MXPA01000820A - Metodo para producir 2-isocianatopirimidinas disustituidas en las posiciones 4, 6 y para utilizarlas como productos intermediarios en la sintesis de ingredientes activos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a isocianatos de la formula (ver formula) en la cual X e Y tal como se muestran en la formula (1) son definidos de conformidad con la reivindicacion numero 1, los cuales pueden ser producidos haciendo reaccionar un compuesto de la formula (11) (ver formula) o las sales del mismo, en la cual X e Y se definen tal como en formula (l); con 1 a 6 moles de fosgeno por cada mol del compuesto de la formula (11), en presencia 2 a 3.5 equivalentes molares de una base por cada mol del compuesto de formula (11) y en presencia de un solvente organico aprotico; la reaccion se realiza a una temperatura de reaccion que esta en el intervalo de -30 a +60°C para el compuesto de la formula (l); los compuestos (1) se pueden convertir en productos de adicion tales como carbamatos, ureas, sulfonilureas y los productos correspondientes, por ejemplo, sulfonilureas herbicidas, haciendolos reaccionar con nucleofilos.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR 2-ISOCIANATOPIRIMIDINAS DISUSTITUIDAS EN LAS POSICIONES 4.6 Y PARA UTILIZARLAS COMO PRODUCTOS INTERMEDIARIOS EN LA SÍNTESIS DE INGREDIENTES ACTIVOS MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere al campo técnico de la síntesis química de compuestos biológicamente activos, de preferencia a los procedimientos para la preparación de agentes protectores de vegetales y de compuestos intermediarios para estos procedimientos. Se sabe que las 2-isocianatopirimidinas disustituidas en las posiciones 4,6 pueden ser utilizadas en principio como intermediarios para la producción de compuestos farmacéuticos, agentes protectores de vegetales, polímeros o colorantes de las clases químicas de los carbamatos, ureas y sulfonilureas; véanse por ejemplo los documentos EP-A-232067, BR-A-8602648 y los manuales químicos. Sólo se publican unos cuantos procedimientos para la preparación del grupo reactivo isocianato sobre el radical pirimidina. De conformidad con J. Mass Spec. 30 (1995) p. 338, se produjo 4,6-dimetoxi-2-isocianatopirimidina en la pirólisis a temperatura elevada (400-900°C) de algunos derivados de sulfonilurea y se caracterizó mediante espectroscopia de masas. Sin embargo, el procedimiento de pirólisis tiene únicamente poca importancia industrial debido a que el producto no se puede obtener a partir del mismo en cantidades preparativas apreciables. El documento EP-A-232067 describe la fosgenación de 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina en presencia de una base tipo amida (trietilamina), en la cual, sin embargo, el intermediario no ha sido aislado o caracterizado, sino que ha sido procesado directamente con una sulfonamida para dar una sulfonilurea. De conformidad con un esquema general, en el documento EP-A-232067 se postula a la 4,6-dimetoxi-2-isocianatopirimidina y/o cloruro de N-(4,6-d¡metox¡pirimidin-2-il)carbamoilo como intermediarios. Sin embargo, el procedimiento para la preparación del intermediario y el procedimiento general para la sulfonilurea herbicida presenta ciertas desventajas, las cuales impiden su implementación a escala industrial. Por principio de cuentas, se utiliza un gran exceso de base tipo amida (especialmente 4 equivalentes de trietilamina) y un gran exceso de fosgeno (en especial 8 equivalentes). Tal exceso no puede ser utilizado a escala industrial por cuestiones de seguridad de procedimiento, calidad del producto y por cuestiones de costo. La calidad del producto se ve particularmente afectada, debido a que bajo las condiciones de reacción y al destilar el exceso de fosgeno, lo cual se realiza a 90 °C de conformidad con el documento EP-A-23267, la base trietilamina y el fosgeno pueden reaccionar uno con otro (véase también J. P-Senet, "The Recent Advance ¡n Phosgene Chemistry", Société des Poudres et Explosives (Ed) 1997. pp. 105-106). Esto conduce por un lado, dependiendo de las reacciones secundarias que son difíciles de controlar en detalle de un lote de reacción otro lote de reacción, a transcursos y rendimientos de reacción muy poco reproducibles y a subproductos parcialmente peligrosos hasta productos toxicológicamente peligrosos. En los procedimientos conocidos se producen productos y sales de descomposición que contribuyen a la contaminación incrementada del producto. Además, la trietilamina puede reaccionar con el fosgeno en fase gaseosa durante la reacción como resultado de su presión de vapor relativamente alta y formar un precipitado de color blanco en diversos sitios del aparato utilizado para la reacción y de esta manera hacen que el avance de la reacción sea difícil y además dificulta la purificación del producto. Muchos isocianatos son bastantes reactivos y por lo tanto no se aislan comúnmente a partir de la mezcla de reacción o de una solución previamente purificada después de la preparación, sino que se procesan posteriormente en forma directa con compuestos nucleofílicos para dar productos de adición. Para el procesamiento adicional de isocianatos del tipo antes mencionado, los solventes o mezclas de solventes son apropiadas en grados diferentes. Por ejemplo, la mezcla de solvente utilizada en el documento EP-A-232067 para el procesamiento adicional del intermediario se puede separar únicamente con dificultad después de la reacción y por lo tanto puede que no se utilicen a escala industrial. Debido a las desventajas de los procedimientos conocidos mencionadas, su rendimiento para la preparación del intermediario y su rendimiento total para la preparación de los productos de procesamiento adicional no son aceptables.

