CZ2001248A3 - Postup výroby 4,6 disubstituovaných 2-izokyanatopyrimidinů a jejich použití jako meziproduktů syntéz účinných látek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká technické oblasti chemické syntézy biologicky aktivních sloučenin, přednostně postupů výroby prostředků na ochranu rostlin a meziproduktů těchto postupů.

Je známo, že je v zásadě možno použít 4,6-disubstituované 2-izokyanatopyrimidiny jako meziprodukty pro výrobu léčiv, prostředků na ochranu rostlin, polymerů nebo barviv z chemických skupin karbamátů, močovin a sulfonylmočovin; srovnej např. EP-A232067, BRA-8602648 a chemické příručky. K výrobě reaktivní izokyanatové skupiny na pyrimidinovém radikálu je publikováno jen málo postupů.

Dosavadní stav

Podle časopisu Mass Spec. 30(1995) str. 338 byl při vysokoteplotní pyrolýze (400-900°C) určitých derivátů sulfonylmočovin vyroben 4,6dimetoxy-2-izokyanato-pyrimidin a hmotově spektroskopicky charakterizován. Pyrolýza má ale malý technický význam, protože produkt nelze získat v preparativních množstvích stojících za zmínku.

V EP-A-232067 je popsána fosgenizace 2-amino-4,6-dimetoxypyrimidinu za přítomnosti aminové zásady (trietylamin), přičemž meziprodukt není izolován nebo charakterizován, ale je ihned dále zpracováván pomocí sulfonamidu na sulfonylmočovinu. Jako meziprodukt se dle EP-A-232067 podle obecného schématu předpokládá

4,6-dimetoxy-2-izokyanatopyrimidin a/nebo N-(4,6-dimetoxypyrimidin2-yl)-chlorid kyseliny karbaminové. Postup výroby meziproduktu stejně jako celý postup získávání herbicidní sulfonylmočoviny vykazuje některé nevýhody, které hovoří proti jeho využití v technickém měřítku. Nejprve je vloženo nadměrné množství zásady (konkrétně 4 ekvivalenty trietylaminu) a nadměrné množství fosgenu (konkrétně 8 ekvivalentů).

• 4 ···· · · ····· · • r · · · ··· ·« · ····· · ·

9» 9 * ♦ · · ·· • · ' ♦· ·· · «4 4 *«'»··· ·

Taková nadměrná množství se z důvodu bezpečnosti postupu, kvality produktu a výše nákladů nedají v technickém měřítku použít. Kvalita produktu je snížena, protože za podmínek chemické reakce a při oddestilování přebytečného fosgenu, které proběhne podle EP-A-232067 při 90°C, mohou spolu sloučeniny trietylamin a fosgen reagovat (srovnej také J.-P-Senet, „The Recent Advance in Phosgene Chemistry“, Societe Nationale des Poudres et Explosives (Ed.) 1997, S. 105-106). To vede na jedné straně v souvislosti s obtížně kontrolovatelnými vedlejšími reakcemi látek vstupujících do reakce k nesnadno reprodukovatelným průběhům reakcí, a dále k nebezpečí vzniku vedlejších toxických produktů. Známým postupem se tvoří rozkladné produkty a soli, které způsobují zvýšené znečištění produktu. Mimo to může trietylamin vzhledem k relativně vysokému tlaku par během reakce reagovat s fosgenem v plynné fázi a způsobit vytvoření bílé sraženiny na různých místech aparatury, čímž se ztíží vedení reakce a čistota produktu se dále zhorší.

Mnoho izokyanátů je velice reaktivních a nejsou proto zpravidla po svém vzniku z reakční směsi nebo předčištěného roztoku izolovány, ale dále zpracovávány pomocí nukleofílních sloučenin na aditivní produkty. Pro další zpracování izokyanátů shora uvedeného typu jsou vhodná rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel různých typů. Směs rozpouštědel použitá například v EP-A-232067 pro další zpracování meziproduktu je po reakci jen obtížně oddělitelná a z tohoto důvodu nepoužitelná v technickém měřítku. V důsledku uvedených nevýhod známého postupu je jeho výtěžnost pro výrobu meziproduktu a celková výtěžnost produktů k dalšímu zpracování neakceptovatelná.

Vznikl tak úkol připravit postup, který by ve srovnání se shora uvedeným postupem představoval lepší, technicky realizovatelnější výrobu 4,6disubstituováných 2-izokyanatopirimidinů a přednostně umožnil další zpracování na karbamáty, močoviny a sulfonylmočoviny s výhodami, jakými jsou zvýšená výtěžnost a/nebo čistota produktu, snížené množství výchozích materiálů nebo jednodušším průběhem postupu.

