5mL)に溶解した溶液を徐々に加えた。上記と同じ温度で30分経過した後に、2−フロニトリルの溶液(0.50g、5.37ミリモル)加えた。混合物を、−78℃で20分間放置し、室温で一夜放置した。水(6mL)加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水(50mL)に懸濁し、塩化メチレン(3×25mL)で抽出した。有機層を食塩水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を褐色固体として得(0.70g、97%)、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体20. 4−アミノ−6−(2−フリル)ピリミジン−2−チオール)
中間体19(1.38g、10.3ミリモル)をエタノール(17mL)に溶解した溶液に、ナトリウムエトキシド(1.54g、22.6ミリモル)とチオ尿素(1.56g、22.6ミリモル)を加えた。得られた混合物を45時間還流した。得られた懸濁物を冷却し、水(12mL)を加えた。得られた溶液を、1N塩酸を用いてpH=5まで酸性化した。生成した固体を濾過し、水(2×20mL)、エチルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。4−アミノ−6−(2−フリル)ピリミジン−2−チオールを固体として得た(1.20g、60%)。
中間体19(1.38g、10.3ミリモル)をエタノール(17mL)に溶解した溶液に、ナトリウムエトキシド(1.54g、22.6ミリモル)とチオ尿素(1.56g、22.6ミリモル)を加えた。得られた混合物を45時間還流した。得られた懸濁物を冷却し、水(12mL)を加えた。得られた溶液を、1N塩酸を用いてpH=5まで酸性化した。生成した固体を濾過し、水(2×20mL)、エチルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。4−アミノ−6−(2−フリル)ピリミジン−2−チオールを固体として得た(1.20g、60%)。
中間体20(1.87g、9.68ミリモル)を10%水酸化ナトリウム(15mL)に溶解した溶液に、ヨウ化メチル(1.51g、10.6ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、2N塩酸をpH=10まで加えた。生成した固体を濾過し、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥した。6−(2−フリル)−2−メチルスルファニルピリミジン−4−アミンを灰白色固体として得た(1.90g、95%)。
中間体21(1.90g、9.20ミリモル)をクロロホルム(70mL)に懸濁し、0℃に冷却した懸濁物に、70%m−クロロ過安息香酸(4.53g、18.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を、0℃で45分間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、生成した固体を、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥した。1.36gの表題化合物を得た。有機溶液を2N水酸化ナトリウム(2×25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。0.47gの表題化合物が得られた(全収率:83%)。
ピリジン−2−カルボニトリル(5.0g、48.0ミリモル)をトルエン(175mL)に溶解した溶液に、カリウムtert−ブトキシド(16.2g、0.144モル)とアセトニトリル(3.94g、96.0ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素カリウムの飽和溶液(200mL)を加え、混合物をエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物が淡褐色固体として得られ(5.44g、78%)、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体24. 4−アミノ−6−ピリジン−2−イルピリミジン−2−チオール)
中間体23(1.14g)から、中間体20に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4−アミノ−6−ピリジン−2−イルピリミジン−2−チオール(1.28g、80%)を灰白色固体として得た。
中間体23(1.14g)から、中間体20に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4−アミノ−6−ピリジン−2−イルピリミジン−2−チオール(1.28g、80%)を灰白色固体として得た。
中間体24(4.0g)から、中間体21に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(4.16g、97%)を橙色固体として得た。
MS(M+):218
(中間体26. 2−メタンスルホニル−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン)
中間体25(4.16g)から、中間体22に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−メタンスルホニル−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(3.89g、82%)を灰白色固体として得た。
(中間体26. 2−メタンスルホニル−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン)
中間体25(4.16g)から、中間体22に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−メタンスルホニル−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン(3.89g、82%)を灰白色固体として得た。
ピリジン−3−カルボニトリル(5.00g)から、中間体23に記載の方法で得た(反応時間:3日間)。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、3−アミノ−3−ピリジン−3−イルアクリロニトリル(2.81g、40%)を灰白色固体として得た。
中間体27(2.81g)から中間体20に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4−アミノ−6−ピリジン−3−イルピリミジン−2−チオール(3.28g、83%)を灰白色固体として得た。
中間体28(3.00g)から実施例21に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(2.96g、92%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体30. 3−メタンスルホニル−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン)
中間体29(2.00g)から中間体22に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−メタンスルホニル−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(1.90g、83%)を灰白色固体として得た。
中間体29(2.00g)から中間体22に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−メタンスルホニル−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン(1.90g、83%)を灰白色固体として得た。
MS(M+):250
(実施例90. 2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン)
(実施例90. 2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン)
ピリジン−4−カルボニトリル(5.00g)から、中間体23に記載の方法で得た(反応時間:12時間)。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、3−アミノ−3−ピリジン−4−イルアクリロニトリルを得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体32. 4−アミノ−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2−チオール)
中間体31から実施例20に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4−アミノ−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2−チオール(7.43g、全収率:76%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
