KR20010092263A - 4,6-이치환된 2-이소시아네이토피리미딘의 제조방법 및활성 성분을 합성하기 위한 중간체로서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 이소시아네이트는 하기 화학식 II의 화합물 1 몰당 2 내지 3.5 몰당량의 염기 및 비양성자성 유기 용매의 존재 하에 -30℃ 내지 50℃ 범위의 반응 온도에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염과, 화학식 II의 화합물 1 몰당 포스겐 1 내지 6 몰을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다:
화학식 I
화학식 II
상기 화학식에서,
X와 Y는 청구항 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화합물(I)은 친핵체와 반응하여 전환되어서 부가 생성물로 예를 들어 카바메이트, 요소, 술포닐우레아 및 상응하는 생성물, 예컨대 제초성 술포닐우레아를 생성한다.
Description
4,6-이치환된 2-이소시아네이토피리미딘이 원리적으로는 카바메이트, 요소 및 술포닐우레아로 구성된 군에서 선택된 화합물을 함유한 의약, 식물 보호제, 중합체 또는 염료 제조용 중간체로서 사용될 수 있음은 공지되어 있다; 예를 들어, EP-A-232067호, BR-A-8602648호 및 화학 핸드북을 참고한다. 피리미딘 라디칼 상에서 반응성 이소시아네이트 기(基)의 제조방법에 대해서는 단지 몇몇 제조방법만이 공개되어 있다.
문헌[J. Mass Spec. 30(1995) p.338]에는 특정 술포닐우레아 유도체를 고온 열분해(400-900℃)하여 4,6-디메톡시-2-이소시아네이토피리미딘을 생성하고 이를 질량 분석기로 검정하는 것이 개시되어 있다. 그러나, 열분해방법은 공업적으로중요도가 떨어지는데, 그 이유는 생성물이 적절한 제조량으로 얻어질 수 없기 때문이다.
EP-A-232067호에는 아민 염기(트리에틸아민) 존재 하의 2-아미노-4,6-디메톡시-피리미딘의 포스겐화 반응이 기술되어 있으나, 상기 반응에서는 중간체의 분리 또는 검정 없이, 단지 술폰아미드에 의해 직접적으로 추가 처리하여 술포닐우레아를 생성시키는 것이 개시되어 있다. 일반적인 도식에 의하면, 4,6-디메톡시-2-이소시아네이토피리미딘 및/또는 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카바모일 클로라이드가 EP-A-232067호의 중간체로 추정된다. 그러나, 중간체의 제조 방법과 제초성 술포닐우레아를 제조하기까지의 전체 공정은 몇몇의 단점이 있어서 이를 공업적인 규모에 적용하기가 힘들다. 첫째로, 매우 과량의 아민 염기(특히 트리에틸아민 4당량)와 매우 과량의 포스겐(특히 8당량)이 사용된다. 이러한 과량은 공정의 안전성, 제품 품질 측면, 또한 제조 비용의 단가 측면에서 공업적 규모로 이용될 수 없다. EP-A-232067호에 따라 90℃에서 수행되는 반응 조건 하에서 과량의 포스겐을 증류시키는 경우, 트리에틸아민 염기와 포스겐이 상호 반응할 수 있으므로 특히 제품의 품질에 악영향을 준다(또한, 문헌[J.-P-Senet,"The Recent Advance in Phosgene Chemistry",Societe des Poudres et Explosives(Ed.) 1997, pp.105-106]을 참고). 이는, 한편으로는 반응 배치(batch)마다 세부적으로 조절하기 어려운 이차 반응에 의해, 재현성이 부족한 반응 경로 및 수율을 초래하며, 부분적으로는 독물학상으로 해로운 부산물을 생성한다. 공지 공정에서는, 생성물을 더욱 오염시키는 분해 생성물과 염들이 생성된다. 게다가, 트리에틸아민은 비교적 높은 증기압의 결과로서 반응 도중에 포스겐과 기체 상에서 반응하여 반응에 사용된 기구의 여러 곳에 백색 침전물을 형성할 수 있으며, 이에 따라 반응이 수행되는 것이 어려워지고 더 나아가서는 생성물의 순도를 저하시킨다.
많은 이소시아네이트는 매우 반응성이 크므로 일반적으로는 반응 혼합물 또는 제조 후의 예비 정제된 용액에서 분리되지 않으나, 친핵성 화합물에 의해 직접적으로 추가 처리되어 부가 생성물을 생성한다. 상기 유형의 이소시아네이트의 추가 처리 과정을 위해서, 용매 또는 용매 혼합물이 상이한 정도로 적합하다. 예를 들어, 중간체의 추가 처리를 위해 EP-A-232067호에서 사용된 용매 혼합물은 반응이 끝난 후에야 어렵게 분리할 수 있으며, 따라서 공업 규모로 사용될 수 없다. 공지된 공정의 전술한 단점으로 인해, 상기 공정의 중간체의 제조에서의 수율 및 추가 처리되는 생성물의 제조로부터의 총 수율은 만족스럽지 않다.