Předmětem vynálezu je postup výroby sloučenin vzorce (I) • · · ·

(I)

N=C=O

přičemž každý z radikálů X a Y značí nezávisle na sobě vodík, halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, nebo (C1-C4) alkylthio, přičemž každý z posledně jmenovaných 3 radikálů je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály ze skupiny halogen, (CiC4)alkoxy a (Ci-C4)alkylthio, nebo značí Di[(C]-C4)alkyl]-amino, (C3Cójcykloalkyl, (C3-C5) alkenyl, (C3-C5) alkinyl, (C3-C5) alkenyloxy nebo (C3-C5)alkinylkoxy, vyznačený tím, že sloučeninu vzorce (II) nebo jejích solí

přičemž X a Y jsou definovány shodně jako ve vzorci (I), se pomocí 1 až 6 molů fosgenu na 1 mol sloučeniny (II), za přítomnosti 2 až 3,5 molových ekvivalentů zásadyu na 1 mol sloučeniny (II) a za přítomnosti aprotického organického rozpouštědla a za reakční teploty v rozsahu -30 až do +60°C, přednostně v rozsahu -30 až +40°C, především v rozsahu -10 do +30°C, přemění na sloučeninu vzorce (I).

Upřednostněny jsou postupy k výrobě sloučenin vzorce (I), přičemž každý z radikálů X a Y značí nezávisle na sobě vodík, halogen, metyl, etyl, metoxy, etoxy, metylthio, trifluormetyl, trichlormetyl, difluormetoxy, dimeylthiamino, dietylthiamino, allyl, propargyl. allyoxy nebo propargyloxy a další z radikálů X a Y značí metyl, etyl, metoxy, metylthio nebo difluormetoxy, nej upřednostňovanější jsou takové postupy, kde X a Y značí v párech metyl/metyl, metyl/metoxy, chlor/metyl, chlor/metoxy, nebo metoxy/metoxy.

• · ···* ·· ··«« ·· * * t · i ·«4* • · *···· 4· . i < ♦ *·

P · « · · 9 ··

V souvislosti s chemickými pojmy použitými v tomto popisu platí pro odborníky obvyklé definice, pokud není jinak specificky definováno. Radikály alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylamino a alkylthio stejně jako odpovídající nenasycené a/nebo substituované radikály v uhlíkovém řetězci jsou přímé nebo rozvětvené. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto řetězce nízkouhlíkaté, např. s 1 až 6ti atomy uhlíku, případně u nenasycených skupin se 2 až 6ti atomy uhlíku, přednostně alkylové radikály včetně složených významů jako alkoxy, haloalkyl, atd., značí např. metyl, etyl, n- nebo i-propyl, η-, i-, t- nebo 2-butyl, pentyly, hexyly, jako n-hexyl a 1,3-dimetylbutyl, heptyly, jako n-heptyl, 1-metylhexyl a 1,4-dimetylpentyl; alkenylové a alkinylové radikály mají význam možných nenasycených radikálů odpovídajících alkylovým radikálům; alkenyl značí např. allyl, metylprop-2-en-l-yl, metyl-prop-2en-l-yl, but-2-en-l-yl, but-3-en-l-yl a metyl-but-2-en-l-yl; alkinyl značí např. propargyl, but-2-in-l-yl, but-3-in-l-yl, 1 -metyl-but-3-in-l-yl.

Cykloalkyl značí karbocyklický, nasycený cyklický systém s přednostně

3-8 atomy uhlíku, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Halogen značí například fluor, chlor, brom nebo jód. Haloalkyl, -alkenyl a alkinyl značí halogenem 1, přednostně fluorem, chlorem a/nebo bromem, především však fluorem a/nebo chlorem, částečně nebo zcela substituovaný alkyl, alkenyl, příp. alkinyl, např. monohaloalkyl (= monohalogenalkyl), perhaloalkyl, CF₃, CHF?, CH2F, CF₃CF₂ CH2FCHCI, CCI3, CHCL2, CH2CH2CI; haloalkoxy je např. OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, CF3CF2O, OCH2CF3 a OCH2CH2CI; totéž platí pro haloalkenyl a jiné radikály substituované halogenem.

Aryl značí mono-, bi- nebo póly cyklický aromatický systém, například fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, pentalenyl, fluorenyl a podobně, přednostně fenyl.

♦ 9 · · • · · «

Heterocyklický radikál nebo prstenec (heterocyklyl) může být nasycený nebo nenasycený nebo heteroaromatický; obsahuje přednostně jeden nebo více, především 1, 2 nebo 3 heteroatomy v heterocyklickém prstenci, přednostně ze skupiny N, O a S; přednostně je to alifatický heterocyklylový radikál se 3 až 7 atomy v prstenci nebo heteroaromatický radikál s 5 nebo 6 atomy v prstenci. Heterocyklický radikál může být např. heteroaromatickým radikálem nebo prstencem (heteroaryl), jako např.mono-, bi- nebo póly cyklickou aromatickou sloučeninu, ve které minimálně alespoň 1 prstenec obsahuje jeden nebo více heteroatomů, například pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl a imidazolyl, nebo je částečně nebo zcela hydrogenovaný radikál jako je oxiranil, pyrrolidil, piperidyl, piperazinil, dioxolanil, oxazolinyl, isoxazolinyl, oxasolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, tetrahydrofuiyl. Jako substituenty pro substituovaný heterocyklický radikál přicházejí v úvahu dále níže uvedené substituenty, dodatečně také oxo. Oxoskupina se může vyskytovat také na heterogenních prstencových atomech, které mohou existovat v různých stupních oxidace, např. u N a S.

