TW520363B - Process for the preparation of 4,6-disubstituted 2-isocyanatopyrimidines and process for using them as intermediates for preparing further processing products - Google Patents

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520363 ， A7 ___ B7 五、發明說明（1 ) 卜V補:; 本發明係關於生物活性化合物之化學合成的技術領域 ’尤其是植物保護劑之製法及用於這些方法之中間體的製 ;---.---------%·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 法。 已知4，6 —二取代2 —異氰酸根絡嘧啶，可原則上用 作中間體，而供用於製造化學分類上屬於氨基甲酸酯、脲 及磺醯脲的藥品、植物保護劑、聚合物或染料；請參見如 EP - A - 232067、BR - A - 8602648 及 化學手冊。僅有少數公告方法是關於製備在嘧啶基團上的 反應性異氰酸酯基團。 根據 J· Mass Spec. 30 (1995) Ρ· 338， 以高溫熱解（4 0 0 - 9 0 〇°C)某磺醯脲衍生物製造4 ，6 -二甲氧基- 2 —異氰酸根絡嘧啶及由質譜定其特徵 。但該熱解方法的工業重要性不高，因爲其產物無法以可 接受的製備量製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 EP — A - 232067 描述 2 -胺基—4，6 -二 甲氧基-嘧啶於胺鹼（三乙基胺）的存在下光氣化，但其 中的中間體，未被分離或記述特徵，但是已直接地進一步 與磺醯胺處理以提供磺醯脲。根據一般反應程序， EP — A — 232067 中以 4，6—二甲氧基一 2 —異 氰酸根絡嘧啶及/或N -（4，6 —二甲氧基嘧啶一 2 — 基）胺甲醯基氯爲中間體。但其中間_體之製法及除草劑的 磺醯脲之全部製程，有一些缺點：使其無法以工業規模實 施。首先，其使用大爲過量的胺鹼（尤其是4當量的三乙 基胺）及大爲過量的光氣（尤其爲8當量）。這種過量方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 4 1!貧 JC 南无 520363 A7 _B7 五、發明說明（2 ) 式因爲製程安全性、產物品質及成本的理由，而無法使用 於工業規模上。產物品質尤其會受到負面影響，因爲在反 應條件及蒸掉過多光氣（根據EP — A — 2 3 2 0 6 7， 其係在9 0 °C下進行）之情況下，鹼三乙基胺及光氣會彼 此反應（亦請參見 J· -P-Senet，” The Recent Advance in Phosgene Chemistry”，Societe des Poudres et Explosives ( Ed.) 1997，pp · 105 — 106)。如此，一方面 會因爲難以從反應批次之間詳細控制的二級反應，而導致 再現性差的反應程序及產率，且部分還會導致有毒的副產 物。在該已知方法中，產生的分解產物及鹽類會增加產物 污染。再者，在反應期間三乙基胺會因其相當高的蒸氣壓 而與氣相中的光氣反應，並在所用反應設備的不同位置上 形成白色沉澱，因此使得反應難以進行，同時進一步損害 產物純度。 許多異氰酸酯極具反應性，因此通常不從反應混合物 中或在製備之後的預純化溶液中將其分離，而是進一步直 接以親核性化合物予以處理而獲得加成產物。對上述類型 的異氰酸酯進一步處理而言，溶劑或溶劑混合物的適用程 度不同。例如，於EP — A — 232067中用於中間體 之進一步處理的溶劑混合物，僅可在反應之後困難地分離 ，因此無法用於工業規模上。因爲該_已知方法的前述缺點 ，其中間體的製備產率及進一步處理產物的製備總產率無 法令人接受。 因此本發明之目的即在於提供一種改良方法，其與上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΊΙ —— — — — —— — — — — — — — — — I— « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 520363 A7 B7 . st \ v |>五、發明說明（3 ) 述所提及之方法比較，顯示出改善或工業上可實行的4， 6 -二取代2 -異氰酸根絡嘧啶之製備，同時較佳爲亦可 進行進一步處理而獲得氨基甲酸酯、脲及磺醯脲，而且具 有諸如改善總產率及/或產物純度，減少使用起始物質或 簡化製程程序的優點。 本發明之一個主題爲下式（I )之化合物的製備方法 N=C=0

N^N (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中基團X及Υ各別地爲氫、鹵素、（Ci—Cd)烷 基、（Ci— C4)烷氧基或（CT—C4)烷硫基，其中前 述的最後三種基團各爲未經取代或爲一或多個選自鹵素、 (Ci-Cd)烷氧基及（Ci—C4)烷硫基的基團所取代 ，或爲二〔（CX-C4)烷基〕胺基，（c3 - c6)環烷 基’ （C3 - C5)燦基’ （C3— C5)快基，（C3 — C5)燒氧基或（C3 — C5)快氧基’ 其包括令下式（Π)之化合物或其鹽類