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 화학적인 합성 기술에 관한 것으로, 바람직하게는 식물 보호제의 제조방법 및 상기 방법의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 상기의 공정에 비해, 개선된 또는 공업적으로 실현가능한 4,6-이치환된 2-이소시아네이토피리미딘의 제조방법을 나타내고, 바람직하게는 추가 처리에 의해 증가된 총 수율 및/또는 생성물의 순도, 출발 물질의 감소된 사용량 또는 단순화된 공정 경로와 같은 이점을 갖고 카바메이트, 요소 그리고 술포닐우레아를 제조할 수 있도록 한 변형 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 한가지 측면은, 화학식 II의 화합물 1몰당 2 내지 3.5몰당량의 염기 및 비양성자성 유기용매 존재 하에 -30 내지 60℃범위, 바람직하게는 -30 내지 40℃범위, 더욱 바람직하게는 -10 내지 30℃의 범위인 반응 온도에서 하기 화학식II의 화합물 또는 그의 염과, 화학식 II의 화합물 1몰당 포스겐 1 내지 6몰을 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
상기 화학식에서,
라디칼 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐; 치환되지 않거나 또는 할로겐, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오; 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C5)알케닐, (C3-C5)알키닐, (C3-C5)알케닐옥시 또는 (C3-C5)알키닐옥시이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 라디칼 X 및 Y 각각이 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노,알릴, 프로파르길, 알릴옥시 또는 프로파르길옥시인 경우이고, 이 경우에 더욱 바람직한 방법은 라디칼 X와 Y중 어느 하나가 할로겐, 바람직하게는 염소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 알릴, 프로파르길, 알릴옥시 또는 프로파르길옥시이고 다른 라디칼이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오 또는 디플루오로메톡시인 경우이며, 더더욱 바람직한 방법은 X와 Y(X/Y)가 메틸/메틸, 메틸/메톡시, 염소/메틸, 염소/메톡시 또는 메톡시/메톡시인 경우이다.
본 개시내용에서 사용된 화학 용어와 관련하여, 상기 정의들은 특별히 다르게 정의되지 않는 한, 당업계의 숙련자에게 통상적으로 적용되는 것들이다. 라디칼인 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노 및 알킬티오와, 상응하는 불포화 및/또는 치환된 탄소구조의 라디칼들은 각각의 경우에 직쇄구조거나 분지구조이다. 특별히 지시되지 않은 한, 이들 라디칼들은 저급 탄소구조, 즉 탄소수 1 내지 6, 불포화기인 경우 탄소수 2 내지 6을 가진 구조들이 바람직하다. 알킬 라디칼들은, 또한 예를 들어 알콕시, 할로알킬 등의 조합된 의미에서도 마찬가지인데, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, t- 또는 2-부틸, 펜틸, 헥실(예를 들어 n-헥실, i-헥실), 1,3-디메틸부틸, 헵틸(예를 들어 n-헵틸, 1-메틸헥실 및 1,4-디메틸펜틸) 등이고, 알케닐과 알키닐 라디칼은 알킬 라디칼에 상응하는 가능한 불포화 라디칼의 의미를 가지고 있어서, 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-3-엔-1-일, 1-메틸부트-3-엔-1-일 및 1-메틸부트-2-엔-1-일 등이 있고, 알키닐의 예로는 프로파르길, 부트-2-인-1-일, 부트-3-인-1-일, 1-메틸부트-3-인-1-일 등이 있다.
시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 카보사이클릭 포화 고리 계로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다.
할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요드 등이다. 할로알킬, -알케닐 및 -알키닐은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 및/또는 브롬, 특히 불소 및/또는 염소로 부분적으로 또는 완전히 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐로서, 예를 들어 모노할로알킬, 퍼할로알킬, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCl,CCl3, CHCl2, CH2CH2Cl 등이고, 할로알콕시는 예를 들어 OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3및 OCH2CH2Cl 등이며, 이는 할로알케닐 및 할로겐으로 치환된 다른 라디칼에 대해서도 동일하게 적용된다.
아릴은 모노-, 비-, 또는 폴리사이클릭 방향족 계로서, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐 등이며, 바람직하게는 페닐이다.
