CS203003B2 - Process for preparing isocytosines - Google Patents
Process for preparing isocytosines Download PDFInfo
- Publication number
- CS203003B2 CS203003B2 CS766222A CS622276A CS203003B2 CS 203003 B2 CS203003 B2 CS 203003B2 CS 766222 A CS766222 A CS 766222A CS 622276 A CS622276 A CS 622276A CS 203003 B2 CS203003 B2 CS 203003B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidone
- ethanol
- oxygen
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby farmakologicky aktivních látek, dále také farmakolsgických přípravků, které je obsahuji. Sloučeniny, .připravované postupem podle tohoto vynález , lze pouuít jako H2“antagonistů hísaaminu i jako H--antagonistů histaminu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou pochooptelně existovat ve formě edičních solí kyselin, ale pro zjedoduŠení se v textu mluví pouze o látkách jako takových. Ηο-Antagonisty hísaaminu je možno definovat jako sloučeniny, které Sloki^í H2~receptory histaminu. ^-Recepto^' histaminu nejsou blokovány mepyraminera s typickými antihisasminiky”, jako jsou antagonňsti H“receptorů histaminu, ale jsou blokovány bucinamídem, viz Black a spol., Naáuře 2 3 6 , 385 / 1 9 7 2/. Hj-lnnagonisty hisaeminu je možno p^l^Ládíat za vhodné inhibitory vylučování žaludečních k^í^s^J.in, za protizánětlivá činidla a také za látky, působbcí na kardiovasku uám! syst^ť^m.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy isocstnsiiů obecného vzorce 1
Heť—C^ZC^C^—NH y3
/1/, kde Het je 4-imidazolylový kruh popřípadě sub štikovaný alkylem s 1 aí 4 atomy uhlíku, s výhodou . methylem, 2-pyridylový kruh popřípadě subísti u^c^v^a^ný atomem halogenu, s výhodou atomem chloru nebo bromu nebo 2-thiazolslový kruh,
Z je atom síry nebo meehylen,
X je atom kyslíku nebo síry,
W je methylen nebo aomm kyslíku nebo sry a n e e· celé čisoo od 1 do 4, jestiíěe W je aomm íssIíuu nebo sryy neebo celé čisoo od 0 do 4, jestliže W je meehylen,
A je l-naftyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxiny1 nebo 1,3-benzodioxolyl, fenyl substituovaný jedním nebo více alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyly s Važ 4 atomy uhlíku, hydroxyly, halogeny, trillojrmethyly nebo benzyloxyskupinami a jestliže У-/СНн/п není methylenová skupina A,může být také fenyl a y3 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnou skupinu sloučenin tvoří látky, kde n znamená 0,.a W znamehá methylenovou skupinu. Další výhodnou skupinu sloučenin tvoři látky, kde n znamená 1, přičemž W znamená atom kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I lze vyjádřit a popsat jako 4-ony a 4-thiony, a tyto deeivá-’ ty jsou v rovnováze s odpooíd6-ony a '6-thíony jako tautomery. V menší mře mohou tyto látky existovat jako meekaptotautomery nebo hydroxytautomery, a pyrimidinový kruh může rovněž existovat v dále uvedených tautomerních formách:
2e může rovněž existovat v několika tautomerních formách a má se za to, že všechny tyto tautomerní formy spadaj do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat tak, že se amin obecného vzorce II
2et- C22ZC22C22NH2 /11/, kde 2ee* a Z maj -výše uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
/III/, kde X, w, n a A maí význam uvedený výše a Q je alkyIthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylthioskupina nebo atom halogenu bez přítomnosti rozpouutědla pří teplotě od 100 do 150 °C nebo v rozpouútědle,jako je pyridin při teplotě varu.
Meeiprodukty obecného vzorce III, kde W znamená meehylenovou skupinu
Y^ znamená vodík a Q znamená alkyIthisskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku /viz obecný vzorec VI/ se mohou připravovat podle reakčního schématu 1.
S
Reakční schéma 1: /A má významy, jak jsou uvedeny u obecného vzorce I a a znamená 0 až 4, alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku/j
A/CH2/aCH2CH2COOC2H5 s=V° . 4 alkylhalogenid nebo sulfát
1/ Na, HCO0C2H5 2/ thiomočovina /IV/, /V/, /VI/, нн/Ч-сн2(сн2)па alkyl—S-4N>«O
Estery obecného vzorce IV, kde a znamená 0, se mohou připravovat kondenzací substituovaného derivátu benzaldehydu s kyselinou malonovou s následujícím hydrogenováním a esterifíkovánim produktu. .
Meeiprodukty obecného vzorce III, kde W znamená methylenovou·skupinu, Y3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Q znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku /viz obecný vzorec VII/ se mohou připravit podle schématu 2.
Reakční schéma 2: /kde až 4, halogen znamená chlor ku/ :
A má nebo významy, jak byly uvedeny u obec-ného vzorce I, a \ r brom a alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 znamená 0 atomy uhl-iγ3 - COCH2COOC2H5
NaOC2H5, halogen^/í^/ A
CH2/CH2/aA 3 I y3-cOCHCOOC2H5
I thi omocov ina y3 s=< J=o
NH alkylhalogenid nebo sulfát
Meeiprodukty obecného reakčního schématu 3.
CH2(CH2)nA
O /VII/ vzorce III, kde Q znamená halogen,se mohou připravovat podle
Reakční schéma 3 /kde a halogen znamená chlor nebo brom/:
A a Y 3 mají významy, uvedené u obecného vzorce I, a znamená 0 až 4
CH2(CH2)aA
Y3COCHCOOC2H5 (ve formě sodné soli)
/VIII/ guanidin
Y3
l
1. HCI, NaNO2
2. hal^genid mě dny γ3 halogen
CH2(CH2)aA
O /ix/
Sloučeniny obecného vžorce VIII, kde Y3 znamená vodík, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV, sodíku a ethylesteru kyseliny mravenčí, a sloučeniny obecného vzorce Vlil, kde Y3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se mohou připravovat za použití postupu, uvedeného v reakčním schématu 2.