(II) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 520363

i C .丨.. 五、發明說明（4 ) 充 其中X及Υ之定義如於化學式（I)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與每莫耳式（Π )化合物1至6莫耳的光氣反應，該 反應係在每莫耳式（Π)化合物2至3 · 5莫耳當量的鹼 存在下及於質子惰性有機溶劑的存在下’於- 3 〇至 + 6CTC (較佳爲一 30至+ 40°C，尤佳爲一1〇至 + 3 0 °C )的反應溫度下進行，以獲得式（I )化合物。 較佳的式（I)化合物製備方法爲，其中基團X及Y 各別地爲氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基 硫、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲氧基、二甲基胺基、二 乙基胺基、烯丙基、炔丙基、烯丙氧基或炔丙氧基； 在此情況下尤爲理想的方法爲其中X及Y基團之一爲 鹵素，較佳地爲氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基 硫、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲氧基、二甲基胺基、二 乙基胺基、烯丙基、炔丙基、烯丙氧基或炔丙氧基及另一 個X及Y基團爲甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或 二氟甲氧基； 非常理想的方法爲其中X及Y成對地爲甲基/甲基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基/甲氧基、氯/甲基、氯/甲氧基或甲氧基/甲氧基 〇 在本文所用的化學術語方面，若無特別指明，則係適 用熟習此技藝者所習用的定義。烷基-、烷氧基、鹵烷基、 鹵烷氧基、烷胺基和烷硫基以及妗其碳結構中不飽和及/ 或經取代的相應基團，係在各情況中爲直鏈或含支鏈的。 若無特別指明，在這些基團中以低級碳結構，例如具有1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 520363

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) [gL匕(6補七 至6個碳原子者或於不飽和基團的情況中具有2至6個碳 原子者，爲較佳。 烷基，包括在組合定義中者諸如烷氧基、鹵烷基等等 ，爲例如，甲基、乙基、正或異丙基、正、異、第三或2 一丁基、戊基、己基、諸如正己基、異己基及1 ，3 —二 甲基丁基、庚基，諸如正庚基、1 一甲基己基及1，4一 二甲基戊基；烯基及炔基具有相應於烷基的可能不飽和基 團的定義；烯基爲例如，烯丙基、1一甲基丙一2—烯一 1 一基、2 —甲基丙一 2 —烯一 1 一基、丁一 2 —烯一 1 —基、丁 — 3 —烯一 1—基、1 一甲基丁一 3 —烯一 1 一 基及1—甲基丁一 2 —烯一 1 一基； 炔基爲例如，炔丙基、丁一 2 -炔一 1 —基、丁一 3 —炔—1—基、1 一甲基丁— 3 —炔—1—基。 環院基爲碳環、飽和的環系統，較佳爲具有3 - 8個 碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 鹵素爲例如，氟、氯、溴或碘。鹵烷基、鹵烯基及鹵 炔基爲部分或完全地由鹵素所取代之烷基、烯基或炔基， 較佳爲由氟、氯及/或溴所取代者，更佳爲由氟及/或氯 所取代者，例如單鹵烷基、全鹵烷基、CF3、CHF2、 CH2F、CF3CF2、CH2FCHC1、CC13、 CHC 1 2、CH2CH2C 1 ;鹵院氧基爲例如， OCF3' 0CHF2x OCH2F ' CF3CF2O Λ 〇CH2CF3及0CH2CH2C1 ;上述情況同樣適用於 鹵烯基及其它爲鹵素所取代的基團。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ _1 «ϋ ι ϋ ϋ I i_i I ϋ i_Bi n ·1 amam 1 i · i_a a_i 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I ϋ I -8 - 520363 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 芳基爲單、雙-或多環芳 四氫萘基、茚基、茚滿基、戊 佳爲苯基。 雜環基團或環（雜環基） ;其於雜環中較佳爲包含一或 雜原子，較佳爲選自N、〇及 3至7個環原子的脂族雜環基 雜芳族基團。雜環基團可爲， 芳基），例如，單、雙一或多 環包含一或多個雜原子，例如 吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻 異噁唑基、呋喃基、吡咯基、 或完全氫化之基團諸如噁丙烷 嗪基、二茂烷基、噁唑啉基、 噁唑烷基、嗎啉基、四氫呋喃 取代基爲下述之取代基，以及 雜環原子上，其可以不同的氧 之情況中。 經取代的基團，諸如經取 基、苯基、苄基、雜環基或雜 取代之母結構的經取代基團， 個，較佳爲1、2或3個選自 、鹵院氧基、垸硫基、經基、 疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰 j£. β ^ I孑渴少匕 族系統，例如苯基、萘基、 搭烯基、莽基及類似者，較 可爲飽和、不飽和或雜芳族 多個，尤佳爲1、2或3個 S之雜原子；其較佳爲具有 團或具有5或6個環原子的 例如，雜芳族基團或環（雜 環芳族系統，其中至少1個 吡啶基、嘧啶基、達嗪基、 唑基、噻二唑基、噁唑基、