Es por lo tanto el objetivo de la invención hacer disponible un procedimiento modificado que en comparación con los procedimientos antes mencionados represente una preparación mejorada de 2-isocianatopirimidina disustituidas en las posiciones 4,6 o que pueda ser realizada a nivel industrial, y de preferencia que permita también un procesamiento adicional para dar carbamatos, ureas y sulfonilureas con ventajas tales como un rendimiento total y/o pureza de producto mejorada, uso reducido de materiales de partida o un transcurso de procedimiento simplificado. Un objetivo de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la cual cada uno de los radicales X e Y en forma independiente uno del otro es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-C , alcoxi de C -C o alquiltio de C?-C , en los cuales cada uno de los últimos 3 radicales mencionados no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales provenientes del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C?-C y alquiltio de CrC , o di[alquil(C?-C4)]amino, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C5, alqueniloxi de C3-C5 o alquiniloxi de C3-C5) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o sus sales en la cual X e Y son como se definen para la fórmula (I), con 1 a 6 moles de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II), en presencia de 2 a 3.5 equivalentes molares de una base por mol de compuesto de la fórmula (II) y en presencia de un solvente orgánico aprótico a una temperatura de reacción en el intervalo de -30 hasta +60°C, de preferencia en el intervalo desde -30 a +40°C, en particular en el intervalo de -10 a +30°C, para dar el compuesto de la fórmula (I). Los procedimientos preferidos para preparar los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales cada uno de los radicales X e Y en forma independiente uno del otro es hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometoxi, dimetilamino, dietilamino, alilo, propargilo, aliloxi o propargiloxi.; son particularmente preferidos en este caso los procedimientos en los cuales uno de los radicales X e Y es halógeno, de preferencia cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometoxi, dimetilamino, dietilamino, aliio, propargilo, aliloxi o propargiloxi y el otro de los radicales X e Y es metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, o difluorometoxi; los procedimientos particularmente preferidos son aquellos en los cuales X e Y en pares son metilo/metilo, metilo/metoxi, cloro/metilo, cloro/metoxi o metoxi/metoxi.