中間体31から実施例20に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4−アミノ−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2−チオール(7.43g、全収率:76%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体33. 2−メタンスルファニル−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン)
中間体32(7.00g)から中間体21に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(6.12g、82%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
中間体32(7.00g)から中間体21に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(6.12g、82%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体34. 2−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン)
中間体33(2.00g)から中間体22に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(2.29g、99%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
中間体33(2.00g)から中間体22に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−メタンスルホニル−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン(2.29g、99%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(実施例95. 2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン)
60%水素化ナトリウム(95.4ミリモル)を炭酸ジエチル(90ml)に溶解した溶液に、2−アセチルフラン(5.50g、45.4ミリモル)を徐々に加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、次いで90℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷/水に注加し、酢酸(5mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として酢酸エチル/n−ヘキサン(4:1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(5.90g、71%)を赤色油状物として得た。
カリウムtertブトキシド−(0.87g、7.79ミリモル)をブタノール(3ml)に溶解した溶液に、中間体35(1.00g、5.49ミリモル)とピリジン−2−カルボキサミジン(HCl)(1.08g、6.86ミリモル)を加えた。得られた混合物を135℃で5時間加熱した。生成した固体を濾過し、n−ペンタンで洗浄した。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(1%から3%まで)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−オール(0.33g、25%)を灰白色固体として得た。
中間体36(0.33g)から、中間体10に記載の方法で得た。4−クロロ−6−(2−フリル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン(0.36g、78%)が褐色固体として得られた。
MS(M+):257
(実施例97. 6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン)
(実施例97. 6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン)
3−メチルピリジン−2−カルボニトリル(5.15g)から、中間体1に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(3.13g、42%)を灰白色固体として得た。
中間体38(2.91g)から中間体11に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(2%から5%まで)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、6−アミノ−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール(0.58g、17%)を灰白色固体として得た。
中間体39(0.60g)から中間体12に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(5%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、N−[6−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド(0.14g、17%)を灰白色固体として得た。
ピリジン−3−カルボニトリル(10.0g)から中間体1に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(11.64g、99%)を灰白色固体として得た。
中間体41(11.64g)から中間体2に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(13.68g、75%)を灰白色固体として得た。
MS(M+):189
(中間体43. 4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン)
中間体42(12.80g)から中間体3に記載の方法で得た(反応時間:40時間)。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン(6.50g、42%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体43. 4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン)
中間体42(12.80g)から中間体3に記載の方法で得た(反応時間:40時間)。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン(6.50g、42%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(中間体44. 6−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン)
中間体43(2.00g)から中間体48に記載の方法で得た(反応時間:21時間)。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、6−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(2.14g、78%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
中間体43(2.00g)から中間体48に記載の方法で得た(反応時間:21時間)。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、6−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(2.14g、78%)を固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(実施例101. 6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリミジン−3−イルピリミジン−4−アミン)
中間体35(1.00g)と中間体41(1.08g)とから中間体36に記載の方法で得た。n−ペンタンを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(0.27g、20%)を褐色固体として得た。
中間体45(0.69g)から、中間体10に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(純塩化メチレンから15%メタノールまで)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.32g、43%)を褐色固体として得、これをさらに特性決定することなく次の工程で使用した。
