CN101687850A - 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)的化合物，包括其药学可接受的盐、酯、溶剂合物或立体异构体：其中R1、R2和R3如本文中定义。还公开了包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物，以及关于其使用的方法。

Description

作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
背景技术
技术领域
本发明涉及腺苷受体拮抗剂，特别是涉及A2A腺苷受体亚型的拮抗剂，涉及包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗易于通过拮抗腺苷受体来改善的疾病和病症中的用途。这样的疾病和病症包括运动病症，例如帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔茨海默病和运动障碍。
相关技术描述
腺苷的作用受至少4种目前被确认和归类为A1、A2A、A2B和A3受体并且归属于G蛋白偶联受体家族的特异性细胞膜受体调节。A1和A3受体通过与G蛋白结合而减量调节细胞的cAMP水平，由此抑制腺苷酸环化酶。对比之下，A2A和A2B受体结合G蛋白而活化腺苷酸环化酶，并且增加细胞内cAMP水平。通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。
因此，在心血管***中，A1受体的活化保护心脏组织免受缺血和缺氧的影响。A2A受体的拮抗作用也产生相似的保护作用，由此增强A1-受体-诱导的抗肾上腺素能反应，并且可能也有助于治疗急性心肌缺血和室上性心律失常(Norton GR等，Am J Physiol.1999；276(2 Pt 2)：H341-9；Auchampach JA，Bolli R.Am J Physiol.1999；276(3 Pt 2)：H1113-6)。此外，A2B腺苷受体亚型(Feoktistov，I.等，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)似乎与控制血管紧张度和调节血管平滑肌生长有关。
在肾脏中，腺苷发挥双相作用，在高浓度时诱导血管舒张而在低浓度时诱导血管收缩。因此，腺苷在可能被A1受体拮抗剂改善的某些类型的急性肾衰竭的发病机理中起作用(Costello-Boerrigter LC，等，Med Clin NorthAm.2003 Mar；87(2)：475-91；Gottlieb SS.，Drugs.2001；61(10)：1387-93)。
腺苷也与免疫***的病理生理学有关。它可以通过A2B和/或A3受体诱导活化了的人类肥大细胞脱粒。因此，A2B和/或A3拮抗剂防止肥大细胞脱粒，并且因此而有助于治疗、预防或抑制由A2B和/或A3受体活化和肥大细胞脱粒诱导的疾病状态。这些疾病状态包括但不局限于：哮喘、心肌再灌注损伤、过敏反应包括但不局限于鼻炎、荨麻疹、硬皮性关节炎、其它自身免疫性疾病和炎性肠疾病。
此外，在呼吸***中，腺苷诱导支气管收缩，调节气管炎症并且促进中性白细胞趋化。因此，腺苷拮抗剂可能特别有助于治疗哮喘。
在胃肠和代谢***中，A2B腺苷受体亚型(Feoktistov，I.等，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)似乎与调节肝脏葡萄糖生成、调节肠紧张度以及肠分泌有关。因此，A2B拮抗剂可能也有助于治疗糖尿病和肥胖症。
在中枢神经***中，腺苷是有效的内源神经调节剂，其调控许多神经递质的突触前释放而因此与运动功能、睡眠、焦虑、疼痛和心理运动功能有关。所有腺苷受体亚型都存在于脑中，A1和A2A亚型分布不同。前者主要分布于海马和皮质，而后者主要分布于纹状体。腺苷A2A受体调节纹状体中GABA的释放，从而可能调节中型多棘神经元的功能。
因此，A2A受体拮抗剂可能有助于治疗神经变性运动疾病如帕金森病和亨廷顿舞蹈病(Tuite P，等，J.Expert Opin Investig Drugs.2003；12：1335-52；Popoli P.等，J Neurosci.2002；22：1967-75)、张力失常如下肢不宁综合征(Happe S，等，Neuropsychobiology.2003；48：82-6)、阿尔茨海默病(Dall’Igna，等，Experimental Neurology，2007；241-245)，以及运动障碍例如由长期服用安定药和多巴胺药物而引起的疾病(Jenner P.J Neurol.2000；247 Suppl2：II43-50)。
在帕金森病的治疗中，A2A拮抗剂可以不仅作为单一疗法有效，而且当与L-DOPA和/或一种或多种以下药物联合给药时也有效。所述药物是：多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。
此外，A2A拮抗剂可能具有用作神经保护剂的治疗潜力(Stone TW.等，Drug.Dev.Res.2001；52：323-330)，和用于治疗睡眠障碍(Dunwiddie TV等，Ann.Rev.Neurosci.2001；24：31-55)。
现已发现某些4-氨基嘧啶衍生物是A2A腺苷受体的新型有效拮抗剂，并且因此可以用于治疗或预防可被腺苷受体拮抗作用改善的疾病。
本发明另外的目的是提供：用于制备所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的药物组合物；所述化合物在制备用于治疗可被腺苷受体的拮抗作用(特别是被A2A腺苷受体的拮抗作用)改善的病理病况或疾病的药物中的用途；治疗可被腺苷受体拮抗作用，特别是被A2A腺苷受体的拮抗作用改善的病理病况或疾病的方法，所述方法包括将本发明的化合物给药于需要治疗的个体，以及所述化合物和一种或多种以下药物联合给药：L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。
发明概述
简而言之，本发明大体上涉及腺苷受体拮抗剂，以及它们的制备方法和使用方法，并且涉及包含它们的药物组合物。更具体地，本发明的腺苷受体拮抗剂是具有以下通式结构(I)的化合物：
Figure G2008800168965D00031
以及其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中R1、R2和R3定义如下。
本发明的化合物一般可以用于治疗许多疾病或病症，特别是治疗受益于抑制腺苷受体(尤其是A2A)的那些。因此，在另一实施方案中，公布了用于治疗一种或多种疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括(但不局限于)：缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、自身免疫性疾病、成瘾、物质滥用、白天过度睡眠、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、张力失常或运动障碍。
本发明的方法一般包括通常以药物组合物的形式向有此需要的动物(此处也称作“患者”，包括人类)给药有效量的一种或多种本发明的化合物。因此，在又一实施方案中，公布了包含有一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载体和/或稀释剂的组合物。
参考以下的详述部分后，本发明的这些和其它方面就会显而易见。为此，本文中列出各种更加详述某些方法、化合物和/或组合物的文献，并且这些文献以其全部通过引用结合于此。
发明详述
如上所述，本发明一般而言涉及用作腺苷受体拮抗剂的化合物。本发明的化合物具有以下结构(I)：
Figure G2008800168965D00041
及其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中：
R1是任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基的成员取代的杂环；
R2是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基环被1-4个R4基团取代；或者
R2是异喹啉、二氢异喹啉或四氢异喹啉环，其中所述异喹啉、二氢异喹啉或四氢异喹啉环任选地被R5取代；
R3是H、R7、COR7、CONR7R8或者COOR7；
R4每次出现时选自卤素、-(X)m-(O)n-(Y)p-R5或者-(X)m-(O)n-(Y)p-NR5R6；
R5和R6各自独立为氢、低级烷基、低级C2-6烷氧基、低级C2-6烷氧基烷基、低级C2-6羟基烷基、氰基、C(O)-C1-C6烷基或C(O)O-C1-C6烷基；或者
R5和R6与同它们相连的氮一起形成杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基、氰基和-C(O)-C1-C6烷基的成员取代；
R7是低级烷基，其任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的成员取代；
R8选自低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)-C1-C6烷基或低级烯基，其中所述低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)-C1-C6烷基和低级烯基基团任选地被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基或氰基取代；或者
R7和R8与同它们相连的氮一起形成杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基和氰基的成员取代；
X和Y各自独立为低级烷基、环烷基或饱和杂环基；
m每次出现时为0或1；
n每次出现时为0或1；并且
p每次出现时为0或1。
本发明的其它方面是：a)包含药学有效量的所述化合物的药物组合物，b)所述化合物在制备用于治疗易于通过拮抗腺苷受体，特别是通过拮抗A2A腺苷受体来改善的疾病的药物中的用途；c)治疗易于通过拮抗腺苷受体，特别是通过拮抗A2A腺苷受体来改善的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的个体给药本发明的化合物，以及联合给药所述化合物与一种或多种以下药物：L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。
如本文中使用的，术语低级烷基包括任选取代的、直链或支链的含有1-8个碳原子的烷基基团。典型的低级烷基具有1-6或1-4个碳原子。所述烷基基团中的取代基的代表性实例是卤素、羟基和氨基。
低级烷基基团的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基基团。
如本文中使用的，术语低级烷氧基包括任选取代的、直链或支链的各自含有1-8个、典型地1-6个和更典型地1-4个碳原子的烷基部分的含氧基团。所述烷氧基上的取代基的代表性实例是卤素、羟基和氨基。
低级烷氧基基团的实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
如本文中使用的，术语低级烷硫基包括含有任选取代的、直链或支链的1-8个、典型地1-6个和更典型地1-4个碳原子的烷基基团的基团。所述烷硫基基团上的取代基的代表性实例是卤素、羟基和氨基。
任选取代的低级烷硫基的实例包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基或2-羟基丙硫基。
如本文中使用的，术语“酰基”是指由式烷基-C(＝O)-表示的基团，其中所述烷基基团可以是取代的或是未取代的。
除非另外说明，如本文中使用的，术语环状基团包括碳环和杂环基团。所述环状基团可以包含一个或多个环。碳环基团可以是芳环或脂环，例如环烷基基团。杂环基团也包括芳杂基基团。
如本文中使用的，术语芳香性基团典型地包括5-至14-元芳环体系，例如可以包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环。当无杂原子存在时，该基团被称为芳基基团，当至少存在一个杂原子时，则其被称为杂芳基基团。所述芳香性基团可以是单环或多环的，例如苯基或萘基。当芳香性基团或芳香性部分具有2个或多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。
如本文中使用的，术语芳基基团典型地包括C5-C14单环或多环芳基基团，例如苯基、萘基、蒽基或菲基。当芳基基团具有2个或多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。
如本文中使用的，术语杂芳基基团典型地包括含有至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元环体系。杂芳基基团可以是单环或者两个或多个稠环，其中至少一个环包含杂原子。
杂芳基的实例包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、***基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基和吡唑基。当杂芳基基团具有2个或多个取代基时，所述取代基可以相同或不同。
如本文中使用的，术语杂环基典型地包括含有至少一个杂环且包含至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元环体系。杂环基可以是单环或者两个或多个稠环，其中至少一个环包含有杂原子。杂环基可以是芳香性的，在此情况下它是杂芳基基团，或者它可以是非芳香性的。
上文中给出芳香性杂环(即杂芳基)的实例。非芳香性杂环的实例包括：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、[1，4]二氮杂环庚烷基([1，4]diazepanyl)、[1，4]氧氮杂
Figure G2008800168965D00071
基([1，4]oxazepanyl)和硫氮杂
Figure G2008800168965D00072
基(thiazepanyl)。
如本文中使用的，术语环烷基包括饱和的、任选取代的碳环基，并且，除非另外说明，环烷基基团典型地含有3-7个碳原子。所述环烷基基团上的优选取代基选自卤素原子、羟基基团、烷基基团和氨基基团。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基、环戊基或环己基。当环烷基基团具有2个或多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。