En relación con los términos químicos utilizados en esta descripción, las definiciones acostumbradas para el experto en la técnica se aplican, si no se definen específicamente de otra manera. Los radicales alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, alquilamino y alquiltio y los radicales correspondientes no saturados y/o sustituidos en la estructura de carbono son en cada caso de cadena recta o ramificados. Si no se indica en forma especial, en estos radicales se prefieren las estructuras de carbono inferior, por ejemplo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o en el caso de grupos insaturados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquilo, también en los significados combinados tales como alcoxi, halogenoalquilo etc. son, por ejemplo, metilo, etilo, n- o i-propilo, n, i-, t- o 2-butilo, pentilos, hexilos, tales como n-hexilo, i-hexilo y 1 ,3-dimetilbutilo, heptilos, tales como n-heptilo, 1-metilhexilo y 1 ,4-dimetilpentilo; radicales alquenilo y alquinilo que tienen los significados de los posibles radicales no saturados correspondientes a los radicales alquilo; alquenilo es, por ejemplo alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-metilprop-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-3-en-ilo, 1-metilbut-3-en-1-ilo y 1-met¡lbut-2-en-1-ilo; alquenilo es, por ejemplo, propargilo, but-2-in-1-ilo, but-3-in-1-ilo, 1-metilbut-3-in-1-ilo. Cicloalquilo es un sistema anular carbocíclico, saturado, que de preferencia tiene 3-8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Halogenoalquilo, halogenoalquenilo y halogenoalquinilo son alquilos, alquenilos o alquinilos que están parcialmente o completamente substituidos con halógeno, de preferencia con flúor, cloro y/o bromo, en particular con flúor y/o cloro, por ejemplo monohalogenoalquenilo, perhalogenoalquilo, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCI, CCI3, CHCI2, CH2CH2CI; halogenoalcoxi es, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF20, OCH2CF3 y OCH2CH2CI; se aplica lo mismo a halogenoalquenilo y otros radicales substituidos con halógeno. Arilo es un sistema aromático monocíclico, bicíclico o policíclico, por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo y similares, de preferencia fenilo. Un radical o anillo heterocíclico (heterociclilo) puede estar saturado, no saturado o ser heteroaromático, de preferencia contiene uno o más, en particular 1 , 2 ó 3, átomos heterogéneos en el anillo heterocíclico, de preferencia del grupo que consiste de N, O y S; se prefiere un radical heterociclilo alifático que tenga de 3 a 7 átomos de anillo o un radical heteroaromático que tenga de 5 ó 6 átomos de anillo. El radical heterocíclico puede ser, por ejemplo, un radical o anillo heteroaromático (heteroarilo), tal como, por ejemplo, un sistema aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el cual por lo menos un anillo contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo, o es un radical parcialmente o completamente hidrogenado tal como oxiranilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, dioxolanilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo. Los sustituyentes apropiados para un radical heterocíclico sustituidos son los sustituyentes mencionados posteriormente, y también en forma adicional oxo. El grupo oxo también puede estar presente sobre los átomos anulares heterocíclicos, el cual puede existir en diversos estados de oxidación, por ejemplo en el caso de N y S. Los radicales sustituidos tales como los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, bencilo, heterociclilo o heteroarilo sustituidos, son, por ejemplo, un radical sustituido obtenido a partir de una estructura original no sustituida, siendo los sustituyentes, por ejemplo, uno o más, de preferencia 1 , 2 ó 3, radicales provenientes del grupo que consiste de halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, ciano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, carbamoilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, sulfamoilo, monoalquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, amino sustituido, tal como acilamino, monoalquilamino y dialquilamino, y alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo y, en el caso de radicales cíclicos, también alquilo y halogenoalquilo; en la expresión "radicales sustituidos", tales como alquilo sustituido, etc, los radicales alifáticos y aromáticos no saturados correspondientes, tales como alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi, fenilo, fenoxi opcionalmente sustituidos, etc, se incluyen como sustituyentes en forma adicional para los radicales que contienen hidrocarburos saturados mencionados. En el caso de radicales que tienen átomos de carbono, se prefieren aquellos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 ó 2 átomos de carbono. Como regla, los sustituyentes preferidos son aquellos provenientes del grupo que consiste de halógeno, por ejemplo flúor y cloro, alquilo de C?-C4, de preferencia metilo o etilo, halogenoalquilo de C?-C4, de preferencia trifluorometilo, alcoxi de C?-C , de preferencia metoxi o etoxi, halogenoalquilo de C?-C4, nitro y ciano. Son particularmente preferidos en la presente invención los sustituyentes metilo, metoxi y cloro. Todos los estereoisómeros también quedan incluidos por las fórmulas (I) y (II) y también las fórmulas para los productos secundarios (véase después). Tales compuestos contienen uno o más átomos de carbono asimétricos o en forma alternativa dobles enlaces que no están indicados por separado en las fórmulas. Los posibles estereoisómeros definidos por sus formas espaciales específicas, tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros Z y E pueden ser obtenidos a partir de mezclas de estos estereoisómeros mediante métodos acostumbrados o en forma alternativa pueden ser preparados mediante reacciones estereoselectivas en combinación con el uso de sustancias de partida estereoquímicamente puras. Los compuestos de la fórmula anterior (II) que se van a utilizar de conformidad con la invención y sus sales son conocidos o pueden ser preparados en forma análoga a procedimientos generalmente conocidos (véase las referencias para precursores para la preparación de sulfonilureas herbicidas).

En la reacción, de conformidad con la invención, de fosgeno con el compuesto tipo amina de la fórmula (II), de conformidad con la estequiometría de la reacción, 2 moles de HCl, las cuales deben ser enlazadas por la base, son liberados por cada mol de fosgeno que reaccionó. Las bases posibles son compuestos básicos que no reaccionan o que esencialmente no reaccionan con el isocianato de la fórmula (I) bajo las condiciones de reacción del procedimiento de conformidad con la invención. Las bases apropiadas son en especial bases orgánicas de tipo amina, tales como aminas primarias, secundarias y terciarias, en particular, aminas secundarias estéricamente impedidas o, de preferencia aminas terciarias. Las bases apropiadas provienen del grupo que consiste de monoalquilaminas, dialquilaminas y trialquilaminas, monoarilaminas, diarilaminas y triarilaminas , N-alquil-N-arilaminas, N,N-dialquil-N-arilaminas y N-alquil-N.N-diarilaminas, teniendo cada una de las últimas 9 aminas mencionadas, en forma independiente una de la otra, de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en cada porción alquilo y estando cada una de las aminas mencionadas en forma independiente una de la otra no sustituidas o sustituidas adicionalmente con radicales apróticos apropiados sobre las porciones alquilo o las porciones arilo. Las bases tipo amina apropiadas también son aminas que tienen varios grupos amino, los cuales de preferencia contienen grupos amino secundarios o, en particular grupos amino terciarios.