헤테로사이클릭 라디칼 또는 고리(헤테로시클릴)는 포화, 불포화 또는 헤테로방향족일 수 있는데, 특히 헤테로사이클릭 고리 내에 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3개를 포함하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 3내지 7개의 고리 원자를 가지는 지방족헤테로시클릴 라디칼 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지는 헤테로방향족 라디칼이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 예를 들어 헤테로방향족 라디칼 또는 고리(헤테로아릴), 즉, 예컨대 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노-, 비-, 또는 폴리사이클릭 방향족 계, 예를 들어 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴 등이거나, 부분적으로 또는 완전히 수소화된 라디칼들, 예를 들어 옥시라닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸릴 등일 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭 라디칼에 적합한 치환기는 하기에 명시된 치환기들이며, 부가적으로 옥소도 있다. 옥소 기는 또한 헤테로사이클릭 고리 원자상에도 있을 수 있는데, 예를 들어 N과 S의 경우와 같이 여러 산화상태로 존재할 수 있다.
치환된 라디칼들, 예를 들어 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 라디칼 등은 예컨대 비치환된 모 구조로부터 유도된 치환된 라디칼로서, 치환기는, 예를 들어 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 히드록실, 아미노, 니트로, 카복실, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포르밀, 카바모일, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 술파모일, 모노- 및 디알킬아미노술포닐, 치환된 아미노(예를 들어 아실아미노, 모노- 및 디알킬아미노), 및 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐 및 사이클릭 라디칼의 경우에는, 알킬과 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 라디칼이며, 치환된 알킬 등과 같은 "치환된 라디칼"이라는 표현에서, 대응하는 불포화 지방족과 방향족 라디칼들, 예를 들어 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 페닐, 페녹시 등은 전술된 포화 탄화수소-함유 라디칼 이외의 치환기로 포함된다. 탄소 원자를 가지는 라디칼의 경우, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼, 특히 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 라디칼이 바람직하다. 대체적으로, 바람직한 치환기들은 할로겐, 예컨대 불소와 염소; (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; (C1-C4)할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸; (C1-C4)알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시; (C1-C4)할로알콕시, 니트로 및 시아노 기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 메틸, 메톡시 및 염소 치환기들이 특히 본 발명에서 바람직하다.
모든 입체이성질체들이 또한 화학식 I과 II의 화합물에 포함되며, 또한 그 이차 생성물에 대한 화학식의 화합물에 포함된다(하기 참고). 이러한 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자나 또는 그 대신에 화학식에서 개별적으로 지시되지 않는 이중결합들을 포함한다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, Z 및 E 이성질체와 같이 특정한 공간적 형태에 의해 정의되는 가능한 입체이성질체는 이들 입체이성질체의 혼합물로부터 통상의 방법으로 얻어지거나, 또는 양자택일적으로 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용한 입체선택적 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 의해 사용될 화학식 II의 화합물들 및 그 염들은 공지되어 있거나 또는 일반적으로 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다(제초성 술포닐우레아를 제조하기 위한 전구체에 대한 문헌을 참고).
본 발명에 의한 화학식 II의 아민 화합물과 포스겐의 반응에서, 반응의 화학량론에 의하면, 반응한 포스겐 1 몰당, 염기에 의해 결합될 HCl 2몰이 방출된다. 가능한 염기는 본 발명에 의한 방법의 반응조건 하에서 화학식 I의 이소시아네이트와 반응하지 않거나 본질적으로 반응하지 않는 염기성 화합물이다. 적합한 염기는 특히 유기 아민 염기, 예컨대 일차, 이차 및 삼차 아민이며, 특히 입체 장애 이차 아민, 바람직하게는 입체 장애 삼차 아민이다. 적합한 염기는 모노-, 디- 및 트리알킬아민, 모노-, 디- 및 트리아릴아민, N-알킬-N-아릴아민, N,N-디알킬-N-아릴아민 및 N-알킬-N,N-디아릴아민으로 구성된 군으로부터 선택되는데, 나중에 언급된 9개 아민들은 각각 서로 독립적으로 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지고 있으며, 전술된 각각의 알킬 잔기와 각각의 아민들은 치환되지 않거나 알킬 잔기나 아릴 잔기 위에서 적합한 비양성자성 라디칼에 의해 추가로 치환되었다. 적합한 아민 염기는 또한 수 개의 아미노 기를 가진 아민이며, 바람직하게는 이차 아미노 기, 더 바람직하게는 삼차 아미노 기를 포함한다.
사용될 수 있는 아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 바람직하게는 N,N-디메틸아닐린, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민 또는 디알킬아닐린이 있다.