如本文中使用的，存在于本发明的通用结构中的一些原子、基团、部分、链或环是“任选取代的”。这意味着这些原子、基团、部分、链或环可以是未取代的，或是在任何位置上被一个或多个如1、2、3或4个取代基取代，由此连接在未取代的原子、基团、部分、链或环上的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环代替。当存在两个或多个取代基时，各取代基可以相同或不同。
“任选取代的”结构的取代基可以包括但不局限于一个或多个、典型地1-4个、而且更典型地1-2个以下取代基：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、环烷基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基(如CONH2、CONH烷基和CONH二烷基和反向NCOH或NCO烷基)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3和CF3。
如本文中使用的，术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子，典型地为氟、氯或溴原子，最优选为氯或氟。当术语卤代用作前缀时，它具有同样的含义。
如本文中使用的，术语药学可接受的盐包括与药学可接受的酸或碱形成的盐。药学可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，和有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学可接受的碱包括碱金属(如钠或钾)氢氧化物和碱土金属(如钙或镁)氢氧化物以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明其它优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)等价物与N原子的正电荷结合。X-可以是多种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子，或有机酸的阴离子，例如乙酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、柠檬酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、苹果酸根离子、扁桃酸根离子、三氟乙酸根离子、甲磺酸根离子和对甲苯磺酸根离子。X-优选是选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、乙酸根离子、马来酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子或三氟乙酸根离子的阴离子。更优选X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根离子或甲磺酸根离子。
如本文中使用的，N-氧化物是使用适合的氧化剂由分子中存在的碱性叔胺或亚胺形成的。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1表示任选地由选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基的一个或多个成员取代的杂环。
根据本发明的一个实施方案，R1表示这样的杂芳基基团，该杂芳基基团选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、***基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基基团，它们任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基的取代基取代。
在本发明一个实施方案中，R1表示选自以下的杂芳基基团：
Figure G2008800168965D00081
在本发明的一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2表示被1-4个R4基团取代的苯基或吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，其中R2是吡啶基，R4选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、氧氮杂
Figure G2008800168965D00091
基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、烷基氨基、二烷基氨基和二烷基氨基，其中所述吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、氧氮杂
Figure G2008800168965D00092
基、哌嗪基、氮杂环丁烷基任选地被一个或多个低级烷基、低级烷氧基或羟基取代。在本发明的一个这样的实施方案中，R2表示被选自以下的基团取代的吡啶基：
Figure G2008800168965D00093
在本发明的一个实施方案中，其中R2是苯基，R4是经氧原子与苯环相连的杂环基团。在本发明的一个这样的实施方案中，R2表示被选自以下的基团取代的苯基：
Figure G2008800168965D00094
在本发明的这样的实施方案中，所述苯基基团可以进一步地被一个或多个其它R4基团例如卤素取代。
在本发明的一个实施方案中，其中R2是苯基，R4是经碳原子与苯环相连的杂环基团。在本发明的一个这样的实施方案中，R2表示被选自以下的基团取代的苯基：
Figure G2008800168965D00101
在另一个实施方案中，所述杂环基团是任选取代的四氢异喹啉。在本发明的一个这样的实施方案中，R2表示选自以下的基团：
Figure G2008800168965D00102
根据本发明的又一个实施方案，在式(I)的化合物中，R3表示氢、酰基、烷基、烷氧基、烷氧羰基或杂环基。在一个实施方案中，R3是氢或酰基。
在本发明的一个实施方案中，R3表示选自以下的基团：
Figure G2008800168965D00111
按照下述方法之一可以制备本发明的化合物。
按照路线1所示，可以得到式(I)的化合物，特别是可得到式(VIII)或式(IX)的那些化合物，其中R1是通过碳原子与嘧啶环相连的单环或多环的杂芳基基团，且R2是取代的苯基或吡啶基基团。
路线1
Figure G2008800168965D00112
在80℃-120℃的温度下，可以通过使式(XI)的腈与三甲基铝和氯化铵在溶剂如苯、甲苯或二甲苯中反应来得到式(II)的脒，其中R1是通过碳原子与脒基团相连的单环或多环的杂芳基基团。它也可以通过使式(XI)的腈与甲醇钠在室温下在甲醇中反应，然后与氯化铵在同样的温度下反应得到。
在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃中，在碱如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾存在下，并且在室温至所述溶剂沸点的温度下，式(II)的脒可以与丙二酸二乙酯反应，以得到式(III)的嘧啶-4，6-二醇。
在溶剂如磷酰氯、苯或甲苯中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，所得的式(III)的嘧啶-4，6-二醇可以与氯化剂如磷酰氯、五氯化磷或它们的混合物反应，以得到式(IV)的4，6-二氯嘧啶化合物。任选地，在此反应步骤中可能需要碱如二甲基苯胺、三乙胺或二异丙基乙胺的存在。
在80℃-140℃的温度下，在溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中，式(IV)的4，6-二氯嘧啶化合物与氨反应得到式(V)的6-氯嘧啶-4-胺。
在溶剂如磷酰氯、苯或甲苯中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，通过使式(IV)的化合物与氯化剂如磷酰氯、五氯化磷或它们的混合物反应，也可以得到式(V)的化合物。任选地，在此反应步骤中可能需要碱如二甲基苯胺、三乙胺或二异丙基乙胺的存在。
通过使式(II)的脒与氰基乙酸乙酯反应继而得到式(VI)的6-氨基嘧啶-4-醇化合物。所述反应在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃中，在碱如甲醇钠、乙醇钠或丁醇钾存在下，并在室温至所述溶剂的沸点的温度下进行。
在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，式(V)的6-氯嘧啶-4-胺可以被酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺酰基化，得到式(VII)的化合物。在80℃-160℃的温度下，通过胺(V)与酸酐反应也可以制备式(VII)的化合物。
使式(VII)的化合物与其中R2是取代的吡啶基或苯基的式R2-M的化合物反应，以得到式(I)的特例-式(VIII)的化合物。M是适合的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适合时被其它的配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适合的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
按照本发明，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、水或四氢呋喃中，在50℃-100℃的温度下，通过与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应，式(VIII)的化合物可以被转化为式(IX)的化合物。
或者，根据本发明，在溶剂如水、甲醇、乙醇或异丙醇中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，通过与无机酸如盐酸或硫酸反应，由式(VIII)的化合物也可以得到式(IX)的化合物。
上述反应的逆反应也是可能的；即在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，式(IX)的化合物可以被酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺酰化，以得到式(VIII)的化合物。在80℃至160℃的温度下，通过式(IX)的化合物与酸酐反应，也可以制备式(VIII)的化合物。
通过与其中R2是取代的苯或吡啶基的式R2-M的化合物反应，也可以直接从式(V)的化合物得到式(IX)的化合物。M是适合的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适当时被其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
在80℃-140℃温度下，通过使式(X)的氯嘧啶化合物与氨在溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中反应，也可以得到式(IX)的化合物。
通过式(IV)的二氯嘧啶化合物与其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物的选择性单偶联，继而得到式(X)的化合物，。M是适合的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适合时被其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
按照路线2所示，可以得到式(I)的化合物，特别是可得到式(XIII)或式(XV)的那些化合物，其中R1’和R1”是H或小的烷基，且X是任选地被小的烷基或卤素取代的N或碳。
路线2
Figure G2008800168965D00141
由2，4-二氯-6-氨基嘧啶，通过在室温至80℃的温度下，在溶剂如乙醇或NMP存在下，与无水肼反应，然后通过在室温至100℃的温度下，使中间体与适当的二羰基化合物反应，可以得到式(XII)的化合物。
在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，由式(XII)的6-氯嘧啶-4-胺化合物，通过用酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺酰基化，可以得到式(XIV)的化合物。在80℃-160℃的温度下，通过胺(XII)与酸酐反应也可以制备式(XIV)的化合物。
使所得的式(XIV)的6-氯嘧啶-4-胺与其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反应，以得到本发明的式(I)的化合物的特例-式(XV)的化合物。M是适合的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适当时被其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃温度下，进行所述反应。
在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，由式(XIII)的4-氨基嘧啶化合物，通过用酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺酰基化，也可以得到式(XV)的化合物。在80℃-160℃的温度下，通过式(XIII)的化合物与酸酐反应也可以制备式(XV)的化合物。
通过使式(XII)的化合物与其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反应，可以得到式(I)的化合物的特例——式(XIII)的胺化合物。M是适合的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适当时被其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