吡唑基及咪唑基，或爲部分 基、吡咯烷基、派啶基、派 異噁唑啉基、噁唑烷基、異 基。經取代雜環基團的適當 合氧基。合氧基亦可發生在 化狀態存在，例如於N及S 代的烷基、烯基、炔基、芳 芳基，爲例如，衍生自未經 其取代_基，例如，爲一或多. 下列的基團：鹵素、烷氧基 胺基、硝基、羧基、氰基、 基、甲醯基、胺甲醯基、單 .— ！---------錢 — — — — — — II ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 520363 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) ^ (L^補充1 必—·—,—— —·一—…一一 及二烷基胺基羰基、氨磺醯基、單及二烷基胺基磺醯組成 ，經取代的胺基，諸如醯胺基、單及二烷基胺基、及烷基 亞磺基、鹵院基亞磺基、院基磺醯、鹵垸基磺醯及，在狀 環狀基團的情況中，亦包括烷基及鹵烷基；在A經取代的 基團〃 一辭中，諸如經取代的烷基等等，其相應的不飽和 脂族及芳族基團（諸如隨意經取代的烯基、炔基、烯氧基 、炔氧基、苯基、苯氧基等等），係以該含飽和烴類基團 之取代基的方式包含於定義中。在具有碳原子的基團中， 以具有1至4個碳原子者，尤其是具有1或2個碳原子者 爲佳。通常，較佳的取代基爲選自下列者：鹵素，例如氟 及氯，（Ci — C*)烷基，較佳爲甲基或乙基，（Ci — C4)鹵烷基，較佳爲三氟甲基，（Ci—Cd)烷氧基， 較佳爲甲氧基或乙氧基，（Ci—Ca)鹵烷氧基，硝基及 氰基。在此以甲基、甲氧基及氯爲特別理想的取代基。 所有的立體異構物均包含於化學式（I)及（Π)中 以及二級產物的化學式中（參見下文）。此類化合物包括 一或多個不對稱碳原子或雙鍵，它們並未在這些化學式中 各別表示出來。由其特定的空間形狀所定義之可能的立體 異構物，諸如鏡像物、非對映異構物、Z及E異構物，可 從這些立體異構物之混合物中利用常見的方法獲得，或由 立體選擇性反應倂用立體化學上純的起始物而製得。 本發明中所使用的式（Π )化合物及其鹽類係爲已知 者，或可以類似於一般習知的方法製備（請參見除草性磺 醯脲之製備用前驅物的相關文獻）。 -ϋ I n-^i ϋ ϋ 1 ϋ «I ϋ ϋ · ·ϋ ^1 ϋ ϋ 1 I 1 ϋ 1 I ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I I ϋ I 線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 520363 A7 B7 年 五、發明說明（8 ) 在本發明之光氣與式（Π)胺化合物的反應中， 反應化學計量，應爲鹼所結合之2莫耳HC 1 ，爲每 反應的光氣使其釋山成游離形式。可能的鹼爲在本發 法的反應條件下，不會或實質上不會與式（I )之異 酯反應的鹼性化合物。合適的鹼尤其爲有機胺鹼類， 一級、二級及三級.胺，特別是立體空間受限之二級或 佳爲，三級胺。 合適的鹼係選自單、二一及三烷基胺、單、二一 恂充1 ———— 根據 莫耳 明方 氰酸 諸如 ，較 及三 芳基胺、Ν -烷基—Ν -芳基胺、Ν，Ν -二烷基一 Ν — 芳基胺及Ν-烷基一Ν Ν 二芳基胺，前述的最後 胺在其烷基部份各別地具有1至1 2個碳原子，較佳 至6個碳原子，尤其是1至4個碳原子，且每個所提 胺各別地爲未經取代或進一步於烷基部分或芳基部分 合適的質子惰性基團所取代。 合適的胺鹼亦爲具有數個胺基之胺類，其較佳爲 二級或，較佳爲，三級胺基。 可使用的胺實例有三烷基胺或二烷基苯胺諸如三 9種 爲1 及的 爲含 含有 甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 胺、三乙基胺，較佳爲Ν，Ν —二甲基苯胺 異丙基一Ν—乙基胺或三丁基胺。 所使用的鹼亦可部分或完全地爲式（Π )之化合 在此情況中，光氣與式（Π )化合物之定量比率，根 發明係爲每莫耳的式（Π)化合物〇 · 3 3至2莫耳 氣’較佳爲〇·33至1莫耳的光氣，更佳爲每莫耳 (Π)化合物〇·33至〇·66莫耳的光氣。 據本 的光 的式 •11 - 520363