사용된 염기는 또한 부분적으로 또는 전적으로 화학식 II의 화합물일 수 있다. 이러한 경우, 본 발명에 의하면, 화학식 II의 화합물에 대한 포스겐의 정량적인 비는 화학식 II의 화합물 1몰당 포스겐 0.33 내지 2몰, 바람직하게는 0.33 내지 1몰, 특히 0.33 내지 0.66몰 범위이다.
일반적으로, 본 발명에 의한 방법은, 대체로 무수성(바람직하게는 무수성이다) 비양성자성 용매에 용해된 화학식 II의 화합물, 바람직하게는 4,6-디메톡시-2-이소시아네이토피리미딘이 포스겐과 2 내지 3.5 몰당량으로, 바람직하게는 2 내지 3 몰당량으로, 특히 2 내지 2.2 몰당량으로 반응하는데, 각각의 경우에 반응할 화학식 II의 화합물 1몰에 대해 포스겐 1 내지 6 몰당량, 바람직하게는 1 내지 4 몰당량, 특히 1 내지 3 몰당량, 매우 특히는 1.5 내지 2 몰당량이 사용된다. 대체로, 생성된 화학식 I의 이소시아네이트는 예를 들어 (디옥산 중 10%용액:IR 2240cm-1)의 특징을 가질 수 있다.
가능한 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 비양성자성 유기용매이며, 그 예를 하기에 예시하였다:
지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 광유(mineral oil), 석유 에테르, 시클로헥산 또는 톨루엔, 크실렌, 나프탈렌 유도체,R솔베쏘(RSolvesso) 200(고비점 방향족 혼합물);
할로겐화 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠;
사이클릭 또는 개방쇄 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 알킬렌 글리콜 디알킬 에테르(예를 들어 프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸 에테르), 디메톡시에탄, 디글림, 트리글림 및 테트라글림;
술폰, 예를 들어 술폴란;
카복실산 에스테르, 예를 들어 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 모노-, 디- 및 트리카복실산 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 지방족(지환족 포함) 알코올의 에스테르(예를 들어, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, i-프로필 아세테이트), 아세트산과 n-, i-, sec- 또는 tert-부탄올의 에스테르;
1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 지방족(지환족 포함) 알코올과 카본산의 에스테르, 예를 들어 디에틸 카보네이트; 및
상기 언급한 용매의 혼합물.
본 발명에 의한 반응은, 예를 들어 포스겐을 유기용매중 화학식 II의 화합물의 용액 또는 현탁액에, 바람직하게는 40℃미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 30℃미만의 온도에서 통과시켜 실시한다. 염기, 바람직하게는 순수한 형태나 용액 형태의 아민 염기를 동일한 온도에서 유기 용매 혹은 동일 유형의 용매에 적가할 수 있다. 양자택일적으로, 포스겐을 유기용매에 투입하고, 화학식 II의 화합물과 염기를 차례로 또는 함께, 순수한 형태로 또는 바람직하게는 유기용매중 용액 형태로 비슷한 온도에서 첨가할 수 있다.
화학식 II의 화합물, 예를 들어 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘이 또한 반응에서 염기로 사용되는 경우, 화학식 II의 화합물의 총량에 대해 바람직하게는 포스겐 0.33 내지 1 몰당량, 더 바람직하게는 0.6 내지 0.7 몰당량이 사용된다. 상기 변형 방법에서의 화학량론적인 수율은 사용되는 화학식 II의 화합물에 대해 각 경우에 화학식 I의 화합물 0.33 몰당량 및 화학식 II 화합물의 HCl염 0.66 몰당량이다. 대체로, 화합물(II)의 염을 여과하여 제거할 수 있고, 이소시아네이트의 용액은 더 사용될 수 있으며, 화학식 II의 화합물은 염을 강염기, 예컨대 수산화나트륨 용액 같은 알칼리금속 수산화물의 수용액으로 처리함으로써 자유 염기로서 회수될 수 있다.
사용될 수 있는 과량의 포스겐은 반응 후에 제거할 수 있는데, 예를 들어 10 내지 30℃에서 질소에 의한 송풍 또는 진공 하에서의 증류(바닥 온도는 바람직하게는 40℃이하) 방법을 이용한다.
일반적으로 아민 하이드로클로라이드 염인 형성된 염은, 예를 들어 포스겐을 제거하기 전이나 후에 걸러낼 수 있다. 이후, 화학식 I의 화합물의 용액은 후속 반응에 곧바로 사용될 수 있다. 또 다른 방법으로는, 반응 혼합물은 또한 포스겐을 제거한 후에 염 제거과정을 안 거친 현탁액이나 용액으로 곧바로 사용될 수 있다.