或者，在50℃-100℃的温度下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、水或四氢呋喃中，通过与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应水解式(XV)的化合物，可以得到式(XIII)的胺化合物。在溶剂如水、甲醇、乙醇或异丙醇中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，用无机酸如盐酸或硫酸也可以进行所述水解。
按照路线3所示，可以得到式(I)的化合物，特别是可得到式(XVIII)的那些化合物，其中R1’和R1”是H或小的烷基，且X是任选地被小的烷基或卤素取代的氮或碳。
路线3
Figure G2008800168965D00151
当R3是COR6时，通过在80℃-140℃的温度下，在溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中，使4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶与氨反应，随后在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，用酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺进行酰基化，可以制备式(XVI)的化合物。通过在80℃-140℃的温度下，在溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中，使4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶与氨反应，然后在80℃-160℃的温度下与酸酐反应，也可以制备式(XVI)的化合物。
在氧化剂如过氧化氢、高锰酸钾、过酸或过硼酸钠存在下，通过将式(XVI)的化合物氧化成砜，可以得到式(XVII)的化合物。然后在60℃的温度下，在溶剂如NMP存在下，使砜中间体与无水肼反应，并在室温至60℃的温度下，与适当的二羰基化合物反应。
使所得的式(XVII)的6-氯嘧啶与其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反应，以得到本发明的式(I)的化合物的特例——式(XVIII)的化合物。M是适当的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适当时由其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
按照路线4所示，可以得到式(I)的化合物，特别是可得到式(XX)和式(XXI)的那些化合物，其中R1’和R1”是H、小的烷基或卤素。
路线4
Figure G2008800168965D00162
使4-氨基-2，6-二氯嘧啶与任选地取代的吡唑反应可以得到式(XIX)的化合物。在溶剂如二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜中，在碱如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在60℃-140℃的温度下，进行所述反应。
使所得的式(XIX)的6-氯嘧啶-4-胺与其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反应，以得到本发明式(I)的化合物的特例——式(XX)的化合物。M是适当的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适当时由其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，由式(XX)的化合物，通过用酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺酰基化，可以得到式(XXI)的化合物。在80℃-160℃的温度下，通过式(XX)的胺与酸酐反应，也可以制备本发明式(I)的化合物的特例——式(XXI)的化合物。
在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或吡啶中，在室温至所述溶剂沸点的温度下，由式(XIX)的6-氯嘧啶-4-胺化合物，通过用酰氯和碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺酰基化，可以得到式(XXII)的化合物。在80℃-160℃的温度下，通过胺(XIX)与酸酐反应，也可以制备式(XXII)的化合物。
使所得的式(XXII)的6-氯-2-吡唑并嘧啶与其中R2是取代的苯基或吡啶基的式R2-M的化合物反应，以得到本发明式(I)的化合物的特例——式(XXI)的化合物。M是适合的金属如硼、锡、硅或锌，在各种情况下，适当时被其它配体取代。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
按照路线6所示，可以制备式(I)的化合物的特例——式(XXIII)的氨基甲酸酯。
路线6
Figure G2008800168965D00181
通过式(VIII)的化合物与式Z-COOR7的化合物(其中Z表示离去基团，例如卤素原子优选氯，或者选自乙氧基、甲氧基、对硝基苯氧基和咪唑基的基团)反应，得到式(XXIII)的氨基甲酸酯。在溶剂如四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在碱优选三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或氢氧化钠存在下，在-70℃至100℃的温度下，进行所述反应。
在溶剂如四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中，在碱如吡啶存在下，在-5℃至50℃的温度下，通过式(VIII)的化合物与三光气或光气反应，然后与式HO-R6的醇反应，也可以得到式(XXIII)的氨基甲酸酯。
按照路线7所示，可以制备式(I)的化合物的特例——式(XXIV)和式(XXV)的化合物，其中R2的苯基被羟基或烷氧基取代。
路线7
Figure G2008800168965D00182
使式(VII)的化合物与其中R2是至少被羟基取代的苯基的式R2-M的化合物反应，以得到式(XXIV)的化合物。M是适合的金属，例如适当时被其它配体取代的硼。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
使式(XXIV)的化合物与式HO-R5的醇反应，以得到式(XXV)的化合物。在溶剂如四氢呋喃或甲苯中，在膦如三苯基膦和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的存在下，在环境温度下，进行所述反应。
按照路线8所示，可以制备式(I)的化合物的特例——式(XXVII)和式(XXVIII)的化合物，其中G1-G5之一可以是氮原子并且其余的是任选取代的碳原子。
路线8
Figure G2008800168965D00191
式(VII)的化合物与其中R2是至少被卤素取代的吡啶基或苯基的式R2-M的化合物反应，以得到式(XXVI)的化合物。M是适合的金属，例如适当时被其它配体取代的硼。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。
在其中G基团之一是氮的情况下，在溶剂如DMF、DMA、NMP、二氧六环、DMSO或甲苯中，任选地在碱如三乙胺存在下，在约100℃-250℃的温度，通过与HNR4R5结构的胺(或其酸加成盐)反应，可以将式(XXVI)的化合物转化为式(XXVII)和式(XXVIII)的化合物的混合物。所述反应可以在微波辐射下进行。
在其中G基团之一是氮、或者其中所有的G基团都是碳的情况下，在溶剂如DMF、DMA、二氧六环、NMP或甲苯中，在适当的过渡金属催化剂体系存在下，通过与HNR4R5结构的胺(或其酸加成盐)反应，可以将式(XXVI)的化合物转化为式(XXVII)和式(XXVIII)的化合物的混合物。适合的体系包括由碘化亚铜(I)、脯氨酸和碳酸钾组成的体系(J.Org.Chem.，2005，70，5164)，或者由钯类如醋酸钯(II)、螯合配体如1，1’-BINAP、和碱如碳酸铯组成的体系。
或者，按照路线9所示，可以制备式(XIII)的化合物。
路线9
在适当的溶剂如甲苯中，在适当的碱如乙醇钠或叔丁醇钾存在下，在约0℃-约100℃的温度下，使式(XXIX)的腈与乙腈反应，以得到式(XXX)的烯氨基腈(enaminonitrile)。
在溶剂如乙醇中，在碱如乙醇钠或甲醇钠存在下，在约60℃-约100℃的温度下，通过与硫脲反应，继而将式(XXX)的化合物转化为式(XXXI)的硫代嘧啶酮。
在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，在约0℃-约50℃的温度下，由式(XXXI)的化合物通过与碘甲烷或硫酸二甲酯反应，得到式(XXXII)的甲硫基化合物。
通过利用适当的氧化剂如
Figure G2008800168965D00202
过氧化氢、高锰酸钾、过酸或过硼酸钠，氧化式(XXXII)的化合物，得到式(XXXIII)的甲基砜化合物。在若干情况下，R2基团的氧化可以同时发生。这样的氧化包括将氨基或吡啶基氧化成相应的N-氧化物，并且可以在随后的肼取代步骤中被恢复。
在溶剂如乙醇或NMP存在下，在室温至80℃的温度下，任选地在碱如吡啶存在下，通过与肼反应，可以将式(XXXIII)的砜化合物转化为式(XXXIV)的肼衍生物。在其中R2基团已在之前步骤中发生氧化的情况下，肼处理的作用为还原被氧化的R2官能团，恢复存在于式(XXXII)的化合物中的原R2官能团。
在溶剂如乙醇或二氧六环中，在室温至约100℃的温度下，通过用适当的二羰基化合物处理，将式(XXXIV)的化合物转化为式(XIII)的化合物。
或者，按照路线10所示，通过式(II)的脒盐与式(XXX)的烯氨基腈反应，可以得到式(IX)的化合物，其中R1经碳原子与嘧啶环相连。
路线10
Figure G2008800168965D00211
所述反应在溶剂如乙醇或二氧六环中，在碱如叔丁醇钾或乙醇钠存在下，在约60℃-200℃的温度下进行，并且可以用微波辐射进行。
式(XXXVI)的化合物是式(I)的化合物的特例，并且可以按照路线11所示制备。
路线11
Figure G2008800168965D00212
使式(VII)的化合物与其中R2是至少被甲酰基取代的苯基的式R2-M的化合物反应，以得到式(XXXV)的化合物。M是适合的金属，例如适当时被其它配体取代的硼。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。在适当的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或吡啶-硼烷复合物存在下，通过用伯胺或仲胺处理，将式(XXXV)的苯甲醛转化为式(XXXVI)的化合物。在惰性溶剂如二氯乙烷、四氢呋喃或二氯甲烷中，在酸如乙酸存在下，在约0℃至室温的温度下，用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原。在醇类溶剂如甲醇中，在约0℃至室温的温度下，用氰基硼氢化钠和吡啶-硼烷复合物进行还原。
式(XXXIX)的化合物是式(I)的化合物的特例，并且可以按照路线12所示制备。
路线12
Figure G2008800168965D00221
使式(VII)的化合物与其中R2是至少被羟基甲基取代的苯基的式R2-M的化合物反应，以得到式(XXXVII)的化合物。M是适合的金属，例如适当时被其它配体取代的硼。适当的连接的金属基团包括硼酸或硼酸酯。在溶剂如二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。在约0℃至室温的温度下，在醇类溶剂如甲醇或乙醇中，通过用硼氢化钠还原式(XXXV)的苯甲醛化合物，也可以制备式(XXXVII)的羟基甲基化合物。在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在胺类碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在约0℃至室温的温度下，通过用甲磺酰氯处理，将式(XXXVII)的羟基甲基化合物转化为相应的式(XXXVIII)的甲磺酸酯。在适当的溶剂如二甲基甲酰胺或二氧六环中，任选地在亲核性催化剂如碘化钠存在下，在约0℃至100℃的温度下，通过用醇R5OH和碱如氢化钠处理，将式(XXXVIII)的甲磺酸酯转化为式(XXXIX)的化合物。
式(XXXXIII)的化合物是式(I)的化合物的特例，并且可以按照路线13所示制备。
路线13
Figure G2008800168965D00231
使式(VII)的化合物与异喹啉基硼酸或异喹啉基硼酸酯进行Suzuki偶联，产生式(XL)的异喹啉化合物。相似地，使式(VII)的化合物与boc-保护的四氢异喹啉基硼酸或四氢异喹啉基硼酸酯进行Suzuki偶联，产生式(XLI)的boc-保护的四氢异喹啉化合物。在溶剂如二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲苯中，在碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适当的过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在50℃-140℃的温度下，进行所述反应。在溶剂如乙醇、乙酸或者此二者的混合物中，在约1-10个大气压的压力下，利用在过渡金属催化剂如炭载钯上进行催化氢化，继而将式(XL)的异喹啉基化合物还原为式(XLII)的四氢异喹啉基化合物。在约0℃至室温的温度下，通过用三氟乙酸的二氯甲烷溶液、或者氯化氢的二氧六环溶液进行BOC-脱保护，式(XLI)的Boc-保护的四氢异喹啉基化合物也产生式(XLII)的四氢异喹啉基化合物。在适当的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或吡啶-硼烷复合物存在下，通过用醛处理，将式(XLII)的化合物转化为式(XLIII)的化合物。在惰性溶剂如二氯乙烷、四氢呋喃或二氯甲烷中，在酸如乙酸存在下，在约0℃至室温的温度下，用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原。在醇类溶剂如甲醇中，在约0℃至室温的温度下，用氰基硼氢化钠和吡啶-硼烷复合物进行还原。当在醇类溶剂中进行将式(XL)的异喹啉还原为式(XLII)的四氢异喹啉的反应时，此反应的副产物是N-烷基化的产物(XLIII)，其中R5是由所述醇给出的烷基(例如对于在乙醇中进行的反应，其为乙基)。