五、發明說明（9 ) 一 —~ 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常，本發明方法係進行如下，即令溶解於大致上無 水’較佳爲無水的質子惰性有機溶劑中的式（Π )化合物 (較佳爲4，6 —二甲氧基一 2 -異氰酸根絡嘧啶），與 光氣反應並使用2至3·5莫耳當量，較佳爲2至3莫耳 當量，更佳爲2至2 · 2莫耳當量之鹼（相對於待反應之 1莫耳的式（Π)化合物），其中光氣的用量爲每莫耳待 反應的式（Π)化合物，使用1至6，較佳爲1至4，更 佳爲1至3 ’尤佳爲1 · 5至2莫耳當量的光氣。通常， 所產生的式（I)異氰酸酯可定出其特徵，（例如於1〇 %的二噁烷溶液：IR 2240公分―1)。 可能的溶劑爲在反應條件下爲惰性之質子惰性有機溶 劑，例如 -脂族及芳族烴類，例如，礦油、石油醚、環己烷或 甲苯、二甲苯、萘衍生物、©Solvesso 200 (高一沸點 芳族混合物）； -鹵化的脂族及芳族烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷 、氯仿或氯苯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -環狀或開鏈醚類，諸如二乙基醚、二一正丙基醚、 二異丙基醚、甲基第三一丁基醚、四氫呋喃（THF)、 環氧己烷、伸烷二醇二烷基醚例如，丙二醇二甲基醚、丙 二醇二乙基醚、乙二醇二甲基醚或二_乙基醚、二甲氧基乙 烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚.及四甘醇二甲醚； -硕諸如硕戊環， -羧酸酯類，諸如單、二-及三羧酸酯類，較佳爲具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12-

520363 A7 B7 五、發明說明（1〇) 有1至4個碳原子者，及具有1至1 〇個碳原子的脂族（ 包括環脂族）醇，例如甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙醋、 醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、醋酸與正、異、第二一或第三 -丁醇所成之酯類， -具有1至1 0個碳原子之碳酸與脂族（包括環脂族 )醇之酯類，例如碳酸二乙酯， -數種上述溶劑的混合物。 本發明反應可進行如下，例如，將光氣通入在有機溶 劑中的式（Π )化合物溶液或懸浮液，較佳爲溫度在 + 4 0°C之下，更佳爲在+ 3 之下。然後在相同溫度 下可逐滴將鹼（較佳爲純形式或溶液形式之胺鹼）加入至 該有機溶劑或相同型式的溶劑中。或者，可將光氣導入有 機溶劑中，然後在相近的溫度下，將式（Π )化合物與鹼 連續或一起加入其中（以純形式或較佳爲在該有機溶劑中 之溶液形式加入）。 若亦將式（Π)之化合物諸如2 -胺基_4，6 —二 甲氧基嘧啶用作反應中之鹼，則相對於化合物（Π )的總 量，較佳爲使用0 · 3 3至1莫耳當量的光氣，更佳爲0 • 6至0 · 7莫耳當量的光氣。於此方法變化中的化學計 量產率爲0 · 33莫耳當量的化合物（I)及0 · 66莫 耳當量的式（Π)化合物的HC 1鹽_，上述產率均爲相對 於所使用的化合物（Π )而言。羅常，可過濾掉化合物（ Π )之鹽，同時可進一步使用異氰酸酯溶液，而式（Π ) 化合物可從鹽中藉由以強鹼（例如鹼金屬氫氧化物水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------养 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13 - 520363 A7 ί 、’ 々 ί ΒΖ_d：j 五、發明說明（11) L—------------/ 諸如氫氧化鈉溶液）處理之，而以游離鹼形式重新獲得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可能使用過量的光氣可在反應後予以移除，例如，利 用吹入氮（例如在10至3 0 °C下），或利用在抽真空下 之蒸餾（底部溫度較佳爲4 0°C以下）而予移除。所形成 的鹽類，通常爲胺鹽酸鹽，可過濾掉，例如，在移除光氣 之前或之後過濾。式（I)化合物的溶液可直接使用於隨 後的反應中。或是，該反應混合物可以懸浮液或溶液形式 進一步直接使用，而無需在移除光氣後予以脫鹽處理。 上述式（I)異氰酸酯之製備具有令人驚異的極高再 現性，通常可獲得良好至極佳的產率，且與習知的含官能 性相同或類似的中間體之E P — A — 2 3 2 0 6 7方法比 較，可減低對光氣及胺鹼的需要，而可以工業規模實施。 本發明中所製得成溶解形式的式（I )化合物，可方 便地以習知方式與親核物反應，較佳爲質子親核物，以提 供不同類型的衍生物。例如，與醇類反應可製備氨基甲酸 酯，與一級或二級胺反應可獲得脲，及與磺醯胺反應可獲 得磺醯脲。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明因此亦關於依本發明所獲得之式（I )化合物 ，在用於製備進一步處理產物及其相應處理方法上的用途 。該等進一步處理產物較佳爲含有化合物（I )之副結構 ，例如下式之副結構 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 520363 ， A7 f — B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12)

X Ν Ν^Ν 或

X Υ (註釋：所標記的開放鍵應該不爲甲基，而是該結構 的鍵結位置）。 在這方面特別理想的方法爲下式（瓜）化合物之製備 方法

(HI) 其中X及Y如定義於式（I 之定義， 其包括依本發明製備式（I )之異氰酸酯，然後以本 身已知的方式令其與下式（IV)之親核物在異氰酸酯基團 上反應，而得進一步處理產物（HI)。 且A及Q具有下文所述 ---.------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線·