상기 기술된 화학식 I의 이소시아네이트의 제조방법은 놀랍게도 매우 재현성이 높은데, 대체적으로 양호한 내지는 뛰어난 수율을 보여서, 기능적으로 동일하거나 유사한 중간체를 이용하는 EP-A-232067호에서의 공지된 방법에 비해 포스겐과 아민 염기의 필요량을 감소시킬 수 있어서 공업적인 규모에서 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 용해된 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물은 편의상 그 자체로 공지된 방법으로 친핵체, 바람직하게는 양성자성 친핵체와 반응하여 매우 다른 유형의 유도체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 알코올과 반응하여 카바메이트를 제조할 수 있고, 일차 또는 이차 아민과의 반응으로 요소를 생성하며, 술폰아미드와의 반응으로 술포닐우레아를 생성한다.
따라서, 본 발명은 또한 추가 처리 생성물을 제조하기 위한 본 발명에 의해 얻어진 화학식 I의 화합물의 용도 및 상응하는 방법들에 관한 것이다. 추가 처리 생성물은 바람직하게는 화합물 I의 하부구조(substructure), 예를 들어 화학식의 하부구조를 포함한다(표시된 자유 결합들은 메틸기가 아니어야 하고, 하부구조의 결합 부위이어야 한다). 본원에서 특히 바람직한 방법은, 본 발명에 의해 화학식 I의 이소시아네이트를 제조한 후 공지된 방법으로 하기 화학식 IV의 친핵체와 이소시아네이트 기에서 반응시켜서 추가 처리 생성물(III)을 생성시킴을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법이다:
상기 화학식에서,
X와 Y는 화학식 I에서와 마찬가지로 정의되며,
A는 수소 또는 그와 기능적으로 유사한 기이고,
Q는 친핵체 라디칼이다.
Q 잔기는 이소시아네이트 기의 친전자성 탄소원자에 결합하는 친핵성 기를 포함한다. 양성자성 친핵체에서, A는 수소이고, 비양성자성 친핵체에서 A는 수소가 아닌 다른 것으로서, 예컨대 양이온, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 알칼리 금속 양이온이다.
적합한 친핵체는, 예를 들어 화학식 IV의 화합물인 친핵체로서, 여기서 A는 H 또는 양이온이고; Q는 화학식 R*-Z- 의 라디칼이고; Z는 화학식 -O-, -S-, -NR-, -CO-NR-, -CS-NR-, -SO2-, -SO2-NR-, -SO- 또는 -SO2-NR-SO2- 의 이가 기이며; R은 각각의 경우에 H 또는 R*를 위해 정의된 라디칼 중 하나로서, 바람직하게는 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 H 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이며; R*는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 라디칼이며, 마지막에 언급된 8개 라디칼들은 각각 치환되지 않거나 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않거나 하나 이상의 비양성자성 라디칼에 의해 치환되고, 특히 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 니트로, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포르밀, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 모노- 및 디알킬아미노술포닐, 치환된 아미노(예를 들어 아실아미노, 모노- 및 디알킬아미노), 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐 및 할로알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 라디칼로 치환된다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 화학식 R1-SO2-NH2의 술폰아미드, 화학식 R1-SO2-NR-SO2-NH2의 술폰아미드, 화학식 R1-NR-SO2-NH2의 술폰아미드, 화학식 R1-O-SO2-NH2의 술폰아미드, 화학식 R2-OH의 알코올, 화학식R3-NH-R'의 아민이며, 이들은 A가 H, Q가 R1-SO2-NH-, R1-SO2-NR-SO2-NH-, R1-NR-SO2-NH-, R2-O- 또는 R3-NR'- 인 화학식 IV의 화합물이며, 여기서 라디칼 R1, R2및 R3각각은 치환되지 않거나 또는 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않거나 하나 이상의 비양성자성 라디칼로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고, 라디칼 R 및 R'은 각각 예를 들어 R1, R2또는 R3에 대해 가능한 라디칼과 같은 라디칼 또는 H이고, 바람직하게는 H 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬이다. 바람직하게는, R1은 생물학적 활성 술포닐우레아를 제조하기에 적합한 술폰아미드 라디칼이며, 바람직하게는 술포닐우레아 제초제이다.