Meziprodukty obecného vzorce III, kde W znamená kyslík nebo síru, se mohou připravovat použitím dále uvedených způsobů:
a/ n znamená 0
A/CH2/nWCH2COOC2H5
1/ HCOOC2H5, Na 2/ thiomočovina
3/ alkylhalogenid nebo alkylsulfát
HN^r-W(CH2)nA •lkyl-S-4N>=0
W znamená kyslík nebo síru b/ n znamená 1
Tyto sloučeniny se mohou připravit použitím postupu:
N^VCH2OH h2n-U J=o
1. SOCIj nebo HBr
2. Α(ΟΗ2)ηΟ~Νβ·'· nebo
AlCHjlnS-Na·*·
HN^S-CH2W(CH2)nA
W znamená kyslík nebo síru
1. HCI NaNO2
2. halogenid medný
HN^4-CH2W(CH2)nA halogen^1=0
N
W znamená Kyslík nebo síru halogen
W znamená kyslík nebo síru nebo jinak za použití ethylesteru kyseliny 4-benzy1oxymáselné, nebo za použití obdobným způsobem chráněného derivátu ethylesteru kyseliny 4-hydroxymáselné analogicky postupem, jak byl vyznačen ve schématu 1 s tím, že se potom postupně odstraní krycí skupina, dále se působí thionylchloridem a potom sloučeninou Α/ΟΗ2/ηθΗ nebo A/CH2/nSH ve formě derivátu sodíku.
c/ m znamená 2 až 4
1. thiomočovina
2. alkylhalogenid nebo alkylsulfát
alkyl
1. soci2 | 2. A(CH2)na~Ne+ nebo A(CH2)nS_Na+
HNzX-r-R^H2)mW(CH2)nA alkyl—^^=0
N
W znamená kyslík nebo síru m znamená 2 až 4
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená síru, se mohou připravovat tak, že se působí na sloučeniny·obecného vzorce I, kde X znamená kyslík, sirnkkem fosforečným v rozpouštědle, jako je pyridin-.
Aminy obecného vzorce II · je možno připravovat za pouužtí ·postupů, popsannch v britských patentových spisech 1305547 a 1338169.
H22Ančagoočssická účinnost sloučenin obecného vzorce I proti hisaaminu se dá dokázat inhibováním hisaaminem stimulované sekrece žaludečních kyselin z perforovannch žaludků krys po anesthesi urethanem v dávkách od 0,5 do 16 mikromolů na 1 kg intravenosne. V případě ěetnnch sloučenin podle tohoto vynálezu lze zjistit nejméně 50Z ičtibováčí při tomto ·testu v dávce od 1 až do 10 mikromolů na 1 kg.
Četné ze sloučenin obecného vzorce I ^^bují kontrakci ilea moočete, stmulovanou histaminem /H^-antagonnstická účinnost proti tistaminj/ a dávce od 10^ mol.
Farmacee uické přípravky s použitím ve smyslu ^ат^Ьв^ histamínu, dále také Hi a Hн2acčacgočstů tΐscamiču se mohou připravovat smícháním sloučeniny vzorce I v bazické formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, fcrmakologieky vhodnou, s farmakologic^ vhodným ředidlem nebo nosičem.
Vynnlez je blíže popsán, niko li však omezen,, formou dalších příkladů, kde veškeré teplotní údaje jsou ve stupních Cesia.
Přikladl
2-[2-/5 -mekhtS-4-imiddczlySLtnkhtSthto/kttnlaminč)l-5-/4-etllrbečzsl/-4-pnr·imídon i/ Roztok 50,5 g 5-/4-etllrbknzy1/-2-ttilujaeclu, 28,4 g meehyyjodidu a 8,2 g hydroxidu sodného v 200 ml vody a 400 ml ethan^u se míchá 30 minut za teploty 60 °C, potom se reakčni směs odhadl. КгупсИckn produkt se odfiltruje a promytím vodou se izoluje 48,6 g
5-/4-chlorbenzyl/-2-raethylthio-4-pyrimi.don, t. t. 193 až 194 °C po krystalizaci ze směsi · methanolu a ethanolu.
/LL/ Jemně promíchaná směs 17,7 g 5-/4-chlorbenzyl/-2-methylthóo-4-yyLÍmddonu a 11,4 g 2-/5-methy1-4-imLdazolylmethylthio/ethylaminu se zahřívá 5 hodin na 145 až 150 °C. Po ochlazení se'uvolní trjturovánm s vodou volná báze, která se' odddlí dekantovVáírnma krystalizaci z methanolu še získá sloučenina·,· jejíž složení je uvedeno v na^j^p.se, t. t. 20-4,5 až 206 °C.
Příklad 2 ..
Dihyclro chlorid 2-[2-/5-methy1-4-imidazolylmethy1thio/ethyl amino]] “5-/f.eny1ethy l/-4-pyr imidonu , ‘
Za poožžtí postupu, popsaného v příkladu 1,se převede 1,8 g 5-/2-fenylethy cilu na 5-fenylethyl2--methrllhco-4-pyrimidon o t. t. 160 až 161 °C /po.kryytalizaci z ethanolu/. Reakcí 1,55 g získaného pdrimironuvéhc derivátu s 1,1 g 2-/5-meehr1-4-imidazclylmethy1za potiužtí postupu z příkladu 1 se získá dejovitý produkt, který sé rozpustí v 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, roztok se zahuusí do sucha, a krystalizaci zbytku z methanolu se získá sloučenina, uvedená v názvu,' t. t. 214 až 218 °C.
Příklad 3
Dihydrochlorir 2-[2-/5-me:h]^ -im.dazolylm^ thy1thio/e th^ylí^roino]-5^-/4-me el^h^ ybí^r^j^j^ y./-4-pyrimidonu .
Za p^i^žžttí postupu, popsaného v příkladu 11i/ se převede 4,65 g 5-/4-methylbennyy/-2-thiourácilu na 5-/4-methylbenzyr/-2-methylthio-4-pyrimidcn; produkt má t. t. 208,5 arz 21J °C po krystalizaci ze směli meehanolu a ethanolu. Reakcí tohoto pyrimidunuvéhu derivátu v mnnožtví 1,6 g s 1,2 g 2-/5-methy1r4rimidazolylmethy1thio/elhylaminž za pouužití postupu, popsaného v příkladu ЦИ/ se okyselením ethanoicckým roztokem chlorovodíku získá po.zahuštlní do sucha a po následuúící krystalizaci z ethanolu sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, t. t. 197 až 198 °C. .