Ejemplos de aminas que pueden ser utilizadas son las trialquilaminas o dialquilanilinas tales como trimetilamina, de preferencia N,N-dimetilanilina, N,N-d¡¡sopropil-N-etilamina o tributilamina. La base utilizada también puede ser parcial o completamente el compuesto de la fórmula (II). En este caso las relaciones cuantitativas de fosgeno al compuesto de la fórmula (II) están, de conformidad con la invención, en el intervalo de 0.33 hasta 2 moles de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II), de preferencia 0.33 hasta 1 mol de fosgeno, en particular 0.33 a 0.66 moles de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II). Como regla, el procedimiento de conformidad con la invención se realiza de tal manera que el compuesto de la fórmula (II), de preferencia 4,6-dimetoxi-2-isocianatopirimidina, disuelto en un solvente orgánico aprótico en su mayoría anhidro, de preferencia anhidro se hace reaccionar con fosgeno utilizando 2 a 3.5 equivalentes molares, de preferencia 2 a 3 equivalentes molares, en particular 2 a 2.2 equivalentes molares, en cada caso con relación a una mol de compuesto de la fórmula (II) que va a reaccionar, siendo utilizados 1 a 6, de preferencia 1 a 4, en particular 1 a 3, muy en particular 1.5 a 2, equivalentes molares de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II) que va a reaccionar. Como regla, el isocianato de la fórmula (I) producido puede ser caracterizado, por ejemplo (solución al 10% en dioxano: IR 2240 crn"1).

Los solventes posibles son solventes orgánicos apróticos que ajo las condiciones de reacción, por ejemplo - hidrocarburos alifáticos y aromáticos, tales como, por ejemplo, aceites minerales, éter de petróleo, ciciohexano o tolueno, xilenos, derivados de naftaleno, ®Solvesso 200 (mezcla aromática de alto punto de ebullición); - hidrocarburos alifáticos y aromáticos halogenados, tales como cloruro de metilo, dicloroetano, cloroformo o clorobenceno; - éteres de cadena abierta o cíclica, tales como éter dietílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metilter-butílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éteres dialquílicos de alquilenglicol tales como, por ejemplo, éter dimetílico de propilenglicol, éter dietílico de propilenglicol, éter dimetílico o éter dietílico de etilenglicol, dimetoxietano, diglima, triglima y tetraglima; - sulfonas tales como sulfolana, esteres de ácido carboxílico, tales como los esteres de ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos y tricarboxílicos, que de preferencia tienen de 1 a 4 átomos de carbono y de alcoholes alifáticos (incluyendo cicloalifáticos) que tengan de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, esteres de ácido acético con n-butanol, iso-butanol, sec-butanol o ter-butanol, - esteres de ácido carbónico con alcoholes alifáticos (incluyendo cicloalifáticos) que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo carbonato de dietilo, - mezclas de varios de los solventes antes mencionados. La reacción de conformidad con la invención se realiza, por ejemplo, de modo tal que el fosgeno se pasa a una solución o suspensión del compuesto de la fórmula (II) en el solvente orgánico, de preferencia a una temperatura por debajo de +40°C, en particular por debajo de +30°C. La base, de preferencia una base tipo amina en forma pura o en forma de una solución puede ser agregada después mediante goteo al solvente orgánico o un solvente del mismo tipo a la misma temperatura. En forma alternativa, el fosgeno se puede introducir en un solvente orgánico y el compuesto de la fórmula (II) y la base se puede agregar en forma sucesiva o juntas, en forma pura o de preferencia en forma de una solución en el solvente orgánico, a una temperatura comparable. Si también se utiliza un compuesto de la fórmula (II) tal como 2-amino-4,6-dimetoxi pirimidina para la reacción como una base, de preferencia se utilizan 0.33 a 1 equivalentes molares de fosgeno, en particular 0.6 a 0.7 equivalentes molares de fosgeno, con relación a la cantidad total del compuesto (II). El rendimiento estiquiométrico en esta variante del procedimiento es 0.33 equivalentes molares del compuesto (I) y 0.66 equivalentes molares de sal de HCl del compuesto de la fórmula (II), en relación en cada caso al compuesto (II) utilizado. Como regla, la sal del compuesto (II) puede ser filtrada y la solución del isocianato puede ser utilizada posteriormente y el compuesto de la fórmula (II) puede ser recuperado como la forma de base libre a partir de la sal mediante tratamiento con una base fuerte, por ejemplo, soluciones acuosas de hidróxidos de metal alcalino tal como solución de hidróxido de sodio. Un exceso de fosgeno que podría ser utilizado puede ser eliminado después de la reacción, por ejemplo, mediante soplado a través de nitrógeno, por ejemplo, a 10 a 30°C, o mediante destilación al vacío (temperatura del fondo de preferencia por debajo de 40°C). Las sales formadas, por lo general las sales clorhidrato de amina, pueden ser filtradas por ejemplo, antes o después de la eliminación del fosgeno. La solución del compuesto de la fórmula (I) puede después ser utilizada en forma directa para reacciones subsecuentes. En forma alternativa, la mezcla de reacción también puede ser utilizada posteriormente en forma directa como una sustancia o como una solución sin eliminación de sal después de la eliminación del fosgeno. La preparación de los isocianatos de la fórmula (I) descrita anteriormente que en forma sorpresiva es bastante reproducible, y como regla da un rendimiento de bueno a excelente, hace posible una reducción de la necesidad de fosgeno y de base tipo amina en comparación con los procedimientos conocidos provenientes del documento EP-A-232067 con intermediarios funcionalmente idénticos o similares y puede ser realizada a escala industrial. Los compuestos de la fórmula (I) obtenidos de conformidad con la invención en forma disuelta pueden hacerse reaccionar rápidamente en una forma conocida per se con nucleófilos, de preferencia nucleófilos próticos, para dar derivados de tipos muy diferentes. Por ejemplo, la reacción con alcoholes hace posible la preparación de carbamatos, la reacción con aminas primarias o secundarias permite obtener ureas y la reacción con sulfonamidas permite obtener sulfonilureas. Por lo tanto la invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos de conformidad con la invención para la preparación de productos de procesamientos adicionales y los procedimientos correspondientes. Los productos de procesamiento adicionales de preferencia contienen una sub-estructura del compuesto (I), por ejemplo la sub-estructura de la fórmula (Comentarios: Los enlaces libres marcados no deben ser grupos metilo sino los sitios de unión de la sub-estructura).