(実施例110. 6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イルアミン)
ピリジン−4−カルボキサミジン塩酸塩(2.13g)から中間体9に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(1.22g、48%)を灰白色固体として得た。
中間体47(1.22g)から、中間体12に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として酢酸エチル/n−ヘキサン(2:1から4:1まで)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋でないN−[6−クロロ−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド(0.90g)を得た。シリカゲルを用い且つ溶出液としてクロロホルム/メタノール(3%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して(0.49g)、表題化合物(0.35g、38%)を灰白色固体として得た。
中間体35(1.00g)とピリジン−4−カルボキサミジン塩酸塩とから中間体36に記載の方法で得た。n−ペンタンを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(0.38g、29%)を褐色固体として得た。
中間体49(0.63g)から、中間体15に記載の方法で得た(反応時間:2時間)。4−クロロ−6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン(0.51g、76%)が褐色固体として得られた。
チアゾール−2−カルボキサミジン塩酸塩(中間体1に記載の方法で調製した)と中間体35(1.00g)から、中間体36に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液としてクロロホルム/メタノール(5%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.40g、29%)を灰白色固体として得た。
中間体51(0.39g)から、中間体10に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン(0.20g.48%)を淡黄色固体として得た。
(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ酢酸エチル/n−ヘキサン(純n−ヘキサンから50%n−ヘキサンまで)を用いて溶出することによりカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(62mg、59%)を灰白色固体として得た。
m.p.:100.9〜101.7℃
m.p.:163.0〜163.8℃
351mg(80%)の中間体を得た。中間体2−{[2−(2−フリル)−6−(ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチルカルバミン酸tert−ブチル(0.28g、0.76ミリモル)をクロロホルム(1.7mL)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(0.58mL、7.56ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に水(25mL)を加え、炭酸カリウムを塩基性pHまで加え、次いで塩化メチレン(2×20mL)を加えた。有機層を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をエチルエーテル/イソプロピルエーテル(1:1)を用いて磨砕することにより精製して、N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−イル)ピリミジン−4−イル]エタン−1,2−ジアミン(77mg、38%)を灰白色固体として得た。
m.p.:104.1〜105.1℃.
m.p.:110.2〜110.9℃
m.p.:164.0〜164.9℃.
中間体13(1.35g)から、中間体2に記載の方法で得た。ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−(2−チエニル)ピリミジン−4,6−ジオール(0.44g、34%)を淡黄色固体として得た。
中間体53(0.44g)から、中間体3に記載の方法で得た。ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4,6−ジクロロ−2−(2−チエニル)ピリミジン(0.41g、78%)を褐色固体として得た。
中間体54(0.69g)から、中間体5に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液としてn−ヘキサン/酢酸エチル(純n−ヘキサンから3:1まで)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン(0.49g、68%)を灰白色固体として得た。
m.p.:134.6〜135.3℃
m.p.:135.7〜136.9℃
m.p.:129.9〜130.8℃
m.p.:146.6〜147.1℃
m.p.:99.6〜100.4℃
m.p.:116.2〜117.3℃
m.p.:132.9〜133.6℃
m.p.:159.0〜160.5℃
m.p.:83.6〜84.5℃
MS(M+):360
(実施例147. N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド)
(実施例147. N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド)
4−クロロ−3−メチルアセトフェノン(25g、0.148モル)と硫黄(4.70g、0.146モル)とをモルホリン(14.1mL、0.161モル)に懸濁した懸濁物を、140℃で一夜攪拌した。得られた混合物を冷却し、エチルエーテル(50mL)で希釈した。生成した固体を濾過し、エチルエーテル(2×25mL)で洗浄し、エタノール(540mL)に溶解した。この溶液に、水(100mL)と水酸化カリウム(84g、1.5モル)を加えた。得られた混合物を90℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製反応混合物を水で希釈した。水性層をエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、1N塩酸で酸性化し、エチルエーテル(3×50mL)で抽出した。有機層を1N塩酸(2×25mL)、水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。生成した固体を濾過し、n−ヘキサン(50mL)で洗浄して、表題化合物(11.15g、41%)を黄色固体として得た。
(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)酢酸(5.0g、18ミリモル)をメタノール(25mL)に溶解した溶液に、濃硫酸(1mL)を加えた。反応混合物を一夜加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル]酢酸メチルを灰白色固体として得た。
MS(M+):286
(中間体58. (4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)酢酸メチル)
中間体57(5.22g、18ミリモル)を酢酸エチル(40mL)に溶解した溶液に、パラジウム担持炭素(0.52g、1.83ミリモル)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で室温で7時間攪拌した。パラジウム担持炭素を、セライト(登録商標)を用いて濾過し、溶媒を減圧下で除去して、(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)酢酸メチル(3.40g、64%)を油状物として得た。
(中間体58. (4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)酢酸メチル)
中間体57(5.22g、18ミリモル)を酢酸エチル(40mL)に溶解した溶液に、パラジウム担持炭素(0.52g、1.83ミリモル)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で室温で7時間攪拌した。パラジウム担持炭素を、セライト(登録商標)を用いて濾過し、溶媒を減圧下で除去して、(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)酢酸メチル(3.40g、64%)を油状物として得た。