특히 바람직한 화합물(IV)은 화학식 R1-SO2-NH2또는 R1-NR-SO2-NH2의 술폰아미드로서, 여기서 R1은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 비양성자성 라디칼, 바람직하게는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 니트로, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포르밀, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 모노- 및 디알킬아미노술포닐, 치환된 아미노(예컨대 아세틸아미노, 모노- 및 디알킬아미노와 같은 아실 아미노), 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐 및 할로알킬술포닐로 구성되는 군에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 페닐 혹은 헤테로아릴이고, R는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
특히 바람직한 술폰아미드는 또한 화학식 R1-SO2-NR-SO2-NH2로 나타내어지는 화합물인데, 여기서 R1은 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오 및 페닐(예컨대, 상기에서 R1이 페닐 및 헤테로아릴일 때에 설명된 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 페닐)로 구성된 군에서 선택된 비양성자성 라디칼 하나 이상으로 치환된 알킬, 특히 (C1-C4)알킬이고, R 은 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
예를 들어 공지된 제초성 술포닐우레아 또는 동일한 구조 및 작용 경향을 가진 지금껏 공지되지 않은 화합물을 제조하기 위한 술폰아미드에 사용될 수 있는 적절한 라디칼이 바람직하다(참고: 문헌["The Pesticide Manual",11th Edition, 1997, British Crop Protection Council]과 이 문헌에 인용된 참고문헌).
바람직하게는, R2는 예를 들어 R1에 대해 일반적으로 정의된 바와 같은 라디칼로서, 특히 각각 치환되지 않거나 하나 이상의 비양성자성 라디칼에 의해 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이다. 화학식 R2OH 의 화합물의 예로는 알카놀, 페놀 또는 치환된 페놀이 있다. 바람직하게는, R3는 예를 들어 R1에 대해 일반적으로 정의된 바와 같은 라디칼이며, 특히 각각 치환되지 않거나 하나 이상의 비양성자성 라디칼에 의해 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이며, R'은 서로 독립적으로 예를 들어 R에 대해 가능한 라디칼과 같은 라디칼 또는 H이고, 바람직하게는 H 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.
대체적으로, 화학식 III의 화합물의 제조는, 화합물(I)을 적은 과량의 친핵체, 예를 들어 알코올 또는 일차 아민의 존재 하에서, 유기 용매, 바람직하게는 화합물(I)의 제조에 사용되었던 유기 용매중에서, 적절하다면 염기를 촉매로서 또는 생성물의 염화를 위해 첨가하면서 반응시켜 수행된다. 본원에서 가능한 염기는 아미노 염기 뿐만이 아니라, 다른 염기들, 예를 들어 금속 알콕사이드, 예컨대 알칼리 금속 알콕사이드이다.
추가 처리 반응은 바람직하게는 화합물(I)의 제조에 적절한 온도 범위에서 수행되는데, 예를 들어 -30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 40℃, 특히 -10℃ 내지 30℃ 범위 내에서 수행된다.
술포닐우레아의 제조를 위해서는, 예를 들어 화학식 IV의 술폰아미드를 고체, 액체, 또는 용액의 형태로 이소시아네이트의 용액에 첨가할 수 있으며, 또 염기, 예컨대 금속 알콕사이드 또는 아민 염기를 순수한 형태 또는 용액 형태로 상기 온도에서 적가할 수 있거나, 또는 이소시아네이트의 용액 또는 현탁액을 술폰아미드(IV)와 아민 염기의 혼합물에, 또는 술폰아미드의 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염에 적가할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 카바메이트, 요소 및 술포닐우레아는 실험실과 공정 기술에서 통상적으로 사용되는 방법, 예컨대 여과 또는 추출 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 공정의 바람직한 변형에서 동일한 유기 용매, 바람직하게는 화합물(I)의 제조방법에서 상기 언급된 바람직한 유기용매중 하나는, 화합물(I)의 제조 단계 및 이소시아네이트의 추가 처리 둘다에서 사용된다. 본 발명에 따른 방법의 이점은 간단한 절차가 가능하며 후처리가 놀랍게도 특히 좋은 수율로 진행되는 것이다.
임의적으로, 추가 처리 생성물의 제조에는 또한 얼마간의 화학적 또는 물리적 공정 단계가 필요할 수도 있다.
하기 실시예들은 본 발명에 따른 방법을 상세히 설명하지만, 그에 의해 본 발명에 따르는 방법이 한정되지는 않는다. 다음의 실시예에서, 특별히 다르게 정의되지 않은 한, 정량적인 데이터는 중량에 대한 것이다. 통상적인 약어가 질량단위와 물리적 매개변수에 대해 쓰이는데, 예를 들어 h는 시간, m.p.는 융점, l는 리터, g는 그램, min는 분, in vac.는 "in vacuo" 또는 진공 하에서 등이다.