A - Q (IV ) 其中 A爲氫或官能性相當之基團及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15· 520363 、 Α7 ___ Β7 五、發明說明（13) " 1 ' * " - .... * Q爲親核物基團。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q部分含有鍵結至異氰酸酯基之親電子性碳原子上的 親核核性基團。在質子親核物中，A=氫；於非質子親核 物中A非爲氫，例如A =陽離子，如鹼金屬陽離子諸如鈉 或鉀陽離子。 合適的親核物有，例如，下列的親核核： 式（IV)之化合物，其中A = H或陽離子且Q爲化學 式R * — z —之基團，其中 z爲二價的化學式一 0 一、一 S —、一 NR —、 一 c〇 一 NR — 、一 CS — NR — 、一 S〇2 —、 -SO ，其中 Η或烷 爲Η或 及 R 環烯基 團各爲 個質子 基團所 院硫基 甲醯基 之基團 、烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N R - SO — 或一S〇2 — NR — S〇2 — R於各情況中爲Η或如定義於R*基團之一，較佳爲 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或烷氧基，更佳 具有1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基或乙基， +爲選自下列之基團：烷基、烯基、炔基、環烷基、 '院氧基、芳基或雜芳基，其中前述的最後8種基 未經取代或經取代的，較佳爲未經取代或經一或多 1 育性基團所取代，更佳爲未經取代或經選自下列之 取代：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、 '硝基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、 '單及二烷基胺基羰基、單及二烷基胺基磺醯組成 ’經取代的胺基，諸如醯基胺基、單及二烷基胺基 ®磺基、鹵烷基亞磺基、烷基磺醯及鹵烷基磺醯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ撕公爱） -16- 520363 、 A7