Los procedimientos particularmente preferidos en la presente invención son aquéllos para la preparación de compuestos de la fórmula (lll) (lll) en la cual X e Y son como se definieron en la fórmula (I) y A y Q tienen los significados mencionados posteriormente, procedimientos que comprenden preparar, de conformidad con la invención, un isocianato de la fórmula (I) y después hacerlo reaccionar en una fórmula conocida per se con nucleófilos de la fórmula (IV) A-Q (IV) en la cual A es hidrógeno o un grupo funcionalmente comparable y Q es el radical de un nucleófilo, en el grupo isocianato para dar los productos de procesamiento adicional (lll). La porción Q contiene el grupo nucleofílico que se une al átomo de carbono electrofílico del grupo isocianato. En los nucleófilos próticos, A = hidrógeno; en los nucleófilos no próticos A es diferente a hidrógeno, por ejemplo A = un catión, por ejemplo un catión de metal alcalino tal como un catión de sodio o de potasio.

Los nucleófilos apropiados son, por ejemplo, los siguientes nucleófilos: Compuestos de la fórmula (IV), en la cual A = H o un catión y Q es un radical de la fórmula R*-Z-, en la cual Z es un grupo divalente de la fórmula -O-, -S-, -NR-, -CO-NR-, - CS-NR-, -SO2-, -SO2-NR-, -SO- o -SO2-NR-SO2-, en la cual R es en cada caso H o uno de los radicales definidos para R*. de preferencia H o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o alcoxi, particularmente preferido H o alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo o etilo, y R* es un radical del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, en el cual cada uno de los últimos 8 radicales mencionados no está sustituido o está sustituido, de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales apróticos, en particular no está sustituido o está sustituido con radicales provenientes del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltío, nitro, ciano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, monoalquilaminosulfonilo, y dialquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, amino sustituido, tal como acilamino, monoalquilamino y dialquilamino, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo y halogenoalquilsulfonilo. Los compuestos preferidos de la fórmula (IV) son las - sulfonamidas de la fórmula R -SO2-NH2 - sulfonamidas de la fórmula R1-SO2-NR-SO2-NH2 - sulfonamidas de la fórmula R1-NR-SO2-NH2 - sulfonamidas de la fórmula R1-0-S02-NH2 - alcoholes de la fórmula R2-OH - aminas de la fórmula R3-NH-R' (= fórmula (IV), en la cual A = H, Q = R1-SO2-NH-, R1-SO2-NR- SO2-NH-, R1-NR-SO2-NH-, R2-O- o R3 -NR'-) en la cual cada uno de los radicales R1, R2 y R3 en forma independiente uno del otro es un radical proveniente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en la cual cada uno de los últimos 8 radicales mencionados no está sustituido o está sustituido, de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales apróticos, y cada uno de los radicales R y R' en forma independiente uno del otro es un radical tal que los radicales posibles para R1, R2 o R3 o H, de preferencia H o alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. De preferencia, R1 es un radical de sulfonamidas que son apropiadas para la preparación de sulfonilureas biológicamente activas, de preferencia herbicidas a base de sulfonilurea. Los compuestos (IV) particularmente preferidos son las sulfonamidas de la fórmula R1-SO2-NH2 o R1-NR-SO2-NH2, en la cual R1 es fenilo o heteroarilo, en la cual cada uno de los últimos dos radicales mencionados no están sustituidos o de preferencia están sustituidos con uno o más radicales apróticos, de preferencia del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, nitro, ciano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, monoalquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, amino sustituido, tal como acilamino, por ejemplo acetilamino, monoalquilamino y