Příklad 4 · .
DihydгосlihoriT 2- [2-/5rmeehyl-4-imidazolylmethy1thic/ethrlaminuJr5-/3-chlorbenzy1/r4r pyrmidonu /i/ Směs '39,3 g ethylester^u' kyseliny 3-/3-chlo.rfeny1/prupL.onové a 14,9 g ethylesteru kyseliny mravenčí se přidává za míchání během 6 hodin do suspenze 4,25 sodíku ve formě drátků v 110 ml suchého etheru; reakční směs se chladí v lázni s ledem a solA. Potom se reakční směs míchá 18 hodin za teploty ιη^ηοπΐ, zahuutí se do sucha, zbytek se smíchá s roz;o<^leem 15,04 g thiomočoviny v 100 ml ethanolu, a reakční směs se zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění do sucha se zbytek roz^usí ve vodě-, a přidáním kyseliny octové se roztok okynseí na pH 4. Vyloučená bílá sraženina se o^dfltruje, jejím promytím vodou se ‘ získá 5-/3rchlorbenzyr/r r2“thicužaciL, který má po krystalizaci z ethanolu t. t. 192 až 195 '°C.
/ϋ/ 3,1 g 5-/3rchlcrbenzzrl-2-thicuracílž se převede postupem, popsaným v příkladu 11í/ na 5-/3rchlcrbenyyl/-2-merhylthCo44-pyriIiiron o t. t. 178,5 až 180,5 °C /po krystalizaci z ethanolu/; reakci 1,8 g získané látky s 1,14 g 2-/5-meehyr1-4imiirayClrllethhrthiiCethylr aminu se postupem, popsaným v příkladu 1/ii/ získá zbytek, a přidáním' ethandického roztoku chlorovodíku sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, t. t. 212,5 až 216 °C /ethanol./.
Přkl-ad 5
Dihydrochlorid 2-[2-/5-те1:Ьу1.“4-1т10а2о1у1те1:Ьу1К:Ь1с/е1:Ну1ат£по]-5“/3,4-^£сЬ1огЬеп2у1-4~pyrimidonu .
/i/ 48,9 . g ettylesteru kyseliny 3-/3,4-dicylorfeny1/propionové se převede za použití postupu, popsaného v příkladu 4/i/, na. 5-/3,4-dicyiorbenzyl/-2-tyiouuaaci, t. t. 232,5 až 233,5 °C /pó brptaKzaci. ze směsi rae^anoU a ňtaMlu/, /ii/ 5,7 g 5-/.3,4-dicyiorbenzy1/-2-tyiouracilu se převede za pouuití postupu, popsaného v příkladu 1/1/, na 5-/3,4-d icyi orbenzy 1/-2-me tyy 1 ttio-4-pyr imid on, t. t. 216 až 218 °C /po .krys talizaci z kyseliny octové/.
/iii/ 2,1 g * 5“/3,4-dicyiorbenzyk·/-2-metyyl t hó-4-py yiímd-d o nu se pouuije k reakci s 2-/5-mnehyy--4Ímidazooylmeehyytyioeeyyiaamňern /1,2 g/ za poиuití postupu, popsanéyo v příkladu 3; získá se tro sloučenina, uvedená* v t. t. 235,5 až 238,5 °C /po kryytaliiaci z vodnéyo meehynoou/, - '
Přiklad 6
Mono yydr ochlor id 2-[ 2- / 2 — r.lyi, h za 1 y ime tyy 1 tyio/etyy lam ino]~5-/4-cyiorbenzyl/-4-pyr imidonu
Jemně promíchaná směs 1,36 g 5 ·/ч-ctlorbenzyl/-2--etУy1tУio-4-iyrimironu a 0,9 g 2-/2-ttiazolylmetyyltyioetyyyaaminu se zahřívá 3,5 todin na 130 ai* 135 °C. Po ocyiazení se k reakční směsi přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové, a zahuštěním do sucta s. následnicí krystaliiací ze smsi 2-propanolu a metanolu se získá sloučenina, * - uvedená v nadpise, t. t. 17 22,5 ai 174,5 °C. .
Příklad 7 ,
D^yc^^di yorid 2-[2~/5-me tyy1-4-imid azolylme tyy ltyi’o Zethy ^mnol-fj-M-me^oxy^nzy1 / -4 -pyr imidonu
Jemně promíchaná směs 3,0 g 5-/4-metyoxybenzy1/-2-metyy1tУio-4-idrimirсnu a 1,95 g 2*/** -/5-metУy1-4-imidazolylmetУy1tУiс/-etУyaaminu se zayřívá za občasnéyo promícyání 6 yodin na 135 ai 140 °C. Po ocýlazení se trituruje reakční směs s horkou vodou, filtruje se, sucyý pod dl na filtru se promyje sucyým etherem a rozp^í^tí v 2-propanolu. Roztok se okyyseí přidáním zředěnéyo roztoku chlorovodíku v ethanolu, a po zahuštění do sucya se kryytaliiací zbytku z etyanolu získá sloučenina, uvedená v nadpise, t, t, 198 ai 200 °C,
Přfkllae .
DihjyirftccУоrid 2-[2“/5--eehy11--imiiraz0l1m-tey l1htiOeehy 1aminn0-5 5/4-chlorbenzy 1/-ó-metУyl-4-ρyrimiCnnU) /i/ Postupem, popsaným v příkladu 1, se meeyyluje 5-/4-cylorbenzyi/-6-meehyi-2-ttiouracil; získá se tím 5-/4-cyior benzyl^ó-mettiy 1-2-metУy1tУiс-4-iyrimidon, t. t. 248 ai 251 °C.
Pro C^H^Cl^-OS · vypočteno: 55,6 7» C, 4,7 % H, 10,0 7, N, 11,4 % S;
nalezeno: 55,3 7. C, 4 ,'6 7 H, 9,9 X N, 11,4 7 S.