Substituované radikály, jako substituovaný alkylový, alkenylový, alkinylový, arylový, fenylový, benzylový, heterocyklylový a heterocyklický radikál značí například substituovaný radikál odvozený od nesubstituovaného základního tvaru, přičemž substituenty značí jeden nebo více, přednostně 1, 2 nebo 3 radikály ze skupiny halogen, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, hydroxy, amino, nitro, karboxy, kyano, acido, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, formyl, karbamoyl, mono- a dialkylaminokarbonyl, sulfamoyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, substituovaný amino, jako alkylamino, mono- a dialkylamino, a alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, a v případě cyklických radikálů, také alkyl a haloalkyl; v pojmu „substituované radikály“ jako je substituovaný alkyl atd., jsou jako substituenty k odpovídajícím uvedeným nasyceným uhlovodíkovým radikálům dodatečně připojeny nenasycené alifatické a aromatické · 4 4 · 4 · 4 · · 4 4· · • c · ··· ·♦* • ♦ · «»···· ·4 • 1« «·· ·» v · • I 4 4 4»4» · · 4 4 4 4 4 4 44 radikály, jako případně substituovaný alkenyl, alkinyl, alkenyloxy, alkinyoxy, fenyl, fenoxy atd. U radikálů s atomy uhlíku jsou tyto upřednostňovány takové s 1 až 4 atomy uhlíku, především s 1 až 2 atomy uhlíku. Přednost mají zpravidla substituenty ze skupiny halogenů, např. fluor a chlor, (Ci-C₄)alkyl, přednostně metyl nebo etyl, (C]-C₄)haloalkyl, přednostně trifluormetyl, (C]-C4)alkoxy, přednostně metoxy a etoxy, (Ci-C₄)haloalkoxy, nitro a kyano. Především jsou při tom upřednostňovány substituenty metyl, metoxy a chlor.

Vzorce (I) a (II) a také vzorce pro následné produkty (viz níže) zahrnují také všechny stereoizomery. Takovéto sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo také dvojné vazby, které nejsou ve všeobecných vzorcích zvlášť udávány. Případné stereoizomery, definované svým specifickým prostorovým uspořádáním, jako jsou enantiomery, diastereomery, Z- a E-izomery je možno získat obvyklými postupy ze směsí stereoizomerů nebo také pomocí stereoselektivních reakcí v kombinaci s použitím stereochemicky čistých výchozích látek.

Sloučeniny vzorce (II) používané dle vynálezu a jejich soli jsou známé a mohou být analogicky vyráběny pomocí všeobecně známých postupů (srovnej literaturu týkající se předvýrobků pro výrobu herbicidních sulfony lmočo vin).

Při reakci fosgenu s aminovou sloučeninou vzorce (II) podle vynálezu jsou dle stechiometrie na lmol reagujícího fosgenu uvolňovány 2 moly HC1, které mají být vázány pomocí zásady. Jako zásady přicházejí v úvahu zásadité sloučeniny, které při podmínkách reakce dle vynálezu nereagují nebo v podstatě nereagují s izokyanátem vzorce (I). Jako zásady jsou nej vhodnější především organické aminozásady, jako jsou primární, sekundární a terciární aminy, především stericky omezené sekundární nebo přednostně terciární aminy.

Vhodné zásady jsou ze skupiny mono-, di- a trialkylaminů, mono-, di- a triarylaminů, N,N-dialkyl-n-aryl aminů a N-alkyl-N, N-diaryl-aminů, • · • · · · • · · · přičemž každý z posledně jmenovaných 9 aminů obsahuje v každé alkylové části vzájemně nezávisle 1 až 12 atomů uhlíku, přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, obvykle 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z uvedených aminů je na alkylové nebo arylové části nezávisle na sobě nesubstituovaný nebo dále se vhodnými aprotickými radikály substituovaný.

Vhodné aminové zásady jsou také aminy s větším počtem aminoskupin, které obsahují sekundární nebo především terciární aminoskupiny.

Příklady pro použitelné aminy jsou trialkylaminy, resp. dialkylaniliny jako trimetylamin, trietylamin, přednostně Ν,Ν-dimetylanilin, N,Ndiizopropyl-N-etylamin nebo tributylamin.

Jako zásady lze použít částečně nebo zcela sloučeninu vzorce (II). Přitom poměr množství fosgenu ke sloučenině vzorce (II) je podle předmětu vynálezu v rozmezí od 0,33 do 2 mol fosgenu na 1 mol sloučeniny vzorce (II), lépe 0,33 až 1 mol fosgenu, nejlépe 0,33 až 0,66 mol fosgenu na 1 mol sloučeniny vzorce (II).

Zpravidla probíhá postup podle předmětu vynálezu tak, že sloučenina vzorce (II), přednostně 4,6-dimetoxy-2-izokyanatopyrimidin rozpuštěný v dokonale bezvodém rozpouštědle, přednostně bezvodém aprotickém organickém rozpouštědle se 2 až 3,5 molárními ekvivalenty, lépe se 2 až 3 molárními ekvivalenty, nejlépe 2 až 2,2 molárními ekvivalenty zásady, vztaženo na lmol reagující sloučeniny vzorce (II), reaguje s fosgenem, přičemž do reakce vstupují 1 až 6, přednostně 1 až 4, lépe 1 až 3, nejlépe

1,5 až 2 molární ekvivalenty fosgenu na mol reagující sloučeniny vzorce (II). Vyrobený izokyanát vzorce (I) se zpravidla dá charakterizovat, např. (10% roztok v dioxanu: IR 2240 cm'¹).