五、發明說明（14) 較佳的式（IV)化合物爲 化 學 式 R1 -S〇2-NH2 之 磺 醯 胺 類 化 學 式 R1 -SO2-NR.SO2.NH2 之 磺 醯 胺 類 化 學 式 R1 -NR.SO2.NH2 之 磺 醯 胺 類 化 學 式 R1 -O-SO2.NH2 之 磺 醯 胺 類 化 學 式 R2 -OH 之 醇 類 化 學 式 R3 -NH-R· 之 胺 類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (=式（IV)，其中 A = H、Q = R1-S〇2-NH - ' R1-S〇2-NR-S〇2-NH 一、R1 — NR— S〇2 — NH 一、R2 —〇_ 或 R 3 - N R / 〜） 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基團R1、R2及R3各別地爲選自下列之基團：烷基 、嫌基、炔基、環烷基、烷氧基、環烯基、芳基或雜芳基 ’其Φ前述的最後8種基團各爲未經取代或經取代的，較 佳爲未經取代或經一或多個質子基團所取代，且基團R及 R’各別地爲諸如R1、R2或R3或Η基團，較佳爲Η或 具有1至6個碳原子之烷基。 較佳爲，R 1係適用於製備生物活性磺醯脲（較佳爲磺 醯脲除草劑）的磺醯胺類基團。 特別理想的化合物（IV )爲化學式 R1— S〇2 — NH2 或 R1 — NR — S〇2 — ΝΗ2 之磺醯 胺，其中 R1爲苯基或雜芳基，其中前述的最後2種基團各爲未 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- 520363 L. A7 B7 五、發明說明（15) 經取代或較佳爲一或多個選自下列的質子惰性基團所取代 :鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、硝 基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲醯基、單 及二烷基胺基羰基、單及二烷基胺基磺醯，經取代的胺基 ’諸如醯基胺基、例如乙醯基胺基、單及二烷基胺基、烷 基亞磺基、鹵烷基亞磺基、烷基磺醯及鹵烷基磺醯，及 R爲Η或（Ci—C4)烷基。 特別理想的磺醯胺亦爲化學式 R — S 0 2 — N R 一 S 0 2 — NH2 者’其中 R 1爲未經取代或爲一或多個選自下列之質子惰性基團 所取代之烷基：鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基 、烷硫基及苯基（其爲未經取代或經取代的，如前文中有 關ri=苯基及雜芳基之說明）， 尤佳爲RisCCi — Ca)烷基，及 R爲Η或（Ci 一 C4)垸基。 諸如可使用於磺醯胺，以製備習知的除草劑磺醯脲或 具相同結構分類及作用趨向的迄今未知化合物的適當基團 是較爲理想的（請參見、殺蟲劑手冊〃，第1 1版， 1 9 9 7，British Crop Protection Council及引用在其中之 參考）。 較佳爲，R2爲一般定義於R1中之基團，尤其是烷基 、環烷基或苯基，前述的最後3琿基團各爲未經取代或爲 一或多個質子惰性基團所取代。化學式R 2 〇 Η之化合物的 實例有烷醇、酚或經取代的酚。較佳爲，R 3爲諸如定義於 >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- Ι1ΙΙΓΙ — — — — — — — - I I I l· I I I ^ >1111111 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520363 A7 B7 五、發明說明（16) ^ VV^；； R1中的基團，尤其是烷基、環烷基或苯基，前述的最後3 種基團各爲未經取代或爲一或多個質子惰性基團所取代， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且R —各別地爲諸如用於R的基團或Η，較佳爲H或 具有1至6個碳原子之烷基。 通常，式（ΙΠ )化合物係製備如下，即在少量親核物 (如醇或一級胺）存在下，於有機溶劑中（較佳爲用來製 備化合物（I )之有機溶劑），令化合物（I )反應，若 適當可加入鹼作爲催化劑或用於產物的鹽化作用。於此可 能的鹼不僅爲胺鹼，亦可爲其它鹼，例如金屬醇鹽，諸如 鹼金屬醇鹽。 較佳爲在亦合適製備化合物（I)的溫度範圍內進行 進一步處理反應，例如在範圍自—30至+ 60 °C，較佳 爲在範圍自一 3 0至+40 °C，尤佳爲在範圍自一 1〇至 + 3 0 〇C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於磺醯脲之製備，可例如將式（IV )之磺醯胺以固 體、液體或溶液形式加入異氰酸酯溶液中，同時在此溫度 下滴入純形式或溶液形式之鹼（例如金屬醇鹽或胺鹼）， 或可將溶液或懸浮液形式之異氰酸酯滴入醯胺（IV )與胺 鹼或該磺醯胺之鹽（例如鈉或鉀鹽）的混合物中。 以此方法所製備之氨基甲酸酯、脲及磺醯脲可利用實 驗室及製程技術常用的方法予以分離_及純化，例如利用過 濾或萃取。 . 在本發明的較佳變化方法中，較爲理想的是將前述用 於化合物（I )之製法中較佳之有機溶劑中的其中一種， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 520363 ' A7 __ B7 五、發明說明（17) \ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 均用於化合物（I )之製備階段及異氰酸酯的進一步處i 階段中。本發明方法的一個優點，即在於製程可以簡單， 而且可令人驚異地以極佳產率完成處理。 或者，進一步處理產物之製備亦可以數個化學或物理 製程階段來完成。 下列實施例係用以更詳細地解釋本發明方法，而非據 以限制本發明方法。在下列實施例中，若無另外特別指明 ，則定量數據係爲重量。常用的質量單位及物理參數之縮 寫有，例如h =小時，m . p ·=熔點，1 =升，g =克 ，m i η =分鐘，in vac· =”in vacuo” =在減低的壓力下 實施例 1 ) N —（4，6 —二甲氧基嘧啶一2 —基）氨基甲 酸異丙酯 在2 0 — 2 5 t：下於4 5分鐘之程序中，將光氣（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20克，202毫莫耳）通入醋酸乙酯接受容器（120 毫升）中。在2 5 °C於3小時的程序中，逐滴加入於醋酸 乙醋（90毫升）中之2 —胺基一4，6—二甲氧基嚼π定 (15 .6克，101毫莫耳）及N，N —二甲基—苯胺 (26毫升，203毫莫耳）溶液。_在15分鐘之後，將 氮氣通入該懸浮液中，直到無光氡存在，加入醋酸乙酯（ 1 2 0毫升）及於1 〇分鐘之程序中，逐滴加入異丙醇（ 10毫升，130毫莫耳）並予冷卻（20 — 25 °C)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 520363 /— A7 B7 五、發明說明（18) 严:f:疋: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1小時之後過濾該反應液，以醋酸乙酯（3 X 2 ο )淸洗之’將混合濾液以鹽酸（1 · ON，2x30毫升 )及水（2 X 3 0毫升）萃取之。然後濃縮該溶液及從殘 餘物中結晶產物；產率19· 2克（理論値之80%)， ΓΠ.Ρ.51 - 54〇Co 2) N —（4，6 —二甲氧基嘧啶一 2 —基）氨基甲 酸苯酯 程序類似於實施例1，但是逐滴加入醋酸乙酯中的酚 (10 · 3克，1 10毫莫耳）溶液以代替異丙醇。獲得 N —（4，6 —二甲氧基嘧啶一2 -基）氨基甲酸苯酯， 產率爲理論値之8 2 %。 3 ) N ^ - (4，6 —二甲氧基嘧啶一 2 —基）一 N 一（2 —乙氧基苯氧基磺醯）脲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮氣下導入醋酸乙酯（1 6毫升）並予冷卻至 一 10 °C。在此溫度下通入光氣（4 · 0克，0 . 04莫 耳），然後於2小時的程序下逐滴加入於醋酸乙酯（2 0 毫升）中的2 —胺基一4，6 —二甲氧基嘧啶（2 · 86 克，0 · 0185莫耳）及三乙基胺（3 · 73克， 0 · 0 3 7莫耳）溶液。在1小時之後，將反應液升溫至 2 0 °C，吹入氮氣直到溶液中不再.有光氣，然後於 3 0分鐘的程序中，連續逐滴加入於醋酸乙酯（1 0毫升 )中的2 —乙氧基苯氧基磺醯胺（4 · 0克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 · 520363 五、發明說明（19)