dialquilamino, alquilsulfinilo, halogenoalquilsulfinilo, alquilsulfonilo y halogenoalquilsulfonilo y R es H o alquilo de CrC . Las sulfonamidas particularmente preferidas son aquellas también de la fórmula R1-S02-NR-S02-NH2, en las cuales R1 es alquilo el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales apróticos del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio y fenilo, el cual no está sustituido o está sustituido, por ejemplo como se explicó anteriormente para R1 = fenilo y heteroarilo, en particular R1 = alquilo de C1-C4, y R es H o alquilo de C1-C4. Son preferidos los radicales apropiados, tales como los que pueden ser utilizados en las sulfonamidas para la preparación de sulfonilureas herbicidas conocidas o hasta hoy en día compuestos todavía desconocidos de la misma clase estructural y tendencia de acción (véase "The Pesticide Manual", 11a Edición, 1997, British Crop Protection Council y las referencias citadas en el mismo). De preferencia, R2 es un radical tal como el que generalmente se define para R1, en particular alquilo, cicloalquilo o fenilo, estando cada uno de los últimos tres radicales mencionados no sustituidos o sustituidos con uno o más radicales apróticos. Ejemplos de compuestos de la fórmula R2OH son alcanoles, fenol o fenoles sustituidos. De preferencia, R3 es un radical tal como el que se define para R1, en particular alquilo, cicloalquilo o fenilo, estando cada uno de los últimos 3 radicales mencionados no sustituido o sustituido con uno o más radicales apróticos, y R' en forma independiente uno del otro es un radical tal como los radicales posibles para R o H, de preferencia H o alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. Como regla, la preparación de los compuestos de la fórmula (lll) se realiza de tal manera que los compuestos (I) se hacen reaccionar en presencia de un pequeño exceso de nucleofilo, por ejemplo de un alcohol o de una amina primaria, en un solvente orgánico, de preferencia en el solvente orgánico utilizado en la preparación del compuesto (I), si es apropiado con la adición de una base como catalizador o para la formación de sal a partir del producto. Las bases posibles en la presente invención no son sólo bases de tipo amina, sino también otras bases, por ejemplo alcóxidos de metal, tales como alcóxidos de metal alcalino. La reacción de procesamiento adicional de preferencia se realiza en el intervalo de temperatura que también es apropiado para la preparación de los compuestos (I), por ejemplo en el intervalo de -30 a +60°C, de preferencia en el intervalo de -30 a +40°C, en particular en el intervalo de -10 a +30°C. Para preparar una sulfonilurea, es posible agregar, por ejemplo, la sulfonamida de la fórmula (IV) a la solución del ¡socianato como un sólido, líquido o en solución, y agregar la base, por ejemplo un alcóxido de metal o una base tipo amina, en forma pura o en solución, mediante goteo a esta temperatura, o bien el isocianato en solución o suspensión puede ser agregado por goteo a una mezcla de sulfonamida (IV) y de una base tipo amina o de una sal de la sulfonamida, por ejemplo la sal de sodio o potasio. Los carbamatos, ureas y sulfonilureas preparados de esta manera pueden ser aisladas y purificadas mediante métodos que son acostumbrados en el laboratorio y en la tecnología de procedimiento, por ejemplo mediante filtración o extracción. En una variante preferida del procedimiento de conformidad con la invención el mismo solvente orgánico, de preferencia uno de los solventes orgánicos preferidos mencionados para el procedimiento para la preparación del compuesto (I), se utiliza tanto en la etapa de la preparación del compuesto (I) como en el procesamiento adicional del ¡socianato. Una ventaja dei procedimiento de conformidad con la invención es que es posible un procedimiento simple y que el tratamiento procede en forma sorprendente con rendimientos particularmente buenos.