Jako rozpouštědlo přicházejí do úvahy aprotická organická rozpouštědla, které jsou v podmínkách reakce inertní, například • · t · · · · · · alifatické a aromatické uhlohydráty, jako např. minerální oleje, petroléter, cyklohexan resp. toluen, xyloly, naftalénové deriváty, ® Solvesso 200 (směs aromátů s vysokým bodem varu);

halogenované alifatické a aromatické uhlohydráty, jako je metylenchlorid, dichloretan, chloroform resp. chlorbenzol; cyklické nebo étery s otevřeným řetězcem, jako dietyléter, di-n-propyléter, diizopropyléter, metyl-terc- butyléter, tetrahydrofuran (THF), dioxan, alkylenglykoldietyléter, jako např. propylénglykoldimetyléter nebo -dietyléter, dimetoxyetan, diglymy, triglymy, tetraglymy;

sulfony j ako sulfolan, estery kyseliny karboxylové, jako ester kyseliny mono-, di-, trikarboxylové s přednostně 1 až 4 atomy uhlíku a alifatickými (vč. cykloalifatických) alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku, např. etylester kyseliny mravenčí, metylester kyseliny octové, etylester kyseliny octové, npropylester kyseliny octová, i-propylester kyseliny octové, ester kyseliny octové s η-, i-, sec- nebo terc-butanolem, ester kyseliny uhličité s alifatickými (včetně cykloalifatických) alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku, například dietylkarbonát, směsi sestávající z více shora uvedených rozpouštědel.

Reakce podle předmětu vynálezu se například provádí tak, že se fosgen zavede do roztoku nebo do suspenze sloučeniny vzorce (II) v organickém rozpouštědle, přednostně za teploty nižší než +40°C, lépe nižší než +30°. Potom lze do organického rozpouštědla nebo rozpouštědla obdobného typu přikapávat za stejné teploty zásadu, přednostně čistou aminovou nebo ve formě roztoku. Alternativně může být fosgen přítomen v rozpouštědle a sloučenina vzorce (II) a zásada mohou být potom přidávány postupně za sebou nebo společně, v čisté formě nebo přednostně ve formě roztoku v organickém rozpouštědle za srovnatelné teploty.

• · «··· ·· ··« «· •1 · i · ···· * · · «««·· 4· ♦ · · 4*· · · ««

Pokud je sloučenina vzorce (II) jako je 2-amino-4,6dimetoxypyrimidin použita v reakci současně jako zásada, vloží se do reakce přednostně 0,33 až 1 molámích ekvivalentů fosgenu, lépe 0,6 až 0,7 molámích ekvivalentů fosgenu, vztaženo k celkovému množství sloučeniny (II). Stochiometrický výtěžek reakce činí při této variantě postupu 0,33 molámí ekvivalenty na sloučeninu (I) a 0,66 molámích ekvivalentů na sůl kyseliny chlorovodíkové sloučeniny vzorce (II), vždy vztaženo na vloženou sloučeninu vzorce (II). Zpravidla může být sůl sloučeniny (II) odfiltrována a roztok izokyanátu může být dále použit a může být působením silné zásady, například vodných roztoků alkalimetalhydroxidů jako je natronový louh, ze soli zpětně získána sloučenina vzorce (II) jako volná zásada.

Případný vložený přebytek fosgenu může být po reakci odstraněn například probubláním dusíku, např. při 10 až 30°C, nebo destilací ve vakuu (teplota břečky přednostně nižší než 40°C). Vytvořené soli, zpravidla aminochlorovodíkové soli, mohou být například před odstraněním anebo po odstranění fosgenu odfiltrovány. V návaznosti na to může být roztok sloučeniny vzorce (I) použit přímo pro další reakce. Alternativně může být směs látek v reakci po odstranění fosgenu použita pro další reakci ve formě suspenze nebo jako roztok.

Shora uvedená výroba izokyanátů vzorce (I) je překvapivě velice snadno reprodukovatelná, poskytuje zpravidla dobrý až vynikající výtěžek, ve srovnání se známým postupem z EP-A-232067 s funkčně shodnými, resp. podobnými meziprodukty umožňuje redukci potřeby fosgenu a aminové zásady a může být provedena v technickém měřítku.

Sloučeniny vzorce (I) získané podle předmětu vynálezu v rozpuštěném stavu mohou být podle potřeby přeměněny • · ···· 4 ····» *♦ ♦ ··· 4 «« • · ♦ ····· «4 • · · ··· ··«· ·* · ··«·· >« · známým způsobem pomocí nukleofilů, přednostně protických nukleofilů na deriváty různého druhu. Například reakce s alkoholem umožňuje výrobu karbamátů, reakce s primárními nebo sekundárními aminy vytvoří močoviny a reakce se sulfonamidy vytvoří sulfonylmočoviny.