W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 0184莫耳）及於醋酸乙酯（10毫升）中的三乙 基胺（1 · 86克’ 0 · 0184莫耳）溶液。在30分 鐘之後，加入水（100毫升）、分離各相並以2x25 毫升的1 · 5 Μ氫氧化鈉溶液萃取有機相。混合水相，以 二甲苯（2 0毫升）淸洗之，利用6Μ鹽酸調整至pH = 2，並濾出產物且予乾燥；產率：5 · 57克，理論値之 7 0.7%。 4) N，N — 二甲基一2 — (N —〔N — (4，6 — 二甲氧基喃u定一 2 -基）胺基一幾基〕胺基磺醯）一 4 一 硝基苯醯胺 於氮氣下導入醋酸乙酯（1 6毫升）及2 —胺基一 4 毫莫耳）並予 1克， 加入於醋酸乙 6 4 · .2毫莫 2 0 °C，並吹 一二甲基一 2 2 9 · 6毫莫 鐘的程序中逐 胺（3 · 3克 0分鐘並予升 Μ，1 〇 〇 毫 用6 Μ鹽酸調 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，6 —二甲氧基嘧啶（5 · 0克，32 · 2 冷卻至—1 0°C。在此溫度下通入光氣（5 · 5 1 . 5毫莫耳）及於1小時的程序中逐滴 酯（20毫升）中的三乙基胺（6 · 5克， 耳）溶液。在1小時之後，將反應液升溫至 入氮氣直到不再含有光氣，然後加入N，N 一胺基磺醯一 4 一硝基苯醯胺（8 · 1克， 耳）。將混合物冷卻至一 1 0 °C並於6 0分 滴加入於醋酸乙酯（1 5毫升）中的-三乙基 ，3 2 · 7毫莫耳）溶液，攪拌該混合物3 溫至室溫。然後加入氫氧化鉀溶液（1 · 〇 升），分離各相並以醋酸乙酯萃取水相。利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22· 520363 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（20) 整水相至pH=2，濾出產物，以水（2x20毫升）淸 洗之並予乾燥。產率：10·28克，理論値之72·6 %。 5) 2 —（N —〔N— 4，6 —二甲氧基嘧啶一 2 -基）胺基羰基〕胺基磺醯〕- 4 -氰基安息香酸甲酯 類似於實施例4之程序，但是取代N，N —二甲基一 2 -胺基磺醯一 4 一硝基苯醯胺，使用2 -胺基磺醯一 4 一氰基安息香酸甲酯（7 · 1克，29 . 6毫莫耳）。獲 得2 -（N -（4，6 —二甲氧基嘧啶一 2基）胺基羰基 〕胺基磺醯- 4 -氰基安息香酸甲酯，產率爲理論値之 7 1%。 6) N，N — 二甲基一2—N — 〔N — （4 ，6 — 二 甲氧基嘧啶一 2 -基）胺基羰基〕胺基磺醯〕一 4 一硝基 苯醯胺 在10°C下將光氣（23克，232毫莫耳）通入醋 酸乙酯（2 5 0毫升）中。在3小時的程序中逐滴加入於 醋酸乙酯（270毫升）中之2 —胺基一4，6 —二甲氧 基嘧啶（20克，129毫莫耳）及三丁基胺（ 47 · 82克，258毫莫耳）溶液_。在加入15分鐘之 後，將外罩升溫至3 0°C，並於抽真空下蒸餾掉醋酸乙酯 及過多的光氣。冷卻異氰酸酯的殘餘溶液至1 0°C，並在 3小時之程序中將其於2 0°C下逐滴地加入至於醋酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — —— I · I I I l· I I I ^ a — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520363 ' A7 _ B7 五、發明說明（21) (1 00毫升）中的N，N —二甲基一 2 —胺基磺醯一 4 一硝基一苯醯胺（3 1 · 7克，11 6毫莫耳）及三丁基 胺（2 2 · 9 6克，2 3 2毫莫耳）懸浮液。攪拌此混合 物1小時，並以水（3 0 0毫升）及氫氧化鉀溶液（1 0 %強度，240毫升）處理之。在各相分離之後，以水（ 5 0毫升）萃取有機相。將混合的水相以醋酸乙酯（5 0 毫升）萃取之並利用6M鹽酸調整至pH2至3。在濾出 產物之後，以水（2 X 1 0 0毫升）淸洗之並予乾燥，獲 得49 · 09克（理論値之85 · 8%)的N，N —二甲 基一2 — N —〔N —（4，6 —二甲氧基嘧啶一 2 —基） 胺基羰基〕胺基磺醯〕一 4 一硝基苯醯胺。 比較實施例： 類似於E P — A — 2 3 2 0 6 7程序的磺醯脲製備 於1 5°C在4 0分鐘的程序中，將在醋酸乙酯（ 1 〇 0毫升）中的2 —胺基4，6 —二甲氧基嘧啶（ 9 · 3克，60毫莫耳）及三乙基胺（24 · 28克， 240毫莫耳）溶液，逐滴加入在醋酸乙酯（196·3 毫升）中的光氣（47 · 11克，476毫莫耳）溶液中 °予以攪拌1小時。加熱該混合物至9 0 °C並利用醋酸乙 酯蒸餾掉過多的光氣。將該批混合物冷卻至室溫，並在 3 0分鐘的程序中逐滴加入於乙晴（3 5 0毫升）中的2 一胺基磺醯一 4 一硝基一 N，N -二甲基苯醯胺（ 2 0 · 3克，7 4 · 3毫莫耳）溶液。然後在1小時的程 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） — — — — — — — — — — — — · I I I l· I I I a — — — — — — —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 520363 A7 五、發明說明（22) 序中逐滴加入三乙基胺（7 · 2克，71 · 1毫莫耳）’ 並攪拌此混合物1 · 5小時。然後將該混合物倒入水（ 3 00毫升）中，分離各相並使用鹽酸（1 8 · 5%強度 )(30毫升）調整水相至pH=2，濾出產物，以水（ 2x20毫升）淸洗之並予乾燥。產率：21.7克，理 論値之5 4 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25-