中間体58(0.33g、1.7ミリモル)をDMF(2mL)に溶解した溶液に、シクロブチルブロミド(0.165mL、1.75ミリモル)と炭酸セシウム(0.56g、1.75ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で一夜加熱した。得られた混合物を冷却し、10%塩酸(25mL)を用いて酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出液を一緒にし、食塩水(2×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として酢酸エチル/n−ヘキサン(1:4)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(100mg、23%)を灰白色固体として得た。
中間体59(0.17g、0.67ミリモル)と水酸化リチウム(72mg、1.72ミリモル)とをテトラヒドロフラン(4mL)と水(4mL)とに溶解した溶液を、室温で3時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を、酢酸を用いてpH=5まで酸性化し、塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、4−(シクロブチルオキシ)−3−メトキシフェニル]酢酸を油状物として得た(0.16g、99%)。
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(2.0g、0.013モル)、2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸ナトリウム(4.8g、0.031モル)及び炭酸セシウム(72mg、0.018モル)をDMF(14mL)と水(14mL)に溶解した溶液を、100℃で3.5時間加熱した。得られた混合物を、濃塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として酢酸エチル/n−ヘキサン(1:4)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(2.41g、91%)油状物として得た。
中間体61(2.7g、0.013モル)をテトラヒドロフラン(25mL)とメタノール(5mL)に溶解した溶液を0℃で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.62g、0.016モル)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、0℃に冷却し、塩化アンモニウムの溶液(25mL)を加えた。粗生成物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物が油状物として得られた(2.7g、99%)。
中間体62(1.46g、7.1ミリモル)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、冷却した溶液に、ピリジン(1.43g、18ミリモル)とメタンスルホニルクロリド(1.57g、13.7ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で11時間攪拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(40mL)に注加し、塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。有機抽出液を一緒にし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×15mL)、1N塩酸(2×15mL)、食塩水(1×15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。4−(クロロメチル)−1−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシベンゼンが油状物として得られた(1.2g、60%)。
中間体63(0.15g、0.69ミリモル)をジメチルスルホキシド(1.6mL)に溶解した溶液に、シアン化ナトリウム(40mg、0.82ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で7時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)に注加し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を、食塩水(2×5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物が得られた(144mg、98%)。
中間体64(0.60g、2.8ミリモル)を1N水酸化ナトリウム(20mL)に懸濁した懸濁物を、110℃で3.5時間加熱した。得られた溶液を、1N塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。抽出液を一緒にし、水(2×15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(2%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、[4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル]酢酸(0.31g、48%)を得た。
(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸(5.0g、26ミリモル)から、中間体57に記載の方法で得た。(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸メチルが灰白色固体として得られた。
ヘキサンに溶解したn−ブチルリチウムの1.6M溶液(4.83mL、7.74ミリモル)を、ジイソプロピルアミン(1.18mL、8.40ミリモル)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、攪拌した溶液に、窒素雰囲気下に−78℃で加えた。15分後に、中間体66(1.0g、4.75ミリモル)をテトラヒドロフラン(14mL)に溶解した溶液を−78℃で徐々に加え、得られた溶液を同じ温度で1時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.59mL、9.5ミリモル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した溶液を加え、得られた混合物を−78℃で30分間攪拌した後に、室温まで加温した。反応混合物を氷水に注加し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン酸メチルを褐色油状物として得た(1.03g、97%)。
中間体67(1g、4.45ミリモル)から、中間体60に記載の方法で得た。2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン酸が灰白色固体として得られた(4.74g、88%)。
2−アセチルチアゾール(5.0g)から、中間体35に記載の方法で得た。減圧蒸留により表題化合物を油状物として得た(4.4g、56%)。
中間体69(2.30g)と中間体1(2.0g)から、中間体36に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−オール(1.3g、46%)を灰白色固体として得た。
中間体70(2.80g)から中間体15に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(3%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン(1.87g、62%)を灰白色固体として得た。
MS(M+):263
(実施例181. 2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン)
(実施例181. 2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン)
中間体4(0.89g)から、実施例2に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(0.5%から1%まで)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、N−[6−クロロ−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド(1.03g、95%)を灰白色固体として得た。
カリウムtert−ブトキシド(0.57g、6.03ミリモル)をブタノール(2mL)に溶解した溶液に、中間体69(0.85g、4.26ミリモル)と中間体8(0.75g、4.69ミリモル)を加えた。得られた混合物を135℃で3時間加熱した。粗反応物を水(20mL)に注加し、10%塩酸(25mL)を用いて酸性化した。生成した固体を濾過し、水(2×25mL)で洗浄し、乾燥した。表題化合物が灰白色固体として得られた(0.64g、50%)。