当所定义的基团R1-R7在上述方法的条件下易受化学反应影响或与所述方法不相容时，可以按照标准实践，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，‘Protective Groups in Organic Chemistry’，第3版，John Wiley & Sons(1999)，使用常规的保护基。脱保护可能是在式(I)化合物的合成中的最后步骤。
药理学活性
腺苷A2A受体结合测定
受体克隆
通过聚合酶链反应由人脑cDNA库扩增人类A2A受体的编码序列。将扩增子克隆入pcDNA5/FRT/V5-His-TOPO表达载体(Invitrogen)中，并利用ABI 3100自动测序仪(Applied Biosystems)确认序列。用LipofectAMINE2000(Invitrogen)将表达构建体转染入Flp-In HEK细胞(Invitrogen)中。用1mg/ml潮霉素在完全DMEM中筛选稳定表达人类A2A受体的细胞。
膜制备
通过将细胞重悬浮于溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.4，5mM EDTA，10mM MgCl2)，在冰上于N2气压900psi(Parr细胞破碎炸弹(bomb)，cat.4639)下破碎30min，然后通过差速离心，从用人类A2A受体转染的Flp-InHEK细胞制备粗品膜。将所得粗品膜小片重悬浮于测定缓冲液(50mM TrisHCl pH 7.4，1mM EDTA，10mM MgCl2)中。通过Bradford测定法测定膜蛋白浓度，并且在-80℃储藏等分试样。
结合测定
在10μg/ml腺苷脱氨酶(Type IV Calf Spleen，Sigma)存在下，在室温预温育膜等分试样(5-10μg蛋白)30min。然后，在不同浓度的竞争配体存在下，将膜和1.0nM[3H]-ZM 241385(27.40Ci/mmol Tocris R1036)一起温育90min。在过量的CGS15943(1μM)存在下测定非特异性结合。使用Packard96孔细胞收集器，通过快速真空过滤，结合配体和游离配体被分离至已用0.5％聚乙烯亚胺预处理的UniFilter GF/C过滤板(PerkinElmer)上。然后用50mM Tris HCl、50mM NaCl pH 7.4洗涤过滤板(3x 200μl)。使用TopCount-NXT(Packard)通过闪烁计数测定结合的放射性配体。使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.San Diego，CA)或ActivityBase(IDBS，Guildford，Surrey，UK)，通过非线性最小二乘法曲线拟合算法分析结合数据。利用Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Y，Prusoff，W.H.Biochem.Pharm.22：3099-3108，1973.)，由IC50值计算得到Ki值。
A2A膜测定：
通过Scatchard分析测得ZM241385的Kd＝0.3±0.2nM；Bmax＝33±8pmol/mg。
结合Ki＝0.25±0.04nM。
关于A2A受体亲和力，本发明的A2A受体拮抗剂可以具有小于10μM的Ki。在本发明的一实施方案中，A2A受体拮抗剂具有小于1μM的Ki。
本发明的化合物可以用于治疗或预防易于通过用腺苷受体拮抗剂治疗来改善的疾病，特别是那些易于通过用A2A腺苷受体拮抗剂治疗来改善的疾病。这样的疾病包括：例如缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、过敏反应包括但不局限于鼻炎、荨麻疹、硬皮病关节炎(scleroderm arthritis)、其它自身免疫性疾病、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、张力失常如下肢不宁综合征、运动障碍如由长期服用神经安定药和多巴胺能药物而引起的运动障碍、和睡眠障碍。
因此，本发明的化合物及其药学可接受的盐，以及包含这样化合物和/或其盐的药物组合物，可以用在治疗人体病症的方法中，其包括向需要这样的治疗的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
本发明也提供这样的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的赋形剂如载体或稀释剂。取决于制剂的性质和在施用前是否要进一步稀释，所述活性成分可以构成所述组合物重量的0.001％-99％，优选0.01％-90％。优选地将所述组合物配制成适合于口服、局部、鼻腔、直肠、经皮或可注射给药的剂型。
与所述活性化合物或所述化合物的盐混合以形成本发明组合物的药学可接受的赋形剂是本领域众所周知的，而实际使用的赋形剂除其它因素外取决于意欲使用的给药所述组合物的方法。
本发明的组合物优选适于可注射和口服给药。在这种情况下，用于口服给药的组合物可以采用片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入气雾剂、吸入溶液剂、干粉吸入剂、或者液体制剂例如混合物、酏剂、糖浆剂或混悬剂的形式，所有制剂都包含本发明的化合物；可以按照本领域公知的方法配制这样的制剂。
可以用于所述组合物制剂的稀释剂包括那些与所述活性成分相容的液体和固体稀释剂，如果需要，同时包括着色剂或调味剂。片剂或胶囊可以方便地包含2-500mg活性成分或其等效量的盐。
适于口服使用的液体组合物可以是溶液剂或混悬剂的形式。所述溶液剂可以是所述活性化合物的可溶盐或其它衍生物的水溶液，与例如蔗糖组合形成糖浆。所述混悬剂可以包含本发明的不溶性活性化合物或其药学可接受的盐、水和助悬剂或调味剂。
用于肠胃外注射的组合物可以由可溶盐配制而得，所述组合物可以是或不是冻干的，并且可以将其溶于无热源水介质或其它适合于肠胃外注射的液体。
有效剂量一般在每天2-2000mg活性成分的范围内。日剂量可以每天在一次或多次治疗、优选1-4次治疗中给药。
通过以下实施例进一步说明本发明。仅作为示例给出这些实施例而不应解释为限制。
试剂、原料和溶剂均购买自商业供应商并且使用接收的原样。浓缩是指在真空下用Büchi旋转蒸发器蒸发。如果需要，反应产物在硅胶(40-63μm)上用说明的溶剂***通过快速色谱法纯化。在Varian Mercury 300MHz波谱仪和Bruker Avance 500MHz波谱仪上记录波谱数据。
分析HPLC-MS方法1
平台：Agilent 1100系列：配置有自动进样器、UV检测器(220nM和254nM)、MS检测器(APCI)；
HPLC柱：Phenomenex Synergi-Max RP，2.0x 50mm柱；
HPLC梯度：1.0mL/分钟，在13.5分钟内，由5％乙腈/水至95％乙腈/水，在95％保持2分钟。乙腈和水中都含有0.025％TFA。
分析HPLC-MS方法2
平台：Dionex：配置有自动进样器、UV检测器(220nM和254nM)、MS检测器(APCI)；
HPLC柱：Phenomenex CX18 4.6x150mm；
HPLC梯度：9.86min，95％ 0.04％ NH4OH/H2O至90％0.04％NH4OH/ACN，运行12.30min
分析HPLC-MS方法3
平台：Agilent 1100系列：配置有自动进样器、UV检测器(220nM和254nM)、MS检测器(APCI)；
HPLC柱：Phenomenex Synergi-Max RP，2.0x 50mm柱；
HPLC梯度：1.0mL/分钟，在2.5分钟内，由10％乙腈/水至90％乙腈/水，在90％保持1分钟。乙腈和水中都含有0.025％TFA。
分析HPLC-MS方法4
平台：Agilent 1100系列：配置有自动进样器、UV检测器(230nM和254nM)、MS检测器(APCI)；
HPLC柱：Phenomenex Synergi-Max RP，2.0x 50mm柱；
HPLC梯度：溶剂C是6mM甲酸铵/水，溶剂D是25％乙腈/甲醇。梯度在6.43分钟内，由5％D(95％C)至95％D(5％C)，在95％D保持1.02min，随后回复并在5％D保持1.52min。
中间体1：6-氯-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00271
将4-氨基-2，6-二氯嘧啶(40.0g，0.24mol)溶于NMP(200ml)中。加热此浆状物至60℃，然后缓慢加入无水肼(19.1ml，0.61mol)。1.5小时后，添加完成。将反应物冷却至室温，然后缓慢加入2，4-戊二酮(63ml，0.61mol)，并使反应物温度保持低于50℃。1小时后，再次加热反应物至50℃，然后加入乙醇(200ml)，随后加入水(400ml)。加水完成后，冷却反应混合物至室温，在纸上过滤。用醇/水(3x200mL)洗涤滤饼，然后在60℃真空干燥过夜。回收的褐色固体是期望的区域异构体(43g)和4-二甲基吡唑区域异构体的混合物。将产物从热THF/i-PrOAc中重结晶而得到白色固体(收率66％)。LCMS(方法3)m/z 223.9[MH+]，Tr＝1.97min。
中间体2：N-[6-氯-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00281
将6-氯-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基胺(40g，0.18mol)溶于乙酸(200ml)，然后室温下搅拌。加入乙酸酐(80ml，0.8mol)，然后在90℃加热此混合物过夜。反应结束后，将其冷却至室温，然后在30分钟内加入16mL水。然后通过滤纸过滤此混合物，用水(4x75mL)洗涤滤饼。在50℃真空烘箱中干燥此固体过夜。所得产物(乙酸溶剂合物，48.2g，83％收率)是灰白色的结晶固体。LCMS(方法3)m/z 265.9[MH+]，Tr＝2.11min。
中间体3：N-[6-(6-氯吡啶-2-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00282
用氮气搅动中间体2(1.8g，6.8mmol)、6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯(2.27g，9.5mmol)、碳酸钾(1.88g，13.6mmol)、二氧六环(35ml)和水(3.5ml)的混合物5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(785mg，0.68mmol)，再用氮气搅动此混合物10分钟，然后封闭此容器，搅拌下在90℃加热16h。加入水(50ml)，然后收集所得固体，用水和乙酸乙酯轻洗，然后真空干燥，得到为粉红色固体的标题化合物(1.53g，4.5mmol，66％)。LCMS(方法3)m/z 342.8，344.8[MH+]，Tr＝2.65min。
中间体4：N-[6-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]- 乙酰胺
Figure G2008800168965D00291
中间体4
除了使用2-氯嘧啶-4-硼酸替代6-氯嘧啶-2-硼酸频哪醇酯之外，按照在中间体3中所述的方法制备中间体4(黄色固体，40％收率)。LCMS(方法3)m/z 342.8[MH+]，Tr＝2.54min。
中间体5：N-[6-(5-溴吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基]乙 酰胺
中间体5
除了使用3-溴吡啶-5-硼酸替代6-氯嘧啶-2-硼酸频哪醇酯之外，按照在中间体3中所述的方法制备中间体5(白色固体，以0-10％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，经硅胶色谱后收率为11％)。LCMS(方法1)m/z 386.7，388.7[MH+]，Tr＝6.01min。
化合物1-1和1-2：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4- 基)嘧啶-4-基]乙酰胺和N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-吡咯烷-1-基吡啶 -4-基)嘧啶-4-基]胺
Figure G2008800168965D00301
在封闭的试管中，搅拌下在100℃加热中间体4(200mg，0.58mmol)、吡咯烷(0.2ml，2.4mmol)和DMSO(2ml)的混合物3小时。用甲醇稀释此反应混合物，过滤，然后用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC纯化，得到为TFA盐的标题化合物。
化合物1-3和1-4：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-甲氧基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2’]联吡啶基-6’-基)嘧啶-4-基]乙酰胺和2-(3，5-二甲基吡唑-1- 基)-6-(4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-6’-基)嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00302
在微波反应器中，在160℃加热中间体3(60mg，0.17mmol)、4-甲氧基哌啶盐酸盐(128mg，0.84mmol)、三乙胺(0.12ml，0.86mmol)和NMP(0.45ml)的混合物80min。用甲醇稀释此反应混合物，过滤，然后用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC纯化，得到为TFA盐的化合物1-3和1-4。
化合物1-5和1-6：N-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-1{6-[(2-甲氧基乙基)- 甲基氨基]吡啶-2-基}嘧啶-4-基)乙酰胺和2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-{6-[(2- 甲氧基乙基)甲基氨基]吡啶-2-基}嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00311