실시예 1
이소프로필 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카바메이트
포스겐(20 g, 202 mmol)을 20 내지 25℃에서 45 분 동안 에틸 아세테이트의 수용기(120 ml)속에 통과시켰다. 에틸 아세테이트(90 ml)중 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(15.6 g, 101 mmol)과 N,N-디메틸아닐린(26 ml, 203 mmol)의 용액을 25℃에서 3 시간 동안 적가했다. 15 분 후, 현탁액을 포스겐이 제거될 때까지 질소로 통기시키고, 10 분 동안 냉각시키면서(20 내지 25℃) 에틸 아세테이트(120 ml)와 이소프로판올(10 ml, 130 mmol)을 적가하였다. 반응물을 한 시간 후에 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척(3 ×20 ml)하고 여액을 합하여 염산(1.0 N, 2×30 ml)과 물(2 ×30 ml)로 추출하였다. 그 후, 용액을 농축시키고 잔여물로부터 생성물을 결정화하였다; 수율 19.2 g(이론치의 80%), m.p. 51-54℃.
실시예 2
페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카바메이트
절차는 실시예 1과 유사하나, 이소프로판올 대신에 에틸 아세테이트중 페놀(10.3 g, 110 mmol)의 용액을 적가하였다. 페닐 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카바메이트를 이론치의 82% 수율로 수득하였다.
실시예 3
N'-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-N-(2-에톡시페녹시술포닐)우레아
에틸 아세테이트(16 ml)를 투입하고 질소 하에서 -10℃로 냉각하였다. 이 온도에서 포스겐(4.0 g, 0.04 mol)을 통과시키고, 그 다음 에틸 아세테이트(20 ml)중 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(2.86 g, 0.0185 mol)과 트리에틸아민(3.73 g, 0.037 mol)의 용액을 2 시간 동안 적가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 20℃로 가온하고, 용액 중의 포스겐이 제거될 때까지 질소로 송풍시키고, 그 후 에틸 아세테이트(10 ml)중 2-에톡시페녹시술폰아미드(4.0 g, 0.0184 mol) 용액과 에틸 아세테이트(10 ml)중 트리에틸아민(1.86 g, 0.0184 mol) 용액을 30분 동안 차례로 적가하였다. 30분 후에, 물(100 ml)을 첨가하고, 상을 분리한 후 유기 상을 1.5 M 수산화나트륨 수용액 25 ml로 2회 추출하였다. 수성 상을 합하고, 크실렌(20 ml)으로 세척하고, 6M 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 나서, 생성물을 여과하고 건조하였다; 수율: 5.57 g, 이론치의 70.7%.
실시예 4
N,N-디메틸-2-[N[N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노카르보닐]아미노술포닐]-4-니트로벤즈아미드
에틸 아세테이트(16 ml)와 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(5.0 g, 32.2 mmol)을 투입하고 질소 하에서 -10℃로 냉각하였다. 이 온도에서 포스겐(5.1 g, 51.5 mmol)을 통과시키고 에틸 아세테이트(20 ml)중 트리에틸아민(6.5 g, 64.2 mmol) 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 20℃로 가온하고, 반응물이 더 이상 포스겐을 함유하지 않을 때까지 질소를 송풍시키고, 그 다음 N,N-디메틸-2-아미노술포닐-4-니트로벤즈아미드(8.1 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(15 ml)중 트리에틸아민(3.3 g, 32.7 mmol) 용액을 60분 동안 적가시키고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 이어서, 수산화칼슘 용액(1.0M, 100 ml)을 첨가되고, 상을 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상의 pH를 6M 염산에 의해 pH 2로 조정하고, 생성물을 걸러내어서 물(2×20 ml)로 세척하고 건조하였다. 수율: 10.28 g, 이론치의 72.6%.
실시예 5
메틸 2-[N-[N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노카보닐]아미노술포닐]-4-시아노벤조에이트
절차는 실시예 4와 유사하나, N,N-디메틸-2-아미노술포닐-4-니트로벤즈아미드 대신에, 메틸 2-아미노술포닐-4-시아노벤조에이트(7.1 g, 29.6 mmol)을 사용하였다. 메틸 2-[N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노카보닐]아미노술포닐]-4-시아노벤조에이트를 이론치의 71% 수율로 수득하였다.