中間体73(0.63g)から、中間体15に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン(0.44g、66%)を灰白色固体として得た。
中間体69(1.00g)と中間体13(0.98g)から、中間体73に記載の方法で得た。エチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、表題化合物(0.44g、66%)を灰白色固体として得た。
MS(M+):261
(中間体76. 4−クロロ−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン)
中間体75(0.45g)から、中間体15に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(5%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン(0.48g、99%)を灰白色固体として得た。
MS(M+):279
(実施例188. 6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン)
(中間体76. 4−クロロ−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン)
中間体75(0.45g)から、中間体15に記載の方法で得た。シリカゲルを用い且つ溶出液として塩化メチレン/メタノール(5%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン(0.48g、99%)を灰白色固体として得た。
MS(M+):279
(実施例188. 6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン)
カリウムtert−ブトキシド(2.5g、22.24ミリモル)をブタノール(12.7mL)に溶解した溶液に、シアノ酢酸エチル(2.37mL、22.24ミリモル)とチアゾール−2−カルボキサミジン(HCl)(1.82g、11.12ミリモル)を加えた。得られた混合物を135℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(50mL)で希釈した。得られた水溶液を、酢酸を加えることにより中和し、エチルエーテル(2×25mL)で洗浄し、Bond−Elut C18カラムを使用して精製した。最終生成物を、溶出液としてメタノールを使用して溶出した。シリカゲルを用い且つ溶出液としてクロロホルム/メタノール(9:1)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで最終精製して、6−アミノ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−オール(350mg、16%)を黄色固体として得た。
中間体77(687mg、3.54ミリモル)をオキシ塩化リン(2.14mL、23.0ミリモル)に溶解した溶液を、100℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を氷水で処理した。得られた溶液を、固形炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。有機抽出液を一緒にし、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、6−クロロ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン(122.4mg、16%)を褐色固体として得た。
m.p.:135.9〜136.4℃
m.p.:83.0〜83.8℃
m.p.:90.0〜91.9℃
m.p.:121.3〜121.8℃
シクロペンチルメタノール(0.54mL、4.99ミリモル)とピリジン(0.60mL、7.43ミリモル)をエタノール無含有クロロホルム(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0〜5℃に冷却した溶液に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(1.26g、6.24ミリモル)をエタノール無含有クロロホルム(5mL)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を0〜5℃で1時間攪拌し、クロロホルム(150mL)で希釈した。有機層を水(50mL)、2N塩酸(40mL)、水(2×50mL)、4%炭酸水素ナトリウム(2×40mL)及び水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をエチルエーテル/イソプロピルエーテルの混合物中で0〜5℃で1時間攪拌して、固体を得、これを濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、廃棄した。濾過の母液を一緒にし、同じ容量のn−ヘキサンで希釈し、室温で15分間攪拌した。得られた固体を濾過し、母液を減圧濃縮して、4−ニトロフェニルカルボン酸シクロペンチルメチル(1.04g.78%)を油状物として得た。
m.p.:60.0〜61.3℃
3,4−ジメトキシベンジルアルコール(0.50g、2.97ミリモル)から、中間体79に記載の方法で得た。エチルエーテル/イソプロピルエーテル(1:2)の混合物を用いて磨砕することにより精製し、次いでエチルエーテルを用いて再度磨砕することにより精製して、表題化合物を得た(0.71g、71%)。
m.p.:147.8〜148.5℃
ピリジン−3−イルメタノール(0.51g、4.63ミリモル)から、中間体79に記載の方法で得た。エチルエーテル/ジイソプロピルエーテル(1:2)の混合物を用いて磨砕することにより精製し、次いでエチルエーテルを用いて再度磨砕することにより精製して、表題化合物を得た(0.57g、45%)。
m.p.:253.6〜255.8℃
4−メトキシフェノール(0.50g、4.03ミリモル)から、中間体79に記載の方法で得た。イソプロピルエーテルを用いて磨砕することにより精製し、次いでエチルエーテルを用いて再度磨砕することにより精製して、4−ニトロフェニルカルボン酸4−メトキシフェニルを得た(0.79g、68%)。
3,4−ジメトキシフェノール(0.50g、3.24ミリモル)から、中間体79に記載の方法で得た。イソプロピルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、4−ニトロフェニルカルボン酸3,4−ジメトキシフェニルを得た(0.96g、92%)。
ジクロロメタン5mLに、実施例1の化合物(すなわち、化合物1)0.3g(1.3ミリモル)、クロロアセチルクロリド0.22g(0.20ミリモル、1.5当量)及びピリジン0.16gを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム5mLを用いて停止させ、抽出した;得られた水溶液をさらに5mLのジクロロメタンで洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム下で乾燥し、黄色固体(0.4g、粗収率100%)に濃縮した。
DMF 1mLに、上記で得られた生成物100mg、メチルアミンHCl塩50mg、及び炭酸カリウム100mgを加えた。この反応混合物を80℃で6時間加熱した。分取LC−MS、クリーン分離で精製した。得られた画分を濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、希アンモニア溶液で抽出してTFAを除去した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥し、微黄色固体に濃縮した(25mg、収率25.4%)。
ジクロロメタン5mLに、実施例1(すなわち、化合物1)の化合物0.3g(1.3ミリモル)、クロロアセチルクロリド0.22g(0.20ミリモル、1.5当量)及びピリジン0.16gを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム5mLを用いて停止させ、抽出した;得られた水溶液をさらに5mLのジクロロメタンで洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム下で乾燥し、黄色固体(0.4g、粗収率100%)に濃縮した。
DMF 1mLに、上記で得られた生成物100mg、THFに溶解したジメチルアミン1.0mL(2.0M)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。分取LC−MS、クリーン分離で精製した。得られた画分を濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、希アンモニア溶液で抽出してTFAを除去した。有機層を硫酸ナトリウム下で乾燥し、微黄色固体に濃縮した(50mg、収率48.6%)。
(実施例209. 2−ジメチルアミノ−N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド)