在微波反应器中，在190℃加热中间体3(250mg，0.73mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.5g，5.6mmol)和DMA(1.5ml)的混合物20min。该步骤重复进行第二次(总投入500mg中间体3)。合并此二反应混合物，加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，然后浓缩。通过制备薄层色谱(含有1％氢氧化铵的9∶1二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)纯化剩余物，得到化合物1-5(70mg 12％)和化合物1-6(4mg)。
按照以上关于制备化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5和1-6所述的方法，通过使适当的中间体与提供R2取代基的适当胺反应，制备了表1的化合物。在若干情况下，通过从碳酸氢钠水溶液中萃取将TFA盐产物转化为游离碱，并且在若干情况下，通过用氯化氢的***溶液处理，将所得游离碱转化为盐酸盐。
Figure G2008800168965D00312
从中间体4                        从中间体3
表1
Figure G2008800168965D00321
化合物号 中间体 R4 R3 MW MS离子   保留时间(min) HPLC方法 盐
  1-16   3   N，N-二甲基氨基   Ac   351.4   352   4.58   1   游离碱
  1-17   3   4-甲氧基氮杂环丁烷-1-基   Ac   393.4   394   4.67   1   TFA
  1-18   4   4-甲基哌嗪-1-基   Ac   406.5   406.9   4.05   1   TFA
  1-19   3   吡咯烷-1-基   H   335.4   336   4.36   1   HCl
  1-20   3   吗啉-4-基   H   351.4   351.9   4.89   1   TFA
  1-21   3   4-甲基哌嗪-1-基   H   364.5   364.9   3.5   1   TFA
  1-22   4   吗啉-4-基   H   351.4   351.9   3.46   1   HCl
  1-23   3   4-羟基哌啶-1-基   H   365.4   365.9   4.22   1   TFA
  1-24   3   (R)-3-羟基吡咯烷-1-基   H   351.4   351.9   3.53   1   TFA
  1-25   3   (R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基   H   379.5   379.9   4.53   1   游离碱
  1-26   3   4-甲氧基氮杂环丁烷-1-基   H   351.4   352   4.31   1   TFA
  1-27   3   N，N-二甲基氨基   H   309.4   309.9   4.3   1   游离碱
  1-28   3   吡咯烷-1-基   Ac   377.4   377.9   4.43   1   游离碱
化合物2-1和2-2：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(5-吡咯烷-1-基吡啶-3- 基)嘧啶-4-基]乙酰胺和2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(5-吡咯烷-1-基吡啶-3-基) 嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00341
在密封的试管中，搅拌下在100℃加热中间体5(150mg，0.39mmol)、吡咯烷(0.24ml，2.8mmol)、碳酸钾(110mg，0.80mmol)、L-脯氨酸(50mg，0.43mmol)、碘化亚铜(I)(40mg，0.21mmol)和DMSO(2ml)的混合物6hr。用甲醇稀释冷却的反应混合物，过滤，然后用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)通过HPLC纯化，得到为TFA盐的此二标题化合物。经萃取将化合物2-1转化为游离碱。
化合物2-3：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(5-吗啉-4-基吡啶-3-基)嘧啶 -4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00342
除了使用吗啉替代吡咯烷外，按照化合物2-1中所述的方法制备了化合物2-3。
化合物2的特征数据如表2所示：
Figure G2008800168965D00351
表2
  化合物号   中间体 R4 R3 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法 盐
  2-1   5   吡咯烷-1-基   H   335.41   336.0   4.11   1   TFA
  2-2   5   吡咯烷-1-基   Ac   377.45   377.9   4.30   1   游离碱
  2-3   5   吗啉-4-基   Ac   393.45   393.9   3.86   1   游离碱
中间体6：6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯
Figure G2008800168965D00352
将吗啉(4.17ml，47.9mmol，1.05eq)加入到6-溴吡啶-2-甲酸乙酯(10.5g，45.6mmol，1.0eq)和三乙胺(9.5ml，68.4mmol，1.5eq)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中。在密封的试管中，在100℃加热此混合物14.5hr。加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取此混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后浓缩成棕色油。经色谱法(硅胶，3∶1己烷/EtOAc)得到为黄色固体的产物6.5g。LCMS(方法3)m/z 236.9[MH-+]，Tr＝2.35min。
中间体7：6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
将中间体6(6.3g，26.7mmol)溶于7N氨/甲醇(150ml)。在密封的试管中，搅拌下在75℃加热此溶液16hr。浓缩此混合物，然后所得固体剩余物与甲醇，接着与乙酸乙酯共蒸发。真空干燥固体产物，得到为灰白色固体的标题化合物(5.46g)，其未经进一步纯化使用。LCMS(方法3)m/z 207.9[MH+]，Tr＝1.97min。
中间体8：6-(吗啉-4-基)吡啶-2-腈
在冰浴中冷却中间体7(5.4g，26mmol)和三乙胺(7.3ml，52mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液，并用三氟乙酸酐(4.0ml，29mol)逐滴处理。在0℃搅拌此混合物15min，然后将其温热至室温。30min后，再加入三氟乙酸酐(0.5ml，3.6mmol)，接着再搅拌此混合物30min。加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后浓缩成固体，用3∶1己烷/乙酸乙酯研制，得到为白色固体的标题化合物(3.69g)。从母液中得到第二批产物(0.66g，浅黄色固体)。LCMS(方法3)m/z 189.9[MH+]，Tr＝2.38min。
中间体9：3-氨基-3-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)丙烯腈
Figure G2008800168965D00363
在无外部加热或冷却的条件下，搅拌中间体8(7.43g，39mmol，1.0eq)、无水甲苯(100ml)和叔丁醇钾(13.2g，118mmol，3.0eq)的混合物，同时在10min内滴加无水乙腈(4.1ml，79mmol，2.0eq)。再搅拌此浓的黄色混合物2hr。加入碳酸氢钠水溶液(放热)，然后用乙酸乙酯萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，然后浓缩，得到为棕色油的标题化合物(9.6g)，其未经纯化使用。LCMS(方法3)m/z 230.9[MH+]，Tr＝2.38min。
中间体10：4-氨基-6-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-1H-嘧啶-2-硫酮
Figure G2008800168965D00371
用乙醇钠溶液(21wt％，Aldrich，27.5ml，74mmol)处理中间体9(9.5g，约35mmol)和硫脲(5.6g，74mmol)的无水甲醇(100ml)悬浮液。在密封的试管中在100℃加热此棕色混合物49.5hr。将冷却的反应混合物倾入在冰浴中冷却的10％磷酸二氢钠水溶液(200ml)。过滤此混合物。用水洗涤滤饼，然后短时间地风干，得到为褐色胶状固体的标题化合物(34.6g)。未经进一步纯化使用此材料。LCMS(方法3)m/z 289.8[MH+]，Tr＝1.97min。
中间体11：2-甲硫基-6-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00372
室温下搅拌中间体10(34.5g，约30mmol)在5％氢氧化钠水溶液(100ml，125mmol)中的悬浮液，同时一次性地加入碘甲烷(1.86ml，30mmol)。产生浅褐色沉淀。45min后，用10％磷酸二氢钠水溶液(终pH 9)处理此混合物，然后收集固体，用水洗涤，然后风干，得到为褐色固体的仍含有水分的标题化合物(9.95g)。LCMS(方法3)m/z 303.9[MH+]，Tr＝2.06min。
中间体12：2-甲磺酰基-6-[6-(4-氧基吗啉-4-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00381
在冰浴中冷却中间体11(9.9g，约25mmol)在甲醇(200ml)和水(50ml)中的悬浮液，然后在10min内用oxone(20.7g)在水(100ml)中的溶液逐滴处理。在添加期间，保持温度低于20℃。然后在5min内，滴加入饱和碳酸氢钠溶液(75ml)(发泡)，然后移去冰浴。1hr后，另外加入部分固体oxone(5.5g)。另外2hr后，加入二氯甲烷(200ml)，然后过滤此混合物。用水洗涤滤饼，然后风干，得到为褐色固体的第一产物部分(7.0g)。分离滤液的两相。将水相调节至pH＞8，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，然后浓缩，得到为黄色固体的第二产物部分(1.3g)。将第一(6.8g)和第二(1.3g)产物部分在乙醇中的浆浓缩至干，得到为褐色固体的标题化合物(7.3g)。LCMS(方法3)m/z 351.9[MH+]，Tr＝1.60min。
中间体13：2-溴-6-(吗啉-4-基)吡啶
Figure G2008800168965D00382
将吗啉(1.85ml，21.3mmol)加入2，6-二溴吡啶(5.0g，21.3mmol)和碳酸铯(6.88g，21.3mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液。搅拌下，在120℃加热此混合物2hr。加入水，用***萃取此混合物，然后用盐水洗涤合并的萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。在硅胶上，用5∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，色谱法纯化剩余物，得到为白色结晶固体的标题化合物(4.33g，84％)。
中间体14：2-溴-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶：
除了使用4-羟基哌啶替代吗啉之外，按照在中间体13中所述的方法制备了中间体14。LCMS(方法3)m/z 256.8，258.8[MH+]，Tr＝2.11。
中间体15：2-溴-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶
将酸式硫酸四丁基铵(6.93g，20.4mmol)和硫酸二甲酯(51.5ml，544mmol)加入到中间体14(70g，272mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中。加入50％氢氧化钠水溶液(300ml)，然后在室温下搅拌此混合物16hr，然后加热回流(浴温50℃)1hr。将二氯甲烷(400ml)和水(1L)加入冷却的反应混合物。用水洗涤有机层两次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到琥珀色油状的标题化合物(68.6g，93％)，其未经进一步纯化使用。LCMS(方法3)m/z 270.9，272.9[MH+]，Tr＝2.47。
中间体8(备选合成)：6-(吗啉-4-基)吡啶-2-腈
Figure G2008800168965D00393
在150℃加热氰化亚铜(I)(24.3g，272mmol)和***(8.9g，181mmol)在DMF(160ml)中的悬浮液直至均质。加入中间体13(44.0g，181mmol)在DMF(40ml)中的溶液，然后搅拌下在150℃加热此混合物4hr。将冷却的反应混合物倾入1M磷酸氢钾溶液(900ml)，然后搅拌此混合物1hr，接着过滤。用***(500ml)轻洗滤饼，然后用乙酸乙酯(1L)调成浆，接着过滤此混合物。用硫酸钠干燥滤液，过滤，然后浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(28.3g，83％)。
中间体16：6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-腈
Figure G2008800168965D00401