/ii/ Reakcí 1,95 g 5-/4-chlorbenzy1/-6-ethy1-2-methy1thin-4-pyrimidonu s 1,19 g 2-/5-meChy1-4-imidazolylmethy1thio/ethyaaminem za použití postupu, popsaného u příkladu 1/ii/ se získá sl.uučeiiial uvedďná v nat^juse, t. t. 2°3 až 2O6,5 °C /po kry s talizaci z ethan°.u/. Přiklad9 \ ‘
Monohydro chyor id ^[ž-^^rnm-^-^yrichlmethy1thi o/e thy yamino] -5-/4-chlurbnnzyh/-4-pyhi mdonu .
Reakcí 1,2 g 5-M-chlnrbťtrzy h/-2-me thyh.thin-4-pyr imidnnu s 1,1 g 2-/3-brom-2-py yidy 1’ methyhthin/ethytamiiu za poiuití postupu , z příkladu 2 se získá reakční směs, která se nkyyelí přidáním zředěného roztoku chlorovodíku v ethanolu; zahuštěním do sucha a kryytalizaci zbytku ze směsí ethanolu a vody . se získá sloučenina, uvedená'v nadpise, t. ' t. -15 až 218 °C /za rozkladu//.
Příklad 10 .2-(2-/5^ enhyl.-4-.iiií.l·^iolylír.enhthltin/ e thy lamino] -5-/--fenylethy/.2-2-methy242ihyrimrroh /1/ -3,4 g ethylentemu kyseliny alfa-/íeiy1ethy1/-acntnctové a 10,65 g thiomoCnvinh se přidá do roztoku 4,6 g sodíku v 100 ml ethanolu, a reakční směs se zahřívá 5,5.hodin k varu pod zpětným chladičem·· rn zahuštění do sucha se získá zbytek, který se rnzpuutí ve vodě a přidáním kyseliny octové í> e pH upraví na hodnotu 4.
Bílá sraženina se o^ffltruje a kry s talizaci z ethanolu se získá 5-/2^ппуУп^у У/-6-methy1-2-thinuracc1, t. t. 210 až 214 °C.
/2/ Ponuíje-li se při obecném postupu podle příkladu 1 místo 5-/4-chlnrbenizhl-2-ttinuracilu 5-/2-^ппу lethy1/-6-meehy У^^Ьhnuuacc 1, získá se sloučenina, uvedená v ’nadpise, t. t. 222,5 až'224,5 °C /po krys talizaci z me Τ'.
Příklad 11
01ЬуУго'С.1Иог1Г 2-(2-/ 5-methy 1-4-imidíazo Пу lmeehhh thi n/ethyl. aminon-5-benzyyoyy-4-pyrimidonu /i/ 60,0 g ethy^ste^ kyseliny benzhУoxhoctové se převede podle postupu, popsaného v příkladu 4/i/, na 4-bnnzhlnxy-2-thinuraci1, t. t. 240 až 241 °C /pn kryytalizaci ze směsí a^ť^t^t^r^ít^ril^u a ethylesteru kyseliny nctnvé, 11/.
/ii/ 13,0 g 5-benzyУопуу-^Ьhouuacilu se převede na 5-benzylnxy--2menhhhthio-4‘-ph^iimidnn o t. t. 184 až 185 °C /pn kry у talizaci z metanolu/ ' za poouití postupu z příkladu 1/i/. .
/iii/ 4,10 g 5-benzylnxy-2-meli hУthio-4-pyrimidnnu se převede reakcí a 2,83 g 2-/5-meehyh-4-imirayolhl/ethyaamiiu ' za p^i^uítí postupu z příkladu 3 na sloučeninu, uvedenou v nadpise, t. t. 161 až 162 °C /z ethanolu/.
Přikladl 2
Dihydrochlorid 2-[2-/5-methy1-4-imid azo1 уlmethylthio/ethylamino]-5-/3-methοχybenzyl/-4-pyr imidonu
16,1 g 5-/3-me thoxybenzy 1 /-2-thioura.c ilu se převede na 5-/3-m e thoxy b enzy 1 /-2-me thy 1 th io-4-pyrimidon o t. t. 143 až 144 °C /po krystalizaci z ethanolu/ za použiti postupu z příkladu 1/i/.
Reakcí 3,0 g 5-/3-methoxybenzyl/-2-methyl1thio-4-pyrimidonu s 2,1 g 2-/5-methyl-4-imidazo1уlmethy1thi o/ethy1aminu, jak je to popsáno v’ příkladu 1/ii/, se získá zbytek, a dalším působením roztoku chlorovodíku v ethanolu sloučenina, uvedená v nadpise, t. t< 173 až 175 °C /po krystalizaci z ethanolu/.
Příklad 13
Dihydrochlorid 2-[2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylam ino}-5-/2-chlorbenzyl/~4“ •pyrimidonu /£/ Za použití postupu, popsaného v příkladu 4/i/, se převede 48,4 g ethylesteru kyseliny 3-/2-chlorf eny 1/propí onové na 5-/2-ch 1 or b en z у 1 / - 2-t h i o ur a-c i 1 , t. t. 223 až 224 °C /po krystalizaci z methanolu/.
/ii/ 5,05 g 5-/2-chlorbenzy1/-2-thiouraci 1u se převede na 5-/2-chlorbenzy1/-2-meťhy11hio-4-pyrimidon o t. t. 171 až 173 °C /po krystalizaci z ethanolu/ za použití postupu z příkladu 1/i/. Další reakcí 1,6 g 5-/2-chlorbenzy1/-2-mecky1thio-4-pyrímidonu s 1,03 g 2-/5-methyl-4-imidazolylmethy1thío/ethy1aminem podle postapu, popsaného v příkladu 1/ii/ se získá zbytek, a přidáním zředěného roztoku chlorovodíku v ethanolu se izoluje sloučenina, uvedená v nadpise, t. t. 215 až 219 °C /po krystalizaci ze saiesi methanolu a ethanolu/.
P ř í к 1 ε. d 14
Dihydrochlorid 2-[2-/5-methyl-4-imídazolylmethy.lthio/ethylamino]-5-/4-fenylbutyl/-4-pyr imi donu /i j 43,5 g ethylesteru kyseliny 6-fenylhexanové se převede za použiti postupu z příkladu 4/i/ na 5-/4-Íenylbuty1/-2-1hiouraci 1. Látka má po krystalizaci ze směsi ethanolu a vody t. t. 177,5 až 181 °C_.