THF3mLに、3−ピリジル酢酸200mg(1.5mモル、1当量)、塩化オキサリル200mg(1.1当量)を加え、次いでDMFを滴加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を窒素流で除去し、残留物をジクロロメタン3mL、次いでアニリン及びピリジン0.2mLに再溶解した。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム3mLで抽出し、硫酸ナトリウム下で乾燥し、濃縮し、分取TLCプレートで95%クロロホルム、4.9%メタノール及び0.1%アンモニアを使用して精製した。白色固体が得られた。
化合物211を、実施例210に記載の方法に従ってスキーム9に示すようにして調製した。
Claims (34)
- 式(I)
R1及びR2は、独立して、単環式又は多環式ヘテロアリール基であって、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ、−SH、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルチオ、シアノ、−NR’R”、−CO2R’からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式又は多環式ヘテロアリール基を表し、前記置換基のR’及びR”は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはR’及びR”は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環状基を形成し、
R3は、−COR4、−CON(R4)R5、−COOR4及び−R6から選択される基を表し、
前記の基のR4は、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい)で示される基;
の中から選択される基を表し;
且つR5は、水素原子あるいは低級アルキル基、シクロアルキル基又はベンジル基を表し;あるいは
R4及びR5は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基又はベンジル基で置換されていてもよい飽和又は不飽和環を形成し;
そしてR6は、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい)で示される基;
の中から選択される基を表す)
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩(但し、前記化合物は、2,6−ジピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン、4−(3−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2,5−ジメトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(5−メトキシ−2−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−メトキシ−5−メチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン、4−(2−クロロ−5−メトキシアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジン及び4−(2,5−ジメチルアニリノ)−2,6−ジ(2−ピリジニル)ピリミジンの1つではないことを条件とする)。 - R6が、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・式
m、o及びpは、独立して0又は1であり;
n及びqは、独立して0〜6の整数から選択され;
Ra及びRbは、独立して水素原子又は低級アルキル基であり;
Gは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される基であり、前記のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子あるいは1個又はそれ以上の低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ−又はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びニトリル基で置換されていてもよい;
但し、p、m及びoが同時に0である場合には、Gは場合により置換されていてもよいアリール基ではないことを条件とする)で示される基;
の中から選択される基を表す請求項1に記載の化合物。 - R1がフリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基及びピリジル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基及びピリジル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す請求項3に記載の化合物。
- R1がフリル基、チエニル基及びピラゾリル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す請求項4に記載の化合物。
- R1が非置換フリル基を表す請求項5に記載の化合物。
- R2がピラゾリル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、イミダゾリル基及びトリアゾリル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がピラゾリル基、フリル基、チアゾリル基、ピリジル基、チエニル基及びトリアゾリル基(これらの基は、場合によりハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び直鎖又は分枝鎖の場合により置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される単環式ヘテロアリール基を表す請求項7に記載の化合物。
- R4及びR6が独立して、
・水素原子、
・場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖低級アルキル基;
・シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、フェノキシアルキル基及びヘテロアリールオキシアルキル基(これらの基は、場合により1個又はそれ以上のハロゲン原子、1個又はそれ以上の低級アルキル基あるいは1個又はそれ以上の低級アルコキシ基で置換されていてもよい)から選択される基
の中から選択される基を表し;
R5が水素原子を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が2−フリル基であり且つR2が場合により1個又はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチル−プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロプロパン−カルボキサミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロブタン−カルボキサミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニル−プロパンアミド;
(2S)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−3−フェニル−プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシ−プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド;
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド;
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−フェノキシプロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−フリル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−フリル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン;
N−{2−(2−フリル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}−プロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン;
N−{2−(2−フリル)−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}プロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(5−ブロモ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(5−クロロ−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン;