除了使用中间体15替代中间体13之外，按照在中间体8的备选合成中所述的方法制备了中间体16。LCMS(方法3)m/z 218.5[MH+]，Tr＝2.23min。
中间体17：5-甲基-2-呋喃甲脒(HCl)
Figure G2008800168965D00402
向甲醇钠(5.55mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入5-甲基-2-氰基呋喃(furonitrile)(2.85g，26.6mmol)。在室温下，搅拌此混合物3hr。向所得的溶液缓慢加入氯化铵(1.57g，29.4mmol)，然后在室温下搅拌此混合物68小时。过滤所得悬浮液，然后减压除去溶剂。用***(3x25mL)洗涤所得固体，得到标题化合物3.71g(87％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.27(s，3H)；6.36(d，J＝3.6Hz，1H)；7.64(d，J＝3.6Hz，1H)；8.49(bs，4H)。
化合物1-20(备选合成)：2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶 -2-基)嘧啶-4-基胺
用无水肼(6ml，189mmol)处理中间体12(7.3g，19.4mmol)在乙醇(200ml)中的悬浮液。回流此混合物16h。将此混合物冷却至室温，然后在30min内在无外部冷却的条件下，滴加戊-2，4-二酮(20.5ml，200mmol)。在70℃加热此混合物1h，然后冷却，接着除去溶剂。在40℃，在15min内，用水(150ml)将所得褐色固体(30.5g)调成浆，然后冷却。过滤冷却的混合物，然后用水轻洗滤饼。用乙酸乙酯将所得滤饼调成浆，然后浓缩至干，得到为褐色固体的产物(5.9g)，其包含期望的产物和3，5-二甲基吡唑(LCMS分析)。LCMS(方法3)m/z 351.9[MH+]，Tr＝2.27min。
化合物3-1：2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4- 基胺
Figure G2008800168965D00412
通过用于合成中间体6至中间体12和用于合成化合物1-20(备选方法)的方法，以4-溴吡啶-2-甲酸乙酯替代6-溴吡啶-2-甲酸乙酯为原料，制备了化合物3-1。经HPLC纯化，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法1)m/z 352.0[MH+]，Tr＝3.85min。
化合物1-3(备选合成)：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-甲氧基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-6’-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00421
在90℃，搅拌下加热化合物1-4(1.06g，2.8mmol)、乙酸酐(0.50ml，5.3mmol)和乙酸(10ml)的混合物16hr。另外加入乙酸酐(1.0ml，10.6mmol)，然后再加热此反应物26hr。加入水以冷却反应混合物，然后搅拌此混合物3hr。收集所得的固体，接着用水洗涤，然后将其溶解于乙醇，接着真空蒸发至干。将剩余固体在***中调成浆，然后在滤器上收集，接着另外用***洗涤，得到为黄色固体的标题化合物(506mg，43％)。
化合物1-4(备选合成)：2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-甲氧基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-6’-基)嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00422
通过用于合成中间体9-12和用于合成化合物1-20(备选方法)的方法，以中间体16替代中间体8为原料，制备了化合物1-4。
化合物1-7(备选合成)：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶 -2-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00431
除了使用化合物1-20替代化合物1-4之外，按照在化合物1-3的备选合成中所述的方法，制备了化合物1-7。
化合物4-1：2-(吡啶-2-基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基胺
在微波反应器中，在160℃，搅拌下加热中间体9(230mg，1.0mmol)、吡啶-2-甲脒盐酸盐(302mg，2.0mmol)、乙醇钠溶液(21wt％，Aldrich，0.98ml，3.0mmol)和乙醇(1ml)的混合物30min。另外加入乙醇钠溶液(0.5ml，1.5eq)，然后在微波反应器中，在180℃再加热此混合物20min。蒸发溶剂，然后加入水(2ml)，接着用乙酸乙酯萃取此混合物。浓缩合并的有机萃取液，然后经HPLC纯化剩余物，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法1)m/z334.9[MH+]，Tr＝4.17min。
化合物4-2：2-(5-甲基呋喃-2-基)-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基胺
Figure G2008800168965D00433
除了使用中间体17替代吡啶-2-甲脒盐酸盐之外，按照在化合物4-1中所述的方法，制备了化合物4-2。LCMS(方法1)m/z 337.7[MH+]，Tr＝7.87min。
化合物5-1：N-[6-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00441
在0℃，将乙酰氯(0.027ml，0.38mmol)加入至化合物4-1(100mg，0.30mmol)和吡啶(0.080ml，1.0mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。搅拌此反应混合物，在16hr内使其温热至室温。浓缩此混合物，然后通过制备薄层色谱(9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱液)纯化剩余物，得到标题化合物(10mg)。
化合物5-2：N-[2-5-甲基呋喃-2-基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4-基] 乙酰胺
Figure G2008800168965D00442
除了使用化合物4-2替代化合物4-1，按照在化合物5-1中所述的方法，制备了化合物5-2。
化合物5-3：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(4-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶 -4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00451
除了使用化合物3-1替代化合物4-1之外，按照在化合物5-1中所述的方法，制备了化合物5-3。
表3
  化合物号 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法 盐
  5-1   376.4   376.9   4.21   1   TFA
  5-2   379.4   379.9   6.42   1   TFA
5-3 393.4 393.9 3.99 1 游离碱
化合物6-1：2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-4- 基]氨基甲酸甲酯
Figure G2008800168965D00452
在48hr内，用氯甲酸甲酯(0.114ml，1.5mmol)逐份地处理化合物1-20(200mg，0.57mmol)、吡啶(0.27ml，3.35mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物。观察到原料的少量转化(LCMS，TLC)。加入三光气(100mg，0.33mmol)，然后在室温下搅拌此深色混合物1hr。加入甲醇(1ml)。搅拌此混合物5min，然后加入碳酸氢钠水溶液，接着用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱(2∶1己烷/丙酮洗脱液)纯化此剩余物。研制(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到为黄色固体的标题化合物(91mg，39％)。LCMS(方法1)m/z 409.8[MH+]，Tr＝6.42。
化合物7-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-吗啉-4-基苯基)嘧啶-4-基] 乙酰胺
Figure G2008800168965D00461
按照用于中间体3的方法，用3-吗啉代苯基硼酸频哪醇酯替代6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯，制备了化合物7-1。HPLC纯化得到TFA盐：LCMS(方法1)m/z 392.9[MH+]，Tr＝6.04min。
化合物8-1：N-[6-(4-氨基吡啶-2-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基] 乙酰胺
Figure G2008800168965D00462
按照用于中间体3的方法，用4-氨基吡啶-2-基硼酸频哪醇酯替代6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯，制备了化合物8-1。HPLC纯化得到TFA盐：LCMS(方法1)m/z 323.9[MH+]，Tr＝3.31min。
化合物9-1：N-[6-(6-氨基吡啶-2-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基] 乙酰胺
Figure G2008800168965D00471
按照用于中间体3的方法，用6-氨基吡啶-2-基硼酸频哪醇酯替代6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯，制备了化合物9-1。HPLC纯化得到TFA盐：LCMS(方法1)m/z 323.9[MH+]，Tr＝3.65min。
中间体18：N-[2-3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基] 乙酰胺
Figure G2008800168965D00472
向中间体2(5.7mmol，1.5g)在二氧六环(30mL)和水(3mL)中的溶液加入(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(8.5mmol，1.3g)和碳酸钾(6.8mmol，950mg)。用氮气脱气此溶液5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.06mmol，60mg)，然后在100℃加热此混合物6小时。冷却后，用水稀释此反应，然后过滤。用***(100mL)研制此固体滤饼，得到为浅棕色固体的标题化合物(1.7g，87％)。LCMS(方法3)m/z 341.8[MH+]，Tr＝2.57min。
化合物10-1：N-{2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-[3-氟-5-(2-吗啉-4-基乙氧基) 苯基]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure G2008800168965D00481
向中间体18(1.5mmol，0.5g)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液，加入三苯基膦(2.2mmol，576mg)，随后加入N-(2-羟基乙基)吗啉(2.2mmol，288mg)和偶氮二甲酸二乙酯(2.2mmol，382mg)。在室温下搅拌此混合物16hr。用饱和的NaHCO3(aq.)中和此结束的反应物，然后用H2O稀释。用二氯甲烷(3x25mL)萃取此产物。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，然后真空除去溶剂。经硅胶色谱(5％甲醇+1％三乙胺的二氯甲烷溶液为洗脱液)纯化此剩余物，得到为白色细粉的标题化合物(50％)。LCMS(方法3)m/z 454.9[MH+]，Tr＝4.61min。
按照化合物10-1的方法，用适当的醇替代N-(2-羟基乙基)吗啉，从中间体18制备了表4的化合物。利用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化产物，得到为TFA盐的最终化合物。
Figure G2008800168965D00482
表4
化合物号 R4 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法
  10-1   吗啉-4-基-乙氧基   454.5   454.9   4.61   1
  10-2   (R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基   424.5   424.8   4.54   1
  10-3   (S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基   424.5   424.8   4.56   1
  10-4   吡咯烷-1-基乙氧基   438.5   438.9   4.57   1
化合物号 R4 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法
  10-5   甲氧基乙氧基   399.4   399.9   6.88   1
  10-6   二甲基氨基乙氧基   412.5   412.9   4.39   1
  10-7   1-甲基吡咯烷-3-基氧基   424.5   424.9   4.50   1
  10-8   1-甲基哌啶-3-基氧基   438.5   438.9   4.67   1