/ii/ Za použití postupu z příkladu 1/i/ se převede 3,05 g 5-/4-fenylbuty 1/-2-thiourací lu n.v 5-/4-fenyLbutyL/-2-methy1thίο-4-pyrimidon o t. t, 146 až 149 °C /po krystalizaci z ethanolu/.
Reakcí 1,89 g 5 -/4~f ецу lbu t у 1/-2-tne thy 11 hi o-4-pyr im id onu s 1,18 g 2-/5-methy1-4-imidazolylmě>thy lthio/ethylaminem podle postupu z příkladu 1/ii/ se získá zbytek, a dalším působením zředěného roztoku chlorovodíku v ethanolu sloučenina, uvedená v nadpise, t. t. 207 až 209,5 °C /po krystalizaci z ethanolu/.
Příklad 15
Dihydrochlorid 2-£2-/5-methyl-4-imida;:ojylmethylthio/ethylaraino]-5-^5-/1,3-benzodioxo~ lyl)-4-pyr imidonu /i! 17,5 g ethylesteru kyseliny 3~[5-/1 ,3-benz od i ох oly1/propionovó se převede na 5-^5-/1,3 benzodioxoly1/теthy1]-2-thiouraci 1 o l. t. 158 až 159 °C /po krystalizaci ze směsi ethanolu a methanolu, 1:1/ za použití postupu, popsaného v příkladu‘4/i/.
\ /££/ 2,9 g 5-[ 5-/ 13-benz od i oxo ly 1/те t hy 1 j-2-thiour ас i lu se převede použitím postupu, popsaného v příkladu 1/i/, na 5-[5-/1,3-benzodioxoly1/теthy 1]-2-methylthio-4-pyrimidon, t. t. 197 až 198 °C /po krystalizaci z acetonitrilu/.
Reakcí 1,2 g 5-[5-/ 1 , 3-benz od ioxo ly.l /те thy 1] -2-me thy 1 thio-4-pyr imid onu 8 0,77 g 2-/5-methy1-4-imidazolylmethy1thio/ethylaminu, jak je to popsáno v příkladu 1/ii/, se získá zbytek, a dalším působením roztoku chlorovodíku v ethanolu sloučenina, uvedená v nadpise, t. t. 230 až 232 °C /po krystalizaci z ethanolu/.
Př.íkl. ad16 1
Dihydrochlorid 2-(2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylamino]-5-/3-ethoxybenzy1/-4-pyrimidonu
5,0 g 5-/3-ethoxybenzyl/-2-thiouracilu se převede na 5-/3-ethoxybenzyl/-2-methylthio4-pyrimidon, t. t. 136 až 138 °C /po krystalizaci z acetonitrilu/ za použití postupu^ popsaného v příkladu 1/i/. Reakcí 2,0 g 5-/3-ethoxybenzy1/-2-methy1tbio-4-pyrimidonu s 1,25 g 2-/5-methy1-4-imidazolylmethy1thi o/ethylaminu, jak je to popsáno v příkladu 1/ii/ se získá zbytek, a dalším působením roztoku chlorovodíku v ethanolu sloučenina, uvedená v nadpise, t. t. 176 až 178 °C /z ethanolu/.
Příklad17
Dihydrochlorid 2-[z-/5-methyl-4-imidazolylmethylthib/ethylamino]-5-/3-benzу1oxybenzy1/-4-pyrimidonu ' . . »
4,6 g 5-/3-benzyloxybenzy1/-2-thiouracilu se převede za použití postupu, popsaného v příkladu 1/i/, na 5-/3-benzyloxybenzyl/-2-methylthio-4-pyrimidon, t. t. 176 až 178 °C /po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové/. Reakcí 2,0 g 5-/3-benzyloxybenzy1/-2-methy1thio-4- ’ pyrimidonu s 1,0 g 2-/5-methy1-4-imidazolylmethylthio/ethylaminem, jak je to popsáno v příkladu 1/ii/, se získá zbytek, a dalším působením roztoku chlorovodíku v ethanolu sloučenina, uvedená v nadpise, t. t. 193 až 194 °C /po krystalizaci ze směsi methanolu a ethanolu/.
P ř í к 1 a d 18
Dihydrochlorid 2-[2-/5-methy1-4-imid azolylmethylthio/e thylamino]-5-/1-naf tylmethyl/-4pyrimidonu
Za použiti postupu, popsaného v příkladu 1/i/, se převede 6,7 g 5-/1wnaftylmethy1/-2-thiouracilu na 5-/ 1-naftylmethyl/-2-methy1thio-4-pyrimidon o t. t, 178 až 180 °C /po krystalizaci z methanolu/. Reakcí 0,4 g 5-/1-naftylmethy1/-2-methy1thio-4-pyrimidonu s 0,25 g 2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylaminu, jak je to popsáno v.příkladu 1/ii/, se získá zbytek, a další reakcí s roztokem chlorovodíku v ethanolu sloučenina, uvedená v nadpise, t. t. 22.7 až 230 °C /po krystalizaci z ethanolu/.
P ř í к 1 a d 19
Použije-li se při obecném postupu, jak byl popsán v přikladu 4, místo ethylesteru kyseliny 3-/3-chlorfeny1/propionové ethylester kyseliny 3-/3,4,5-trimethoxyfeny1/propionové, získá se jako reakční produkt 2-(2-/5-methy1-4-imidazolylmethy1thio/ethylamino] -5-/3,4,5-tri methoxybenzy1/-4-pyr imidon.
1
Příklad 20
Působením sirníku fosforečného na 2-[2-/5-methyl-4-imidazolylmethy1thio]-5-/4-methoxybenzy 1 /-4~pyr imid on v pyridinu za tepla se získá 2-(2-/5-methy1-4-imidazolylmethy1thio/ethylamino] -5 -/ 4-me thoxyb en zy 1 / -pyr imid-4-thion .
Příklad 21
Použije-li se při postupu podle příkladu 7 místo 2-/5-methy1-4-imidazolуlmethy1thio/ethy1aminu 4-/4 - imid azo ly 1/bu ty lamí n , získá se jako produkt 2-[4-/4-imidazolylbuty 1amino]-5-/4-methoxybenzy1/-4-pyrimidon, t. t. 193 až 194 °C.
.
plní tvrdé želatinové kapsle.