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3−フェニル−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3−フェノキシ−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド;
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド;
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−イル]アクリルアミド;
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−(2−チエニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(3−メチル−2−チエニル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[6−(2−フリル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
6−(2−フリル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[6−(2−フリル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン;
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン;
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン;
N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン;
6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−アミン;
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン;
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−アミン;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−アセトアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
2−ピリジン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
3,3,3−トリフルオロ−N−[2−ピリジン−3−イル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イルアミン;
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−3−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−アミン;
6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イルアミン;
N−[6−(2−フリル)−2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
(2R)−2−{[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール;
3−{[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]エタン−1,2−ジアミン;
2−(2−フリル)−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン;
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ピリミジン−4−アミン;
2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]ピリミジン−4−アミン;
2−(2−フリル)−N−(3−フェニルプロピル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(2−フリル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
(2R)−2−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−プロパン−1−オール;
3−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール;
N−(2−アミノエチル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]アミン;
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン;
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
N−(3−フェニルプロピル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン−4−アミン;
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸エチル;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]ウレア(*は相対トランス構造を表す);
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−プロピルウレア;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−イソプロピルウレア;
N−シクロペンチル−N’−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ウレア;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−(4−メトキシ−フェニル)ウレア;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−N’−(2−フェニルエチル)−ウレア;
N−ベンジル−N’−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ウレア;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−メチルブタンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]シクロペンタン−カルボキサミド;
2−クロロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(2−メトキシ−フェニル)アセトアミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−(1,3−ジベンゾジオキソール−5−イル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−[4−(シクロブチルオキシ)−3−メトキシフェニル]−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ベンズアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメトキシ−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−2−フルアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ニコチンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]イソニコチンアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−1−ナフトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]キノリン−2−カルボキサミド;
(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−イル]アクリルアミド;
2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
N−[2−(2−フリル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]プロパンアミド;
2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−アミン;