Předmětem vynálezu je proto také použití sloučenin vzorce (I) získaných způsobem dle předmětu vynálezu k výrobě produktů dalším zpracováním a odpovídající postupy. Produkty dalšího zpracování mají přednostně dílčí strukturu sloučeniny (I), například dílčí strukturu vzorce

(Upozornění: znázorněné volné vazby nemají být metylové skupiny, ale místa vazeb dílčích struktur)

Nejvíce jsou při tom .upřednostňovány postupy k výrobě sloučenin vzorce (III)

(III) přičemž X a Z jsou definovány jako ve vzorci (I) a A a Q mají níže uvedený význam, < · · · ·· ·· · · · a·« * · · « · ·· • · 4 «4···« ·' a ·a » a ·« vyznačený tím, že postupem dle předmětu vynálezu je vyroben izokyanát vzorce (I), a v návaznosti na to reaguje známým způsobem s nukleofily vzorce (IV),

A-Q(IV) kde

A je vodík nebo funkčně srovnatelná skupina a

Q je zbytek nukleofílu, na izokyanátové skupině na další meziprodukty (III).

Část Q obsahuje nukleofilní skupinu navázanou na elektrofilní atom uhlíku izokyanátové skupiny. V protických nukleofílech znamená A vodík, v neprotickém nukleofílu A není vodík, ale např. kation, např. kation alkalického kovu jako sodíkový nebo draslíkový kation.

Jako nukleofily jsou vhodné např. následující:

Sloučeniny vzorce (IV), kde A = H nebo kation a Q je zbytek vzorce R*-Z-, kde

Z je divalentní skupina vzorce -0-, -S-, -NR-, -CO-NR-, -CS-NR-, -S0₂-, -SO₂NR-, -SO- nebo

-SO₂-NR-SO₂-, kde R je buď H nebo jeden ze zbytků definovaných pro R*, přednostně H nebo alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo alkoxy, zejména však H nebo alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, zejména metyl nebo etyl, a

R* je zbytek ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, aryl nebo heteroaryl, přičemž každý z uvedených 8 zbytků může být substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více aprotickými zbytky, zejména však nesubstituovaný nebo substituovaný zbytky

X-7?

• · ··»· 4 « ·«·« «4 * ♦ · · ««· *444 » · ♦ *«444 «4 * • · · 44444 ·· 4 4 4 ze skupiny halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkythio, nitro, kyano, azido, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, formyl, mono- a dialkylaminokarbonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, substituovaný amino, jako acylamino, mono- a dialkylamino, alkylsulfinyl, haloalkylsulfmyl, alkylsulfonyl a haloalkylsulfonyl.

Přednost mají sloučeniny vzorce (IV) sulfonamidy vzorce sulfonamidy vzorce sulfonamidy vzorce sulfonamidy vzorce alkoholy vzorce aminy vzorce

R*-SO₂-NH₂ R‘-SO₂-NR-SO₂-NH₂ r‘-nr-so₂-nh₂ r'-O-SO₂-NH₂ r²-oh

R³-NH-R' (= vzorec (IV), kde A = H, Q = R'-SO₂-NH-, R'-SO₂-NR-SO₂NH-, R'-NR-SO₂-NH-, R²-O- resp.

R³-NH-R'-), kde o

každý ze zbytků R , R a R navzájem nezávisle je zbytek ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, aryl nebo heteroaryl, přičemž každý z uvedených 8 zbytků může být substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více aprotickými zbytky, a každý ze zbytků R a R' navzájem nezávisle

1 je zbytek ze skupiny možných zbytků pro R , R nebo R nebo H, přednostně H nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.

R¹ je přednostně sulfonamidový zbytek, který je vhodný pro výrobu biologicky aktivních sulfonylmočovin, přednostně herbicidů.

Ve funkci sloučenin (IV) mají zvláštní přednost sulfonamidy vzorce R'-SO₂-NH₂nebo R’-NR-SO₂-NH₂, přičemž • · · · • · • · · · · · * · • · · ·· · · · «·

R¹ je fenyl nebo heteroaryl, přičemž každý z uvedených obou zbytků může být nesubstituovaný nebo lépe substituovaný jedním nebo více aprotickými zbytky, přednostně ze skupiny halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkythio, nitro, kyano, azido, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, formyl, mono- a dialkylaminokarbonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, substituovaný amino, jako acylamino, např. acetylamino, mono- a dialkylamino, alkylsulfínyl, haloalkylsulfínyl, alkylsulfonyl a haloalkylsulfonyl, a

R j e H nebo (C i -C^alkyl.

Zvláštní přednost mají také sulfonamidy vzorce R^SCh-NR-SChNH2, přičemž

R¹ je alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více aprotickými zbytky ze skupiny halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkythio a fenyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované, např. jako bylo zmíněno dříve pro R¹ = fenyl nebo heteroaryl, zejména R^J = (Cj-C4)alkyl, a R je H nebo (Ci-CzQalkyl.

Přednost mají odpovídající zbytky, které lze použít v sulfonamidech k výrobě známých herbicidních sulfonylmočovin, resp. dosud neznámých sloučenin stejné strukturní třídy a podobného účinku (srovnej „The Pesticide Manual“, 11. Vydání, 1997, British Crop Protection Council, a zde uvedenou literaturu).