Příklad 22
Farmaceutický přípravek:
Složky množství v mg dihydrochlorid 2-[ 2-/5-me t hy 1-4--imidazolylmethylthio/-ethylamino]-5-/3-methoxybenzy1/-4-pyrimidonu sacharoza
Škrob talek kyselina stearová
Složky se protlačí sítem, promíchají a směsí se
Příklad 23
Farmaceutický, přípravek:
Složka d ihydr och lor id 2-[2-/5-тпе thy 1-4-imidazolylmethylthio/-ethylamino] ~5-/3-methoxybenzyl/'-4-pyr imid onu laktóza
Složky se protlačí sítem, a směsí se plní kapsle z tvrdé želatiny.
Příklad’ 24 /i/ Ethyl 3-/2-methoxyfenyl/propionát /65,0 g/ se převede' na 5-/2-methoxybenzyl/-2-thiouracil, t. t. 1*9 2 až 193 °C /z ethanolu/l^O 1:1/ postupem podle příkladu 1/i/.
množství v mg
100
100 /И/ 5-/2-methoxyb.enzy 1/-2-thiour ac i 1 /9,0 g/ se převede na 5-/'2-me thoxybenzyl/-2-methy 1thio-4-pyrimidon, t. t. 163 až 166 °C /z ethanolu/ postupem podle příkladu 1/i/.
/iii/ 5-/2-methoxybenzyl/-2-methy1thio-4-pyrimidon /2,00 g/ se nechá reagovat s 2-/5-methy1-4-imidazolylmethylthio/éthylaminem /1,37 g/ postupem podle příkladu 1/ii/ za vzniku 2-(2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio-ethу lamino]-5-/2-methoxybenzyl/-4-pyrimidonu, t. t. 163 až 167 °C /z ethanolu/.
Pro C19H23N5O2S vypočteno: 59,2 % C, 6,0. Z H, 18,2 Z N, 8,3 Z S; nalezeno: 58,4 Z C,
6.1 Z Η, 17,6 Z N, 8,2 Z S.
Příklad 25 /i/ Ethyl 3-/3,4-dimethoxyfeny1/propionát /37,5 g/ se převede na 5-/3,4-dimethoxybenzyl/-2-thiouraci1 , t. t. 236 až 237 °C / z ethanolu/ postupem podle příkladu 4 / i. /.
/ii/ 5-/3,4-dimeťhoxybenzy1/-2-thiouraci 1 /7,3 g/ se převede na 5-/3,4-dimethoxybenzyl/-2-methy1thio-4-pyrimídon, t. t. 199 až 200 °C /z ethanolu/ postupem podle příkladu 1/i/.
/iii/ 5-/3 , ú-,t ímechoxybenzy L/-2-caethy lthio-4-pyr imidon /1,3 g/ se nechá reagovat s 2-/5-me thy 1 ~ 4-im i d a z o 1 у line t hy 1 th i o/e thy 1 am i nem /0,76 g/ postupem podle příkladu 3 za vzniku 2-(2.-/5-me thyl-4-i[nidazolylmethylthio/ethylamíno]-5-/3,4-dimethoxybenzyl/-4-pyrimidon dihydrochloridu, t. t. 226 až 230 °C /z methanolu/.
Pro C 2 0H 2 ?C 12 N5 03 S vypočteno. ó9>2 7. C, 5,6 Z H, 14,3 Z N, 6,6 Z S, 14,5 Z Cl; nalezeno:
48.1 Z C, 5,5 Z н/ 14,0 Z N, 6,4 Z S, 14,2 7, Cl.
Příklad 26 /i/ Ethyl 3-/3-ГГifluormethylfeny1/pťopiohát /90,0 g/ se převede na 5-/3-trifluormethyl-* benzy l/-2-thiouraciL, t. t. 217 až 219 °C /z ethanolu/теthanolu/ postupem podle příkladu 4/i/, /ii/ 5-/3-trifluormethylbenzy1/-2-thiouraci 1 /40,13 g/ se převede na 5-/3-trifluormethylbenzyl/-2-methylthio-4-pyrimidon, t. t. 187 až 1 89 °C /z ethanolu/ postupem podle příkladu 1/i/.
/iii/ 5-/3-trifluormethylbenzyl/-2-methylthio-4-pyrimidon /2,5' g/ se nechá reagovat s 2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylaminem '/1,43 g/ postupem podle příkladu 3 za vzniku 2-(2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylamino]-5-/3-trifluorтеthylbenzyl/-4-pyr imidondichloridu t. t. 174 až 176 °C /z 2-propanolu/.
Pro C gH22C12F3N5°s vypočteno: 46,0 Z C, 4,5 Z H, 14,1 Z 4, 6,5 Z S. 14,3 Z Cl,; nalezeno: 45,8 Z C, 4,4 Z H, .14,0 Z N, 6,6 Z S, 13,9 Z Cl.
P ř í к 1 a d 27 .
2-[2-/5-Me thyl-4-imidazolylmethy1thio/e thylaminoj-5-/3-теthoxybenzy1/-4-pyrimid on /2,35 g/ se suspenduje v bezvodém dichlormethanu /30 ml/ a opatrně se přidá bromid boritý /6,49 g/. Směs se míchá v suché atmosféře přes noc. Pak se opatrně přidá voda /30 ml/, čímž se dojde к rozdělení na dvě fáze. Vodná fáze se zpracuje hydrogenuhličitaném sodným, čímž se vysráží mazlavá pevná látka, která se opakovaně promývá vodou, až se žínění na pevnou látku a ta se odfiltruje a vysuší. Zpracováním s ethanolickým HC1 se získá 2-[2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylamiňo]-5-/3-hydroxybenzyl/-4-pyrimidon-dihydrochlorid, t. t. 142 až 144 °C /z ethanolu/ .
Pro C 18 H23C12N5°2S vypočteno: 48,7 Z C, 5,2 Z H, 15,8· Z N, 7,2 Z S, 16,0 Z Cl; nalezeno: 48,5 7. C*, 5,2 7. H, 15,7 Z N, 7,3 Z S, 15,8 Z Cl.