En forma opcional, la preparación de los productos de procesamiento adicional también puede requerir un número de etapas de procedimiento químicas o físicas. Los siguientes ejemplos explican el procedimiento de conformidad con la invención con mayor detalle sin restringir el procedimiento de conformidad con la invención a los mismos. En los siguientes ejemplos, los datos cuantitativos se refieren al peso, si no se define específicamente de otra manera. Se utilizan abreviaciones acostumbradas para las unidades de masa y los parámetros físicos, por ejemplo h = hora(s), p.f. = punto de fusión, I = litro, g = gramo, min = minuto(s), in vac. = "al vacío" = a presión reducida.

EJEMPLOS 1 ) N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de ¡sopropilo Se pasó fosgeno (20 g, 202 mmoles) a 20-25°C en el transcurso de 45 minutos a un recipiente receptor de acetato de etilo (120 ml). Se agregó una solución de 2-amino-4,6-d¡metox¡pirimidina (15.6 g, 101 mmoles) y N,N-dimetilanilina (26 ml, 203 mmoles) en acetato de etilo (90 ml) por goteo a 25°C en el transcurso de 3 horas. Después de 15 minutos, la suspensión se aéreo con nitrógeno hasta que quedó libre de fosgeno, se agregó acetato de etilo (120 ml) y se agregó isopropanol (10 ml, 130 mmoles) gota a gota en el transcurso de 10 minutos con enfriamiento (20-25°C). La reacción se filtró después de 1 hora, se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los filtrados combinados de extrajeron con ácido clorhídrico (1.0 N, 2 x 30 ml) y agua (2 x 30 ml). Después la solución se concentró y el producto se cristalizó a partir del residuo; rendimiento 19.2 g (80% del rendimiento teórico), p.f. 51-54°C. 2) N-(4,6-dimetoxipirim¡din-2-¡0carbamato de fenilo El procedimiento fue análogo al del ejemplo 1 , pero en lugar de isopropanol se agregó una solución de fenol (10.3 g, 110 mmoles) en acetato de etilo por goteo. Se obtuvo N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de fenilo con un rendimiento de 82% del teórico. 3) N'-(4,6-dimetox¡pirimidin-2-il)-N-(2-etoxifenoxisulfoni0urea Se introdujo acetato de etilo (16 ml) y se enfrió a -10°C bajo nitrógeno. Se pasó fosgeno (4.0 g, 0.04 moles) a esta temperatura y después se agregó una solución de 2-am¡no-4,6-d¡metoxip¡r¡m¡d¡na (2.86 g, 0.0185 moles) y trietilamina (3J3 g, 0.037 moles) en acetato de etilo (20 ml) por goteo en el transcurso de 2 horas. Después de 1 hora, la reacción se calentó hasta 20°C, se burbujeó nitrógeno a través de ésta hasta que no quedó fosgeno en la solución, y después se agregó una solución de 2-etoxifenoxisulfonamida (4.0 g, 0.0184 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) y trietilamina (1.86 g, 0.0184 moles) en acetato etilo (10 ml) se agregaron en forma sucesiva gota a gota en el transcurso de 30 minutos. Después de 30 minutos, se agregó agua (100 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con 2 x 25 ml de solución de hidróxido de sodio 1.5 M. Las fases acuosas se combinaron, se lavaron con xileno (20 ml), se ajustaron a pH = 2 utilizando ácido clorhídrico 6 M y el producto se filtró y se secó; rendimiento: 5.57 g, 70.7% del rendimiento teórico. 4) N,N'-dimetil-2-{N-fN-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)amino-carbonillaminosulfonil -nitrobenzamida Se introdujo acetato de etilo (16 ml) y 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina (5.0 g, 32.2 mmoles) y se enfriaron a -10°C bajo nitrógeno. Se pasó fosgeno (5.1 g, 51.5 mmoles) a esta temperatura y se agregó una solución de trietilamina (6.5 g, 64.2 mmoles) en acetato etilo (20 ml) por goteo en el transcurso de 1 hora. Después de 1 hora, la reacción se calentó hasta 20°C y se burbujeó nitrógeno a través de ésta hasta que quedó libre de fosgeno, y después se agrego N,N-dimetil-2-aminosulfonil-4-nitrobenzamida (8.1 g, 29.6 mmoles). La mezcla se enfrió hasta -10°C y se agregó por goteo una solución de trietilamina (3.3 g, 32J mmoles) en acetato de etilo (15 ml) en el transcurso de 60 minutos, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se calentó hasta temperatura ambiente. Después se agregó solución de hidróxido de potasio (1.0M, 10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH=2 utilizando ácido clorhídrico 6M, y el producto se filtró, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó. Rendimiento: 10.28 g, 72.6% del rendimiento teórico. 5) 2-{N-fN-4,6-dimetox¡p¡rimidin-2-il)aminocarboninamino-sulfonil)-4-cianobenzoato de metilo El procedimiento fue análogo al ejemplo 4, pero en lugar de N,N-dimetil-2-aminosulfonil-4-nitrobenzamida, se utilizo 2-aminosulfonil-4-cianobenzoato de metilo (7.1 g, 29.6 mmoles). Se obtuvo 2-{N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)aminocarbonil]aminosulfonil}-4-cianobenzoato de metilo con un rendimiento de 71% del rendimiento teórico. 6) N.N-D¡metil-2-{N,ÍN-(4,6-dimetoxip¡rimidin-2-il)aminocarbon¡n-aminosulfonil}-4-nitrobenzamida. Se pasó fosgeno (23 g, 232 mmoles) en acetato de etilo (250 ml) a 10°C. Se agregó una solución de 2-amino-4)6-dimetoxipirimidina (20 g, 129 mmoles) y tributilamina (47.82 g, 258 mmoles) en acetato de etilo (270 ml) gota a gota en el transcurso de 3 horas. 15 minutos después de la adición, la camisa se calentó hasta 30°C y se destiló acetato de etilo y el exceso de fosgeno al vacío. La solución remanente del ¡socianato se enfrió hasta 10°C y se agregó gota a gota a una suspensión de N,N-dimet¡l-2-am¡nosulfonil-4-nitrobenzamida (31.7 g, 116 mmoles) y tributilamina (22.96 g, 232 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) a 20°C en el transcurso de 3 horas. La mezcla se agitó durante 1 hora y se trató con agua (300 ml) y solución de hidróxido de potasio (al 10% de concentración, 240 ml). Después de ia separación de fases, la fase orgánica se extrajo con agua (50 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml) y se ajustaron hasta pH 2 a 3 utilizando ácido clorhídrico 6M. Después de filtrar el producto, de lavarlo con agua (2 x 100 mi) y secarlo, se obtuvieron 49.09 g (85.8% de rendimiento teórico) de N,N-dimetil-2-{N-[N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)aminocarbonil]aminosulfonil}-4-nitrobenzamida.