Přednost má zbytek R , jak je obecně definován v R , zejména alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, přičemž každý z těchto tří zbytků je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika o aprotickými zbytky. Příkladem sloučenin vzorce R OH jsou alkanoly, fenol nebo substituované fenoly.

9

Přednost má zbytek R³, jak je obecně definován vR¹, zejména alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, přičemž každý z těchto tří zbytků je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika aprotickými zbytky, a R' jsou nezávisle na sobě zbytky jako u R nebo H, přednostně H nebo alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku.

Výroba sloučenin vzorce (III) probíhá zpravidla tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce (I) v přítomnosti malého přebytku nějakého nukleofilu, např. nějakého alkoholu nebo primárního aminu v organickém rozpouštědle, přednostně v organickém rozpouštědle použitém při výrobě sloučeniny (I), případně při přidání nějaké zásady jako katalyzátoru nebo pro vytvoření soli produktu. Jako zásada přitom může být použit nejen amin, ale i jiné zásady, např. metalalkoholát, jako např. alkoholát alkalického kovu.

Další reakce probíhají přednostně v rozsahu teplot, které jsou vhodné i pro výrobu sloučenin (I), např. v rozsahu od -30 do +60°C, lépe v rozsahu od -30 do +40°C, nejlépe v rozsahu od -10 do +30°C.

K výrobě sulfonylmočoviny lze použít např. sulfonamid vzorce (IV), který se ve formě pevné látky, tekutiny nebo roztoku přidá k roztoku izokyanátu (I), a při uvedené teplotě se přikapává zásada, např. metalalkoholát nebo amin, a to buď čistý nebo v roztoku. Jinak lze také izokyanát ve formě roztoku nebo suspenze přikapávat ke směsi sulfonamidu (IV) a nějaké aminové zásady nebo soli sulfonamidu, např. sodné nebo draselné soli.

Takto vyrobené karbamáty, močoviny a sulfonylmočoviny lze izolovat a čistit metodami obvyklými v laboratorní a výrobní praxi, tj. např. filtrací nebo extrakcí.

V upřednostňované variantě postupu podle předmětu vynálezu se používá jak ve fázi výroby sloučeniny (I), tak při dalším zpracování izokyanátu stejné organické rozpouštědlo, přednostně jedno z organických rozpouštědel uvedených v popisu postupu výroby sloučeniny (I). Jedna z výhod postupu podle předmětu • · • · · · vynálezu spočívá vtom, že tento postup je jednoduchý a že výroba probíhá překvapivě se zvláště dobrými výtěžky.

Výroba produktů dalšího zpracování může podle situace vyžadovat i další chemické nebo fyzikální operace.

Následující příklady blíže vysvětlují postup podle předmětu vynálezu, aniž by však byl předmět vynálezu omezen jen na ně. V těchto příkladech jsou množství uváděna hmotností, není-li definováno jinak.Pro jednotky a fyzikální veličiny se užívají obvyklé zkratky, např. hod. = hodina/y, bt = bod tání/bod tuhnutí, 1 = litr, g - gram, min = minuta/y, w = ve vakuu - za sníženého tlaku.

Příklady

1) N-4.6-dimetoxypyrimidin-2-yl)izopropylester kyseliny karbamové

Do jímaěe s etylesterem kyseliny octové (120 ml) byl zaváděn fosgen (20g, 202mmol) při teplotě 20-25°C po dobu 45 min. Dále byl při 25°C po dobu 3 hod. přikapáván roztok 2-amino-4,6dimetoxypyrimidinu (15,6g, lOlmmol) a N,N-dimetylanilinu (26ml, 203mmol) v etylesteru kyseliny octové (90ml). Po 15min. byla suspenze proplachována dusíkem tak dlouho, dokud nebyla prosta fosgenu, byl přidán etylester kyseliny octové (120ml) a při chlazení na 20-25°C přikapáván izopropanol (lOml, 130mmol) po dobu lOmin. Reakční produkt byl po lhod. odfiltrován, vyprán etylesterem kyseliny octové (3x20ml) a vyčištěné filtráty byly extrahovány kyselinou solnou (l,0N, 2x30ml) a vodou (2x30ml). Roztok byl poté zkoncentrován a produkt krystalizován z usazeniny. Výtěžek 19,2g (80% sušiny), bt. 51-54°C.

2) N-4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)fenylester kyseliny karbamové Postup byl analogický bodu 1) stím rozdílem, že místo izopropanolu byl přikapáván roztok fenolu (10,3g, llOmmol) v etylesteru kyseliny octové.

• · • · · ·

Výtěžek 82% sušiny.

3) N'-4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)-N-(2-etoxyfenoxysulfonyl)močovina

Etylester kyseliny octové (16 ml) byl ochlazen pod dusíkem na -10°C. Při této teplotě byl zaváděn fosgen (4g, 0,0185mol) a poté po dobu 2hod. přikapáván roztok 2-amino-4,6dimetoxypyrimidinu (2,86g, 0,0185mol) a trietylaminu (3,73g, 0,038mol). Po lhod. byl reakční roztok zahřát na 20°C, proplachován dusíkem tak dlouho, dokud nebyl prost fosgenu, a potom byly postupně po dobu 30min. přikapávány roztoky 2-etoxyfenoxysulfonamidu (4,0g, 0,0184mol) v etylesteru kyseliny octové (lOml) a trietylaminu (l,86g, 0,0184mol) v etylesteru kyseliny octové (lOml). Po 30min. byla přidána voda (lOOml), odděleny fáze, a organická fáze byla extrahována natronovým louhem (2x25ml, 1,5M). Vodné fáze byly vyčištěny, jejich pH bylo nastaveno kyselinou solnou (6M) na pH=2 a produkt odfiltrován a vysušen. Výtěžek 5,57g (70,7% sušiny).