  10-9   1-甲基哌啶-4-基氧基   438.5   438.9   4.79   1
  10-10   1-异丙基吡咯烷-3-基氧基   452.5   452.9   4.83   1
  10-11   1-乙基吡咯烷-3-基氧基   438.5   438.9   4.71   1
化合物10-12：(S)-3-{3-[6-乙酰氨基-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4- 基]-5-氟苯氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体18(8.8mmol，3.0g)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液加入三苯基膦(13.0mmol，3.4g)，随后加入(3R)-(-)-N-Boc-3-羟基吡咯烷(13.0mmol，2.5g)和偶氮二甲酸二乙酯(13.0mmol，2.3g)。在室温下搅拌此混合物16hr。用饱和的NaHCO3(aq.)中和结束的反应物，然后用H2O稀释。用二氯甲烷(3x 100mL)萃取此产物。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，然后真空除去溶剂。经硅胶柱(5％甲醇+1％三乙胺的二氯甲烷溶液为洗脱液)纯化剩余物，得到黄色油状标题化合物(30％)。
化合物10-12未经进一步纯化用于制备化合物1-13。利用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS进一步纯化样品。LCMS(方法1)m/z511.0[MH+]，Tr＝8.43min。
化合物10-13：N-{2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-[3-氟-5-((S)-吡咯烷-3-基氧 基)苯基]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure G2008800168965D00501
向化合物10-12(1.6mmol，810mg)在***(10mL)中的溶液加入2NHCl***溶液(4.8mmol，2.4mL)。在室温下搅拌此混合物1hr。滤出所得的沉淀，用***洗涤，然后真空干燥，得到为细粉状白色固体的标题化合物(95％)。利用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS进一步纯化样品，得到为TFA盐的最终化合物。LCMS(方法1)m/z 410.9[MH+]，Tr＝4.48min。
化合物10-14：N-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-{3-氟-5-[(S)-1-(2-甲氧基乙 基)吡咯烷-3-基氧基]苯基}嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure G2008800168965D00502
向化合物10-13(0.24mmol，100mg)在无水DMF(1.5mL)中的溶液加入碳酸钾(0.56mmol，77mg)和2-溴-1-甲氧基乙烷(0.31mmol，43mg)。在50℃搅拌此反应混合物12小时。冷却后，用甲醇稀释此反应物，过滤，然后利用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法1)m/z 469.0[MH+]，Tr＝4.75min。
中间体19：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]乙酰 胺
Figure G2008800168965D00511
按照中间体18的方法，用3-羟基苯基硼酸替代(3-氟-5-羟基苯基)硼酸，制备了中间体19。LCMS(方法3)m/z 323.8[MH+]，Tr＝2.44min。
按照化合物10-1的方法，用中间体19替代中间体18，并用适当的醇替代N-(2-羟基乙基)吗啉，制备了表5的化合物。利用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化，得到为TFA盐的最终化合物。
Figure G2008800168965D00512
表5
  化合物号 R4 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法
  11-1   1-甲基吡咯烷-3-基氧基   406.5   406.9   7.79   2
  11-2   (R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基   406.5   407.0   4.37   1
  11-3   (S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基   406.5   407.3   4.20   1
  11-4   2-吡咯烷-1-基乙氧基   420.5   420.9   4.26   1
  化合物号 R4 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法
  11-5   2-二甲基氨基乙氧基   394.5   394.9   4.45   1
  11-6   2-吗啉-4-基乙氧基   436.5   436.9   4.48   1
  11-7   1-甲基哌啶-3-基氧基   420.5   420.9   4.55   1
  11-8   1-甲基哌啶-4-基氧基   420.5   420.9   4.42   1
  11-9   1-异丙基吡咯烷-3-基氧基   434.5   434.9   7.79   2
  11-10   1-乙基吡咯烷-3-基氧基   420.5   420.9   4.37   1
中间体20：N-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-(2-羟基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙 酰胺
Figure G2008800168965D00521
按照中间体18的方法，用2-羟基苯基硼酸替代(3-氟-5-羟基苯基)硼酸，制备了中间体20。LCMS(方法3)m/z 323.8[MH+]，Tr＝2.85min。
按照化合物10-1的方法，用中间体20替代中间体18，并用适当的醇替代N-(2-羟基乙基)吗啉，制备了表6的化合物。利用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化，得到为TFA盐的最终化合物。
Figure G2008800168965D00531
表6
  化合物号 R4 MW   MS离子   保留时间(min)  HPLC方法
  12-1   2-甲氧基-乙氧基   381.4   381.9   6.44  方法1
  12-2   2-吡咯烷-1-基乙氧基   4205   421.4   4.64  方法1
  12-3   2-二甲基氨基乙氧基   394.5   395.3   4.56  方法1
中间体21：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-4-基] 乙酰胺
Figure G2008800168965D00532
按照中间体18的方法，用3-羟基甲基苯基硼酸替代(3-氟-5-羟基苯基)硼酸，制备了中间体21，得到为细粉状白色固体的标题化合物(60％)。LCMS(方法3)m/z 337.9[MH+]，Tr＝2.39min。
中间体22：甲磺酸3-[6-乙酰氨基-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基]苄酯
Figure G2008800168965D00541
向中间体21(3.0mmol，1.0g)在无水二氧六环(15mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(4.5mmol，580mg)。在0℃冰浴中，在氮气下，搅拌此反应混合物，然后加入甲磺酰氯(4.5mmol，570mg)。在室温下搅拌此反应混合物12小时。用饱和的NaHCO3(aq.)中和结束的反应物，然后用H2O稀释。用二氯甲烷(3x100mL)萃取此产物。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，然后真空除去溶剂，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(60％)。LCMS(方法3)m/z 415.9[MH+]，Tr＝2.217min。
化合物13-1：N-{2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-[3-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基 氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}乙酰胺
Figure G2008800168965D00542
向中间体22(0.72mmol，300mg)在无水DMF(2mL)中的溶液加入碘化钠(0.72mmol，108mg)。在室温下搅拌此反应混合物10分钟。然后加入(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(1.1mmol，110mg)在无水DMF(1.0mL)中的溶液和氢化钠(0.72mmol，30mg)。在60℃搅拌此反应混合物12hr。冷却后，用甲醇稀释此反应物，过滤，然后利用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化，得到标题化合物(20％)。LCMS(方法1)m/z 421.2[MH+]，Tr＝5.57min。
化合物13-2：N-{2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-[3-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基 氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}乙酰胺
按照化合物13-1的方法，用(S)-(+)-1-甲基-3-羟基吡咯烷替代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷，制备了化合物13-2，得到标题化合物(20％)。LCMS(方法1)m/z 421.2[MH+]，Tr＝5.55min。
中间体23：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]乙 酰胺
Figure G2008800168965D00552
通过鼓入N215min，使中间体2(1.3g，4.0mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(0.9g，6.0mmol)和碳酸钠(1.7g，16.0mmol)在二氧六环/水(9/1，30mL)中的混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.46g，0.4mmol)，然后在90℃加热此混合物16hr。将此溶液倾入水(30mL)，然后用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。用水(2x 15mL)和盐水(15mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后减压除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(1∶2丙酮/DCM洗脱液)纯化剩余物，得到标题化合物。LCMS(方法3)m/z 335.8[MH+]，Tr＝2，53min。
按照以下方法制备了表7的化合物：搅拌中间体23(50mg，0.15mmol)和适当的胺(0.30mmol，2eq)在甲醇(1ml)中的溶液5min，然后加入吡啶-硼烷复合物(0.3mmol，2eq)。在室温下搅拌此混合物16hr。利用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化，得到为TFA盐的最终产物。
Figure G2008800168965D00561
表7
  化合物号 R4 MW   MS离子   保留时间(min)   HPLC方法
  14-1   吡咯烷-1-基甲基   390.5   390.9   4.05   2
  14-2   N，N-二甲基氨基甲基   364.4   364.9   3.82   2
  14-3   N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基   394.5   394.9   4.02   2
  14-4   吗啉-4-基甲基   406.5   406.9   3.86   2
  14-5   4-甲基哌嗪-1-基甲基   419.5   419.9   3.62   2
  14-6   N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基   408.5   408.9   4.39   2
  14-7   (R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基   434.5   434.9   4.44   2
  14-8   (S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基   434.5   434.9   4.45   2
中间体24：N-[2-(3.5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-氟-5-甲酰基苯基)嘧啶-4- 基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00562
按照中间体23的方法，用2-氟-5-甲酰基苯基硼酸替代3-甲酰基苯基硼酸，制备了中间体24。LCMS(方法3)m/z 353.8[MH+]，Tr＝2.557min。