실시예 6
N,N-디메틸-2-[N-[N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노카보닐]-아미노술포닐]-4-니트로벤즈아미드
포스겐(23 g, 232 mmol)을 10℃에서 에틸 아세테이트(250 ml)에 통과시켰다. 에틸 아세테이트(270 ml)중 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(20 g, 129 mmol)과 트리부틸아민(47.82 g, 258 mmol)의 용액을 3시간 동안 적가하였다. 첨가한지 15분후에, 재킷을 30℃로 가온하고 에틸 아세테이트와 과량의 포스겐을 진공 하에서 증류시켰다. 나머지 이소시아네이트 용액을 10℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 ml)중의 N,N-디메틸-2-아미노술포닐-4-니트로벤즈아미드(31.7 g, 116 mmol)와 트리부틸아민(22.96 g, 232 mmol)의 현탁액에 20℃ 온도에서 3 시간 동안 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 물(300 ml)과 수산화칼륨 용액(10% 농도, 240 ml)으로 처리하였다. 상 분리 후에, 유기 상을 물(50 ml)로 추출하였다. 수성 상을 합하여 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고 6M 염산을 이용하여 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 생성물을 여과하고 물(2 ×100 ml)로 세척하고 건조시킨 후에, N,N-디메틸-2-[N-[N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노카보닐]아미노술포닐]-4-니트로벤즈아미드 49.09 g(이론치의 85.8%)를 얻었다.
비교예
EP-A-232067호와 유사한 절차에 의한 술포닐우레아의 제조
에틸 아세테이트(100 ml)중 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(9.3 g, 60 mmol)과 트리에틸아민(24.28 g, 240 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트(196.3 ml)중의 포스겐(47.11 g, 476 mmol) 용액에 15℃에서 40분 동안 적가하였다. 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 에틸 아세테이트를 이용하여 과량의 포스겐을 증류하였다. 배치를 실온으로 냉각하고 아세토니트릴(350 ml)중의 2-아미노술포닐-4-니트로-N,N-디메틸벤즈아미드(20.3 g, 74.3 mmol) 용액을 30분 동안 적가하였다. 이어서, 트리에틸아민(7.2 g, 71.1 mmol)을 1 시간 동안 적가하고 배치를 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)에 붓고, 상을 분리하고수성 상의 pH를 염산(18.5% 농도)(30 ml)을 이용하여 pH 2로 조정하고, 생성물을 여과하고 물(2 ×20 ml)로 세척한 후 건조하였다. 수율: 21.7 g, 이론치의 54%.
Claims (14)
- 하기 화학식 II의 화합물 1 몰당 2 내지 3.5 몰당량의 염기 및 비양성자성 유기용매의 존재 하에 -30℃ 내지 60℃ 범위의 반응 온도에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염과, 화학식 II의 화합물 1몰 당 포스겐 1 내지 6몰을 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:화학식 I화학식 II상기 화학식에서,라디칼 X 및 Y는 서로 독립적으로 수소, 할로겐; 각각 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오; 디[(C1-C4)알킬]아미노, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C5)알케닐, (C3-C5)알키닐, (C3-C5)알케닐옥시 또는 (C3-C5)알키닐옥시이다.
- 제 1 항에 있어서,X 및 Y(X/Y)가 메틸/메틸, 메틸/메톡시, 염소/메틸, 염소/메톡시 또는 메톡시/메톡시인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,반응할 화학식 II의 화합물 1몰에 대해 염기 2 내지 3 몰당량의 존재 하에 반응을 실시하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,염기로서 유기 아민 염기를 사용하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,염기로서 화학식 II의 화합물을 사용하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,반응할 화학식 II의 화합물 1몰당 포스겐 1 내지 3 몰당량을 사용하는 방법.
- 제 6 항에 있어서,반응할 화학식 II의 화합물 1몰당 포스겐 1.5 내지 2 몰당량을 사용하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 사이클릭 에테르, 개방쇄 에테르, 술폰, 카복실산 에스테르, 카본산 에스테르 및 상기 용매 수 개의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 사용하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,용매로서 탄소수 1 내지 4의 모노-, 디- 및 트리카복실산과 탄소수 1 내지 10의 지방족 알코올의 에스테르를 사용하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따르는 단계를 포함하여, 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 추가로 처리한 생성물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,처음에 수득된 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 IV의 친핵체를 공지된 방법으로 이소시아네이트 기에서 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법:화학식 III화학식 IVA-Q상기 화학식에서,A는 수소 또는 기능적으로 대등한 기이며,Q는 친핵체 라디칼이고,X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
- 제 11 항에 있어서,상기 화학식 IV의 친핵체로서, A는 수소 또는 양이온이고; Q는 화학식 R*-Z-의 라디칼이고; Z는 화학식 -O-, -S-, -NR-, -CO-NR-, -CS-NR-, -SO2-, -SO2-NR-, -SO- 및 -SO2-NR-SO2-으로 구성된 군으로부터 선택된 이가 기이고; R은 각 경우에 H 또는 R*에서 정의된 라디칼 중의 한 라디칼이고; R*는 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 사용하는 방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,화학식 III의 화합물이 카바메이트, 요소 또는 술포닐우레아로 구성된 군으로부터 제조되는 방법.
- 제 13 항에 있어서,화학식 III의 화합물이 제초성 술포닐우레아인 방법.
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