4) N,N-dimetyl-2- (N-[4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)- aminokarbonyl] -aminosulfonyl} -4-nitrobenzamid

Etylester kyseliny octové (16 ml) a 2-amino-4,6dimetoxypyrimidin (5,0g, 32,2mmol) byly ochlazeny pod dusíkem na -10°C. Při této teplotě byl zaváděn fosgen (5,lg, 51,5mmol) a poté po dobu lhod. přikapáván roztok trietylaminu (6,5g, 64,2mmol) v etylesteru kyseliny octové (20ml). Po lhod. byl reakční roztok zahřát na 20°C, proplachován dusíkem tak dlouho, dokud nebyl prost fosgenu, a potom byl přidán N,Ndimetyl-2-aminosulfonyl-4-nitrobenzamid (8,lg, 29,6mmol).

Směs byla ochlazena na teplotu -10°C po dobu 60min. byl přikapáván roztok trietylaminu (3,3g, 32,7mmol) v etylesteru kyseliny octové (15ml), směs byla 30min. míchána a zahřáta na pokojovou teplotu. Poté byl přidán hydroxid draselný (l,0M, lOOml), odděleny fáze, a vodná fáze byla extrahována etylesterem

1b kyseliny octové. Její pH bylo nastaveno kyselinou solnou (6M) na pH=2, produkt byl odfiltrován a vyprán vodou (2x20ml) a vysušen. Výtěžek 10,28g (72,6% sušiny).

5) 2-{N-[N-(4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)-aminokarbonyl]aminosulfonyl}-4-kyanometylester kyseliny benzoové

Postupuje se analogicky příkladu 4, přičemž však místo N,Ndimetyl-2-aminosulfonyl-4-nitrobenzamid se použije 2-aminosulfonyl-4-kyanometylester kyseliny benzoové (7,lg, 29,6mmol). Získá se 2-{N-[N-(4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)aminokarbonyl] -aminosulfonyl} -4-kyanometylester kyseliny benzoové. Výtěžek 71% sušiny.

6) N,N-dimetyl-2- (N-[N-(4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)aminokarbony l]-aminosulfonyl} -4-nitrobenzamid

Fosgen (23g, 232mmol) byl zaváděn do etylesteru kyseliny octové (250ml) při 10°C. Ktomu byl po dobu 3hod. přikapáván roztok 2-amino-4,6-dimetoxypyrimidinu (20g, 129mmol) a tributylaminu (47,82g, 258mmol) v etylesteru kyseliny octové (270ml). 15min. po přidání byl povlak zahřát na 30°C a etylester kyseliny octové a přebytek fosgenu byl za sníženého tlaku oddestilován. Zbylý roztok izokyanátu byl ochlazen na 10°C a přikapáván k suspenzi N,N-dimetyl-2-aminosuIfonyl-4nitrobenzamidu (31,7g, llómmol) a tributylaminu (22,96g, 232mmol) v etylesteru kyseliny octové (lOOml) po dobu 3hod. při teplotě 20°C. Směs byla 1 hodinu míchána a zreagována s vodou (300ml) a hydroxidem draselným (10%, 240ml). Po oddělení fází byla organická fáze extrahována vodou (50ml). Spojené vodné fáze byly extrahovány etylesterem kyseliny octové (50ml) a jejich pH bylo nastaveno kyselinou solnou (6M) na hodnotu 2 až 3. Pod odfiltrováním produktu, propláchnutí vodou (2xl00ml) a vysušení se získá 49,09 (85,8% sušiny) N,N-dimetyl-2-{N-[N(4,6-dimetoxypyrimidin-2-yl)-aminokarbonyl]-aminosulfonyl}-4nitrobenzamidu.

X -/x • · • · * · • ·

Příklad pro srovnání:

Výroba sulfonylmočoviny podle postupu z přihlášky EP-A232067

Roztok 2-amino-4,6-dimetoxypyrimidinu (9,3 g, 60mmol) a trietylaminu (24,28g, 240mml) v etylesteru kyseliny octové (lOOml) byla přikapána při teplotě 15°C po dobu 40min. kroztoku fosgenu (47,lig, 476mmol) vetylesteru kyseliny octové (196,3ml). Směs byla jednu hodinu míchána. Pak byla směs zahřáta na teplotu 90°C a přebytečný fosgen s etylesterem kyseliny octové oddestilován. Produkt byl ochlazen na pokojovou teplotu a byl kněmu po dobu 35min. přikapáván roztok 2-aminosulfonyl-4-nitro-N,N-dimetylbenzamidu (20,3g,

74,3mmol) v acetonitrilu (350ml). Poté byl po dobu lhod. přikapáván trietylamin (7,2g, 71,1 mmol) a produkt byl poté l,5hod. míchán. Směs byla poté vylita do vody (300ml), fáze odděleny a pH vodné fáze bylo nastaveno kyselinou sodnou (18,5%, 30ml) na hodnotu 2, produkt odfiltrován, propláchnut vodou (2x20ml) a vysušen. Výtěžek: 21,7g, 54% sušiny.