化合物15-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-氟-5-吡咯烷-1-基甲基苯 基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00571
按照化合物14-x(表7)的方法制备了化合物15-1。LCMS(方法2)m/z408.9[MH+]，Tr＝4.39min。LCMS(方法2)m/z 408.9[MH+]，Tr＝4.39min。
中间体25：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-甲氧基-5-甲酰基苯基)嘧啶 -4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00572
按照中间体23的方法，用2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸替代3-甲酰基苯基硼酸，制备了中间体25。LCMS(方法3)m/z 365.8[MH+]，Tr＝2.491min。
化合物16-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲 基苯基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00581
按照化合物14-x(表7)的方法制备了化合物16-1。利用15-75％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法2)m/z 420.9[MH+]，Tr＝4.09min。
化合物17-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-异喹啉-5-基嘧啶-4-基]乙酰 胺
Figure G2008800168965D00582
按照中间体23的方法，用异喹啉-4-硼酸替代3-甲酰基苯基硼酸制备了化合物17-1。通过HPLC/MS纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(240mg，59％)。LCMS(方法1)m/z 358.8[MH+]，Tr＝3.80min。
化合物18-1和19-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(1，2，3，4，4a，8a-六氢 异喹啉-5-基)嘧啶-4-基]乙酰胺和N-[2-(3.5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-乙基 -1，2，3，4，4a，8a-六氢异喹啉-5-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00591
在1个大气压下，在10％Pd/C催化剂上使化合物17-1(200mg)在乙酸(10mL)和EtOH(5mL)中的溶液氢化48hr。浓缩滤过的反应混合物，然后通过制备硅胶TLC(90∶9∶1 氯仿∶MeOH∶氨水为洗脱液)纯化，得到化合物18-1和19-1。化合物18-1：白色固体；LCMS(方法1)m/z 363.0[MH+]，Tr＝3.73min。化合物19-1：白色固体；LCMS(方法2)m/z 390.9[MH+]，Tr＝3.83min。
化合物20-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-甲基-1，2，3，4，4a，8a-六氢 异喹啉-5-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00592
用37％甲醛水溶液(0.4ml)，随后用吡啶-硼烷复合物(0.2ml，0.2mmol)处理化合物18-1(100mg，0.28mmol)在EtOH(1mL)和乙酸(0.05ml)中的溶液。室温下搅拌此反应混合物12hr。用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过HPLC/MS纯化此反应混合物，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法1)m/z 376.9[MH+]，Tr＝3.71min。
中间体26：7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure G2008800168965D00601
向7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.0g 18.9mmol，1eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(4.9g，22.5mmol)和三乙胺(4ml，36.4mmol)。在室温下搅拌此反应混合物16hr。加入碳酸氢钠水溶液(150ml)，然后用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，接着浓缩，然后通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液)纯化剩余物。得到澄清油状中间体26(3.8g，64.6％)。LCMS(方法2)m/z 211.7[MH+]，Tr＝3.18min。
中间体27：7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure G2008800168965D00602
在密封的试管中，在100℃搅拌中间体26(2.6g，8.3mmol)、双频哪醇合二硼(bis-pinacolatodiboron)(2.54g，10.0mmol)、醋酸钾(1.63g.16.6mmol)和Pd(dpff)2(0.68g，0.83mmol)在二氧六环(30ml)中的混合物16hr。将碳酸氢钠水溶液(100ml)加入冷却的反应混合物，然后用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，接着浓缩，然后通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液)纯化剩余物。得到为浅黄色固体的中间体27(2.2g，74％)。LCMS(方法2)m/z 259.9[MH+]，Tr＝3.35min。
中间体28：7-[6-乙酰氨基-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶-4-基]-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure G2008800168965D00611
按照中间体23的方法，用中间体27替代3-甲酰基苯基硼酸，制备了中间体28。通过硅胶色谱(1∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(2.2g，73％)。LCMS(方法2)m/z 462.9[MH+]，Tr＝2.95min。
化合物21-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-I-基)-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基) 嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00612
用1ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸的混合物处理中间体28(100mg)30min。除去溶剂，然后通过prep HPLC/MS纯化样品，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法1)m/z，362.9[MH+]，Tr＝3.80min。
化合物22-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 -7-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00621
按照化合物20-1的方法，用化合物21-1(20mg)替代化合物18-1，制备了化合物22-1。利用5-65％乙腈水溶液(0.05％TFA)，通过制备HPLC/MS纯化，得到为TFA盐的标题化合物。LCMS(方法1)m/z 376.9[MH+]，Tr＝3.76min。
化合物23-1：N-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-6-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉 -7-基)嘧啶-4-基]乙酰胺
Figure G2008800168965D00622
按照化合物22-1的方法，用乙醛替代甲醛溶液，制备了化合物23-1。LCMS(方法1)m/z 390.9[MH-1]，Tr＝3.85min。
应理解，虽然为了说明而描述了本发明的具体实施方案，但是在不背离本发明精神和范围的情况下，可以进行各种改变。因此，本发明除受附加的权利要求限制外，不受限制。

Claims (20)

1.式(I)的化合物
Figure A2008800168960002C1
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物或立体异构体，
其中：
R1是任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基的成员取代的杂环；
R2是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基环被1-4个R4基团取代；或者
R2是异喹啉、二氢异喹啉或四氢异喹啉环，其中所述异喹啉、二氢异喹啉或四氢异喹啉环任选地被R5取代；
R3是H、R7、COR7、CONR7R8或者COOR7；
R4每次出现时选自卤素、-(X)m-(O)n-(Y)p-R5或者-(X)m-(O)n-(Y)p-NR5R6；
R5和R6各自独立为氢、低级烷基、低级C2-6烷氧基、低级C2-6烷氧基烷基、低级C2-6羟基烷基、氰基、C(O)-C1-C6烷基或C(O)O-C1-C6烷基；或者
R5和R6与同它们相连的氮一起形成杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基、氰基和-C(O)-C1-C6烷基的成员取代；
R7是低级烷基，其任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的成员取代；
R8选自低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)-C1-C6烷基或低级烯基，其中所述低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)-C1-C6烷基和低级烯基基团任选地被一个或多个低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基或氰基取代；或者
R7和R8与同它们相连的氮一起形成杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基和氰基的成员取代；
X和Y各自独立为低级烷基、环烷基或饱和杂环基；
m每次出现时为0或1；
n每次出现时为0或1；并且
p每次出现时为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自吡唑基、***基、呋喃基、噻唑基和吡啶基，其中所述吡唑基、***基、呋喃基、噻唑基和吡啶基基团任选地被一个或多个选自低级烷基和卤素的成员取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1是任选地被两个低级烷基基团取代的吡唑基，或是任选地被一个低级烷基基团取代的呋喃基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是3，5-二甲基吡唑-1-基或5-甲基呋喃-2-基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是COR7。
7.权利要求6的化合物，其中R7是低级烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R7是甲基、乙基或异丙基。
9.权利要求8的化合物，其中R7是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R2是被1-4个R4基团取代的吡啶基。
11.权利要求10的化合物，其中R2是被1个R4基团取代的吡啶基。
12.权利要求11的化合物，其中：
R4是-(X)m-(O)n-(Y)p-R5；
m是0；
n是0；
p是1；且
Y是饱和杂环。
13.权利要求1的化合物，其中R2是被1-4个R4基团取代的苯基。
14.权利要求1的化合物，其中R2是被2个R4基团取代的苯基。
15.权利要求14的化合物，其中：
一个R4是-(X)m-(O)n-(Y)p，-R5，其中
m是0；
n是0；
p是1；且
Y是饱和杂环；
且其中另一个R4是卤素、甲基或甲氧基。
16.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
17.药物组合物，其包含权利要求3的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
18.药物组合物，其包含权利要求7的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
19.治疗患有选自缺血、室上性心律失常、急性肾衰竭、心肌再灌注损伤、自身免疫性疾病、成瘾、物质滥用、白天过度睡眠、炎性肠疾病、哮喘、糖尿病、肥胖症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、张力失常和运动障碍的病症的个体的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药权利要求16的药物组合物。
20.权利要求19的方法，其中所述病症是帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、张力失常或运动障碍。
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