N−(2,6−ジ−2−フリルピリミジン−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド;
6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(2−フリル)ピリミジン−4−アミン;
2−(5−メチル−2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル]アセトアミド;
2−(2−フリル)−N−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−(2−フリル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−6−(2−フリル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン;
6−(2−フリル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−(2−フリル)−N−[(1S*,2R*)−2−フェニルシクロプロピル]−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−ピリミジン−4−アミン(*は相対トランス構造を表す);
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸エチル;
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸シクロペンチルメチル;
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸ベンジル;
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸3,4−ジメトキシベンジル;
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチル;
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸4−メトキシフェニル;及び
[2−(2−フリル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]カルバミン酸3,4−ジメトキシフェニル
の中の1つである請求項1に記載の化合物。 - アデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気の治療に使用するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 病的状態又は病気が虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再灌流障害、アレルギー反応、例えば、以下に限定されないが、鼻炎、じんま疹、強皮症性関節炎、その他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、喘息、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるジスキネジア又は睡眠障害である、病的状態又は病気の治療に使用するための請求項15に記載の化合物。
- アデノシンA2A受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気の治療に使用するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 病的状態又は病気が虚血、上室性不整脈、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるジスキネジア又は睡眠障害である、病的状態又は病気の治療に使用するための請求項17に記載の化合物。
- 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と混合した請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
- アデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気の治療薬の製造における請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 病的状態又は病気が虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再灌流障害、アレルギー反応、例えば、以下に限定されないが、鼻炎、じんま疹、強皮症性関節炎、その他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、喘息、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるジスキネジア又は睡眠障害である、請求項20に記載の化合物の使用。
- A2Aアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気の治療薬の製造における請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 病的状態又は病気が虚血、上室性不整脈、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるジスキネジア又は睡眠障害である、請求項22に記載の使用。
- アデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気に苦しむ患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を投与すること工程を包含する、方法。
- 病的状態又は病気が虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再灌流障害、アレルギー反応、例えば、以下に限定されないが、鼻炎、じんま疹、強皮症性関節炎、その他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、喘息、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用又によって引き起こされるジスキネジアは睡眠障害である、請求項24に記載の方法。
- A2Aアデノシン受容体の拮抗作用によって改善することができる病的状態又は病気に苦しむ患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 病的状態又は病気が虚血、上室性不整脈、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、下肢静止不能症候群のようなジストニア、神経遮断薬及びドーパミン作動薬の長期使用によって引き起こされるジスキネジア又は睡眠障害である、請求項26に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物と;(a)L−DOPA、(b)ドーパミンアンタゴニスト、(c)ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、(d)カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び(e)モノアミンオキシダーゼの阻害剤から選択されるその他の化合物とを含有してなる同時に使用するか、別々に使用するか又は連続して使用するための併用製品。
- R3が-COR4である請求項1に記載の化合物。
- R2がピラゾール、置換ピラゾール、チアゾール又は置換チアゾールであり且つR1がフラン又は置換フランである請求項29に記載の化合物。
- R2がピラゾール又はチアゾールであり且つR1がフラン又はメチルフランである請求項30に記載の化合物。
- R4がモノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルである請求項29に記載の化合物。
- 化合物が
N−(2−フラン−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)−2−メチルアミノアセトアミド;
2−ジメチルアミノ−N−(2−フラン−2−イル−6−ピラゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド;及び
2−ジエチルアミノ−N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]アセトアミド
の群から選択される請求項32に記載の化合物。 - 化合物が、N−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド又はN−[2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−チアゾール−2−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミドである請求項31に記載の化合物。
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