Příklad 2 8
2-[2-/5-Methy1-4-imidazolylmethylthio/ethylamino]-5-/4-methoxybenzyl/“4-pyrimidon /5,66 g/ se nechá reagovat s bromidem boritým /14,73 g/ postupem podle příkladu 27 za vzniku 2-^2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylamino]-5-/4-hydroxybenzy1/-4-pyrimidon-d ihydrochloridu, t. t. 207 až 210 °C /z ethanolu/.
3
Pro C18H23C12N5°2S ^počteno: 48,7 % С, 5,2 % H, 15,8.% Ν, 7,2 % S, 16,0 % Cl; nalezeno: 48,4 % С, 5,1 % Η, 15,5 % Ν, 7,2^% S, 15,4 % Cl.
Příklad 29 /а/ Ethyl 3-[6-/2,3-d ihyd ro- 1 , 4-benzod ioxiny 1/J - pr op i oná t se připraví esterifikací 3-[6-
- / 2,3-d ihydr o-1 , 4-benzod i oxiny 1/J-2-рг openov é kyseliny ethanolem v přítomnosti toluenu a kyseliny sírové a hydrogenací produktu za použití paládia na uhlí jako katalyzátoru.
/b/ Ethyl 3-{б-/2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxiny1/] -propionát se převede na 5-[6-/2,3-dihydro-
- 1,4-benzodioxiny1/гаеthy1]-2-thiouraci 1, t. t. 294 až 296 °C /z 2-methoxyethano1u/ethano 1u,
2:1 /postupem podle příkladu 4/i/ a ten se převede na 5-[6-/2,3-dihydro-1,4-benzodíoxinyl/methy1J-2-methy1thio-4-pyrimidon, t. t. 200 až 201 °C /z methanolu/ postupem podle příkladu 1/i/. , /с/ 5-[6-/2,3-dihydro-1,4-benzodioxiny1/теthyl]-2-methy1thio-4-pyrimidon /1,50 g/ se nechá reagovat 2-/5-methy1-4-imidazolylmethy1thi o/ethylaminem /0,94 g/ postupem podle příkladu 3 za vzniku 2-[2-/5-methy1-4-ímid a zolylmethylthio/ethylamino]-5-[6-/2,3-dihydro-1,4-benzodioxiny1/теthyl}-4-pyrimidonu, který se rozpustí ve zředěné kyselině bromovodikové za vzniku dihydrobromidu, t. t. 210 až 214 °C /z e.thanolu/.
z t Pro C2O H25Br2N5°3S vyP°čten0: 41,8 % C, 4,4 % H, 12,2 % N, 5,6 % S, 27,8 % Br; nalezeno: 41,9 % C, 4,4 % H, 11,9 % N, 5,3 % S, 27,5 % Br.
Příklad. 30
5-/3-Methoxybenzy1/-2-methy1thio-4-pyrimidon /2,79 g/ se nechá reagovat s 2-/2-thi azoly 1 raethy1thio/ethylaminem- /1,86 g/ postupem podle příkladu 6 za vzniku 2-f2-/2-thiazolylmethylthio/ethylamino}-5-/3-methoxybenzy1/-4-pyrimidon-hemihydrochloridu, t. t. 104 až 106 °C /z 2-pr opa nolu/ .
Pro c 18 H20N4°2S2 1/2 HC1 vypočteno: 53,2 % C, 5,1 % H, 1-3,8 % N, 15,8 % S, 4,4 % Cl; nalezeno: 52,9 % C, 5,2 % H, 13,6 % N, 15,5 % S, 4,6 % Cl.
P ř i к 1 ad 31 /i/ Ethyl 3-/3-tri'f luormethy lf eny 1/propionát /90,0 g/ se převede na 5-/3-trifluormethy1b enzy 1/-2-thi our aci 1, t. t. 217 až 219 °C fe thano 1 /те thano l.J postupem podle příkladu l</ i / .
/ii/ 5-/3~trifluormethylbenzyl/-2-thiouraci1 /40,13 g/ se převede na 5-/3-trifluormethylbenzy1/-2-methy1thio-4-pyrimidon, t. t. 187 až 189 °C /ethanol/postupém podle příkladu 1/i/.
/iii/ 5-/3-trífluormethylbenzy1/-2-methy1thio~4-pyrimidon /2,5 g/ se nechá reagovat s 2-/5-měthy1-4-imidazo1 уlmethy1thi o/ethy1 aminem /1,43 g/ postupem podle příkladu 3 a získá se 2-[2-/5-methyl-4-imidazolylmethylthío/ethylamino]-5-/3-trifluormethylbenzyl/-4-pyrimidon dihydrochlorid, t. t. 174 až 176 °C /2-propano1/. Pro C19H22C12F3N5OS
Vypočteno: 46,0 % c/4,5 % H, 14,1 % N, 6,5 % S, 14,3 % Cl; nalezeno: 45,8 % C, 4,4 % H,
14,0 % N, 6,6 % S, 13,9 % Cl.
Příklad 32
2-(2-/5-Methyl-4-imidazolylmethylthio/ethylamino]-5-/3-methoxybenzyl/-4-pyrimidon /2,35 g / se suspenduje v bezvodém dichlormethanu /30 ml/ a opatrně se přidá ' bromid boritý /6,49 g/. Směs se míchá přes noc v bezvodé atmooféře. Po opatrném přidání vody ' 30 ml/ se obě fáze oddělí. Vodná fáze se ’-ppacuje hydrogenuUličitanem sodným, který vysráží mazlavou pevnou látku, která se opakovaně promývá vodou, až ztuhne. Takto získaný produkt se oOdfltruje a vysuší. Zpracováním ethano^/ikou kyselinou chlorovodíkovou se získá 2-[2-/^5^-^methyl-^4-^^midazolyl^me thio/elhylaminr]-5-/3lУydr oxybenzyl l-^pyrimidon d ihydr och 1 or id , t. t. 142 až 144 °C 7ethan^l./.
Pro ^ι8Η23^2Ν5Ο2δ vypočteno: 48,7 Z C, 5,2 % H, 15,8 Z N, 7,2 % .S, 16,0 Z Cl; nalezeno: . 48,5-Z C, 5,2 Z H, 15,7 Z N, 7,3 Z S, 15,8 Z Cl.