EJEMPLO DE COMPARACIÓN Preparación de una sulfonilurea en forma análoga al procedimiento del documento EP-A-232087 Se agregó una solución de 2-am¡no-4,6-dimetoxipirimidina (9.3 g, 60 mmoles) y trietilamina (24.28 g, 240 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) gota a gota a una solución de fosgeno (47.11 g, 476 mmoles) en acetato de etilo (196.3 ml) a 15°C en el transcurso de 40 minutos. La agitación se realizó durante 1 hora. La mezcla se calentó hasta 90°C y se destiló el exceso de fosgeno utilizando acetato de etilo. El lote se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó una solución de 2-aminosulfonil-4-nitro-N,N-dimetilbenzamida (20.3 g, 74.3 mmoles) en acetonitrilo (350 ml) gota a gota en el transcurso de 30 minutos. Después se agregó gota a gota trietilamina (7.2 g, 71.1 mmoles) en el transcurso de 1 hora y el lote se agitó durante 1.5 horas. La mezcla se vertió después en agua (300 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se ajustó a pH=2 utilizando ácido clorhídrico (de concentración 18.5%) (30 ml), y el producto se filtró, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó. Rendimiento: 21.7 g, 54% de rendimiento teórico.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I): en la cual cada uno de los radicales X e Y en forma independiente uno del otro es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-C , alcoxi de CrC4 o alquiltio de C?-C , en los cuales cada uno de los últimos 3 radicales mencionados no está sustituido o está sustituido con uno o más radicales provenientes del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C -C y alquiltio de CrC , o di[a!qu¡l(d-C4)]amino, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C5l alqueniloxi de C3-C5 o alquiniloxi de C3-C5, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o sus sales en la cual X e Y son como se definen para la fórmula (I), con 1 a 6 moles de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II), en presencia de 2 a 3.5 equivalentes molares de una base por mol de compuesto de la fórmula (II) y en presencia de un solvente orgánico aprótico a una temperatura de reacción en el intervalo de -30 hasta +60°C para dar el compuesto de la fórmula (I).

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X e Y en pares son metilo/metilo, metilo/metoxi, cloro/metilo, cloro/metoxi o metoxi/metoxi.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la reacción se realiza en presencia de 2 a 3 equivalentes molares de base, con relación a una mol de compuesto de la fórmula (II) que va a reaccionar.

4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque se utiliza una base orgánica tipo amina como una base.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (II) también se utiliza como una base.

6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque se utilizan de 1 a 3 equivalentes molares de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II) que va a reaccionar.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se utilizan de 1.5 hasta 2 equivalentes molares de fosgeno por cada mol de compuesto de la fórmula (II) que va a reaccionar.

8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque se utiliza un solvente del grupo que consiste de hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados alifáticos y aromáticos, éteres de cadena abierta o cíclicos, sulfonas, esteres de ácido carboxílicos, esteres de ácido carbónico con y mezclas de varios de los solventes anteriores.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se utiliza como un solvente un éster de ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos y tricarboxílicos que tengan de uno a 1 a 4 átomos de carbono y de alcoholes alifáticos que tengan de 1 a 10 átomos de carbono.

10.- Un procedimiento para preparar productos de procesamiento adicional de los compuestos de la fórmula (I) los cuales se definen en la reivindicación 1 , caracterizado además porque contiene un paso de procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) obtenido primero se hace reaccionar en forma conocida per se con nucleófilos de la formula (IV) A - Q (IV) en la cual A es hidrógeno o un grupo funcionalmente comparable y Q es el radical de un nucleófilo, en el grupo isocianato para compuestos de la fórmula (lll) (lll) en la cual X y Y son como se definen en la fórmula (I) y A y Q son como se definen en la fórmula (IV).

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque A es hidrógeno o un catión, y Q es un radical de la formula R*-Z-, en la cual Z es un grupo divalente de la fórmula -O-, -S-, -NR-, -CO-NR-, -CS-NR-, -SO2-, -SO2-NR-, -SO- ó -SO2-NR-SO2-, en la cual R es en cada caso H o uno de los radicales definidos para R*, y R* es un radical del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo o heteroarilo, en el cual cada uno de los últimos 8 radicales mencionados no está sustituido o está sustituido.

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado además porque los compuestos de la fórmula (lll) son del grupo de carbamatos, ureas o sulfonilureas.

14.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque los compuestos de la fórmula (lll) son sulfonilureas herbicidas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a isocianatos de la fórmula (I) en la cual X e Y tal como se muestran en la fórmula (I) son definidos de conformidad con la reivindicación número 1 , los cuales pueden ser producidos haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) 0 las sales del mismo, en la cual X e Y se definen tal como en fórmula (I), con 1 a 6 moles de fosgeno por cada mol del compuesto de la fórmula (II), en presencia 2 a 3.5 equivalentes molares de una base por cada mol del compuesto de fórmula (II) y en presencia de un solvente orgánico aprótico; la reacción se realiza a una temperatura de reacción que está en el intervalo de -30 a +60°C para el compuesto de la fórmula (I); los compuestos (I) se pueden convertir en productos de adición tales como carbamatos, ureas, sulfonilureas y los productos correspondientes, por ejemplo, sulfonilureas herbicidas, haciéndolos reaccionar con nucleófilos. P00/1919F