Claims (14)

1. PATENTOVĚ NÁROKY

   1. Postup výroby sloučenin vzorce (I)

   N=C=O přičemž každý z radikálů X a Y značí nezávisle na sobě vodík, halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, nebo (C1-C4) alkylthio, přičemž každý z posledně jmenovaných 3 radikálů je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály ze skupiny halogen, (Ci-C₄)alkoxy a (Ci-C₄)alkylthio, nebo značí Di[(C]-C4)alkyl]-amino, (C₃-C₆)cykloalkyl, (C3-C5) alkenyl, (C3-C5) alkinyl, (C3-C5) alkenyloxy nebo (C₃-C5)alkinyloxy, vyznačený tím, že sloučeninu vzorce (II) nebo jejích solí přičemž X a Y jsou definovány shodně jako ve vzorci (I), se pomocí 1 až 6 molů fosgenu na 1 mol sloučeniny (II), za přítomnosti 2 až 3,5 molových ekvivalentů zásady na 1 mol sloučeniny (II) a za přítomnosti aprotického organického rozpouštědla a za reakční teploty v rozsahu -30 až do +60°C přemění na sloučeninu vzorce (1).
2. 2. Postup dle nároku 1, vyznačený tím, že X a Y značí v párech metyl/metyl, metyl/metoxy, chlor/metyl, chlor/metoxy, nebo metoxy/metoxy.

   2# • · · · • · · · · · · ·· · ····· · • · · · · · · · · <
3. 3. Postup dle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím že reakce probíhá za přítomnosti 2 až 3 molových ekvivalentů zásady vztažených k 1 mol reagující sloučeniny (II).
4. 4. Postup podle jednoho z nároků 1 až 3 vyznačený tím, že jako zásada je vložena organická aminobáze.
5. 5. Postup podle jednoho z nároků 1 až 4 vyznačený tím, že sloučeninu vzorce (II) lze použít jako zásadu.
6. 6. Postup podle jednoho z nároků 1 až 5 vyznačený tím, že jsou použity 1 až 3 molové ekvivalenty fosgenu na 1 mol reagující sloučeniny vzorce (II).
7. 7. Postup podle nároku 6 vyznačený tím, že jsou použity 1,5 až 2 molové ekvivalenty fosgenu na 1 mol reagující sloučeniny vzorce (Π).
8. 8. Postup podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že jako rozpouštědlo je použita látka ze skupiny alifatických a aromatických uhlohydrátů, halogenovaných alifatických a aromatických uhlohydrátů cyklické étery nebo étery s otevřeným řetězcem, sulfony, estery kyseliny karboxylové, ester kyseliny uhličité s alifatickými alkoholy a směsi sestávající z více shora uvedených rozpouštědel.
9. 9. Postup podle nároku 8, vyznačený tím, že je jako rozpouštědlo použit ester kyseliny mono-, di-, trikarboxylové s 1 až 4 atomy uhlíku a alifatickými alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku.
10. 10. Postup výroby produktů dalšího zpracování sloučenin vzorce (I) definovaných v nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje postupový krok podle některého z nároků 1 až 9.

    ze ·· ···· · · ···· · · • · · ··« · « * • · · ····· ·· •· · ····· ·· ·
11. 11. Postup dle nároku 10, vyznačený tím, že nejprve získaná sloučenina vzorce (I) může být podle potřeby přeměněna známým způsobem pomocí nukieofílů vzorce (IV),

    A-Q (IV) kde

    A značí vodík nebo nějakou funkčně srovnatelnou skupinu a

    Q značí radikál nukleofilu, na izokyanatové skupině sloučenin vzorce (III), (III) přičemž X a Y je definováno jako ve vzorci (I) a A a Q jako ve vzorci (IV).
12. 12. Postup dle nároku 11, vyznačený tím, že

    A značí vodík nebo kation a

    Q značí radikál vzorce R*-Z-, kde

    Z je divalenční skupina vzorce -0-, -S-, -NR-, -CO - NR-, CS-NR-, -SO₂-,-SO₂-NR-, -SO- nebo -SO- nebo -,-SO₂NR- SO₂-, přičemž R znamená právě H nebo jeden z radikálů definovaný pro R*, a

    R* je radikál ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, aryl nebo heteroaryl, přičemž každý z posledně jmenovaných 8 radikálů je nesubstituovaný nebo substituovaný.
13. 13. Postup podle nároku 11 nebo 12, vyznačený tím, že sloučeniny vzorce (III) jsou ze skupiny karbamátů, močovin nebo sulfonylových močovin.

    • · · ·· · · · ···· · · • · · · · · » » • · · ····· * · • · · ··· · · · e • ·· · · · · · ···
14. 14. Postup dle nároku 13, vyznačený tím, že sloučeniny vzorce (III) jsou herbicidní sulfonylmočoviny.