Claims (1)

1. 520363 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /V 告本 歷 六、申請專利範圍 年月 附件〜（A):第88 1 12405號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年7月26日修正 種用於製備下式 化合物之方法

   (I) 其中X及Y基團各別地爲氫、鹵素、（Cl—C4)烷 基 （C1 一 C4)院氧基或（Cl— C4)院硫基，其中前 述的最後3種基團各爲未經取代或爲一或多個選自鹵素、 (C 1 — C 4 )烷氧基及（C i 一 C 4 ) 一烷硫基之基團所取 代’或爲二〔（c i — C 4 )烷基〕胺基、或（c 3 — C 6 ) 環院基， s亥方法包括令下式（π )之化合物或其鹽類

   (II) (其中X及Y之定義如式（I )中） 輿母旲耳該式（Π)化合物1至6莫耳的光氣反應

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   520363 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 該反應係在每莫耳式（Π)化合物2至3 . 5莫耳當量的 有機胺鹼存在下，及在質子惰性有機溶劑（其在反應條件 下爲惰性）存在下，於- 3 0至+ 6 0 °c的反應溫度下進 行，以獲得式（I )化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中X及γ對爲 甲基/甲基、甲基/甲氧基、氯/甲基、氯/甲氧基或甲 氧基/甲氧基。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中於2至3莫 耳當量的有機胺鹼存在下進行反應，相對於1莫耳反應的 化學式（Π )之化合物。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中化學式（π )之化合物亦使用爲鹼。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中每莫耳反應 的化學式（Π )之化合物使用1至3莫耳當量的光氣。 6 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中每莫耳反應 的化學式（Π)之化合物使用1 · 5至2莫耳當量的光氣 〇 7 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中使用選自脂 肪族及芳香族烴類、鹵化的脂肪族及芳香族的烴類、環狀 或開鏈醚、碼、羧酸酯、碳酸酯類之質子惰性有機溶劑及 上述提及之數種溶劑之混合物。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中使用具有1 至4個碳原子的單、二-及三羧酸酯及具有1至1〇個碳 原子的脂肪族醇類作爲質子惰性有機溶劑。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公釐) 一" — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 520363 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 · 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合 物的進一步處理產物·的方法，其包括如申請專利範圍第1 至8項中任一項的製程步驟，以及令所獲得之式（I )化 合物以習知方式與下式（IV )之親核物在異氰酸酯基團上 反應之步驟 A - Q ( IV ) 其中 A爲氫或官能性相當之基團及 Q爲親核物基團， 而得下式（ΙΠ )之化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A、/C〇-Q N

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X及Y定義如式（I )且A、Q定義如式〇V)° 1 〇 .如申請專利範圍第9項之方法，其中 A爲氫或陽離子，及 Q爲化學式R*— Z —之基團，其中 Z爲二價的化學式一〇一、一S —、一 NR —、 一 C〇 一 NR — 、一 CS — NR — 、一 S〇2 —、 一 S〇2 — NR —、 一 SO —或一S〇2 — NfR 一 S〇2 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（21 ox297公釐） -3- 520363 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，其中R於各情況中爲Η或定義於R *的一個基團，及 R *爲選自下列的基團：（C ! — C 6 )烷基、（C 2 -Ce )儲基、（C2 - C6)诀基、（C3— C8 )環院基、 (.C 3 — C 8 )環傭基、（C 1 — C 6 )院氧基、（C 6 — C i 4 )芳基或雜芳基（該雜芳基爲單、二或多環芳族系統 ，其中至少一個環含有一或多個選自N、 ◦及S之雜原子 )，其中前述的最後8種基團各爲未經取代或經取代。 1 1 .如申請專利範圍第9或1 0項之方法，其中化 學式（m )之化合物係選自氨基甲酸酯鹽、脲或磺醯脲基 〇 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中化學式 (m )之化合物爲除草性磺醯脲。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4-