P ří.kla d 33
2-[2-/5-Meehy1-4-imidazorylmeehlltlir/elhylamΐar]-5-44metlrxybeazyl/-4-pyrimidrn /5,66 g/ se nechá reagovat s bromidem boritým /14,73 g/ postupem podle přikladu 32 a získá se. 2-(2-/5-metίy1-4-imidazrlylmetly1tlir/elhylamiar]“5-4-lhydroxybeazyl/-4-pyrimidra Г^у^осЬЛоНГ, t. t. 207 až 210 °C /ethanoH
Pro C i gH23Cl-2N5O2S vypočteno: 48,7 7. C, 5,2 Z H, 15,8 Z N, 48,4 Z C, 5,1 Z H, 15-,5 Z N, 7,2 Z S, 15,4 Z Cl.
P ř i k 1 a d 34 'a' Ethyl 3-f6'-/2,3-d ihydr o-1 , 4-benzod iox iny 1/pr o^oná t] se -dilydro-1,4”btnzoOdooidall-prop-2-enové kyseliny v příoomnosti a hydrogenací produktu na paládiu na uhH.
72,Z S, 16,0 Z Cl; nalezeno:
pnpraví es t or i í ikac i 3- (6-/2,3toluenu a kyseliny sírové převede na 5-(6-/2,3-dihydro/b/ Ethyl 3-[6-/2,3-d ihydr o-1 , 4-benzod iox iny 1/pr op ic.iá t j se -1,4-benzod ioxiny 1 /methy l^-^-thiour aci 1, t. t. 294 až 296 °<. [?.-me thoxy e th-ino 1 / e tha nol , 2 : j postupem podle příkladu 4/i/, a tato sloučenina se převed* na 5-[6-/3-dihydro-1, 4-benzod iox iny 1/methy l]-2-me thy 1 thio-4-^pyr ÍTOdon, t. t. 200 až 201 °C /methanol/ postupem podle příkladu 1 /i/ .
/c/ 5-[6-/2,3-Dihyy ro-1,4-benzod ioxiny1/-me thy1-2-me thy1thio]-4-pyrimidon /1,50 g/ se nechá reagovat s 2-/5-methyl·-4-ímidazolylmetlyllhr//elУyladaéém /0,)4 g/ postupem podle příkladu 3 a získá se 2-[2-/5-methy1-4-imidazo1ylme dy^^o/ethyl aminoO-5-p»-2,3-Г^у<Г ro-1,4-benzordoxiayl/m<tthyť]-4-pyrimidoa, který se rozpustí ve^ zředěné kyselině bromovodíkové a získá so dihydrobromid, t. t. 210 až 214 °C /methannO./. '
Pro C2OH25B*2N5(°3S vyppčteno: 4’,9 Z C, 4,4 Z H, 11,9 Z N, 5,3 Z
41,8 Z C, 4,4 Z H,12,2 Z N S, 2 7,5 Z Br.
5.6 Z S, 27,8 Z Br’; naleženo:
Claims (3)
1. Způsob přípravy isocytosinú obecnWo /zorce 1
kde 1
Hec je 4-imidazolylovy kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou
1 5 methylem, 2-ρsridslový kruh popřípadě substrunovaný atomem halogenu, s výhodou atomem chloru nebo bromu nebo 2-tUiazn1y1ový kruh, .x je. atom síry nebo mmehylen,.
je atom kyslíku nebo síry, je methylen nebo aoom kysíkuu nebo sisy a je celé čisoo od 1 do 4, jestiíěe W je аЮт kyslkuu nebo sísy nebo ceOé čisoo od 0 do 4, jestliže W ' je (ле^уии, . ·<
je 1-nnatyl, 2,3-d íOsS ro-1,4-benzod ioxiny1 . nebo 1,3-benz оШох í1s1, fenyl subst^^cvs^ jedním nebo více alkyly s 1 aí 4 atomy uhlíku, alkoxyly s 1 aí 4 atomy uhlíku, ОуГпхуly, halogeny, tr ifjnormethyly nebo benzyloxyskkpSnaoí a jestliže W-VC^/n není methyleno-. vá skupina, A může být také fenyl a je atom vodíku nebo alkyl s 1 aí 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, íe se amin obecného vzorce II
Hee '-CH2ZCH2CH2NH2 /11/ kde He’ a Z má výše uvedený význam^nechá reagovat se sl-učeaia-u obecného vzorce III γ3
Иг1 X, yJ W, n a A maí význam uve^ný výše a Q j e - al^thiosb^na s 1 aí 2 3 4 atomy kulíku, benzyStUi-skkpiaa nebo atom halogenu bez přítomnoosi rozpouštědla pří teplotě od 100 do 150 °C nebo v rozponutědle,jako je pyridin při tlpl-těebodu varu,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, íe se jako výchozí, látky používá sloučeniny obecného vzorce О II, Ode O j e fenyl suBss^.it^i^o^vaný jedním nebo více alkySy s 1 aí 4 atomy uhlíku, alkoxyly s 1 az 4 atomy utrhí-ku nebo ato^^ halogenu a -jestlíže W/C^/^ není meehylen, je A také fenyl a ostatní . skbstitueats maaí - výše uvedený význam. ,
Ж . '
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, í e se jkko výchozí látky p^ι^kίee sloučeniny obo^bi^i^l^ov zoroe O OI, kde Q je mola'uSth ί^^ρ ina a ostatní. suSstikeenSy mají výše uvednný význám.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4034175 | 1975-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203003B2 true CS203003B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=10414412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766222A CS203003B2 (en) | 1975-10-02 | 1976-09-27 | Process for preparing isocytosines |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5246087A (cs) |
| AR (1) | AR221682A1 (cs) |
| AT (1) | AT358045B (cs) |
| AU (1) | AU504897B2 (cs) |
| BE (1) | BE846452A (cs) |
| BG (1) | BG25224A3 (cs) |
| CA (1) | CA1067076A (cs) |
| CH (1) | CH625801A5 (cs) |
| CS (1) | CS203003B2 (cs) |
| DD (1) | DD126563A5 (cs) |
| DE (1) | DE2643670C2 (cs) |
| DK (1) | DK442476A (cs) |
| ES (1) | ES452060A1 (cs) |
| FI (1) | FI61701C (cs) |
| FR (1) | FR2326192A1 (cs) |
| GR (1) | GR61307B (cs) |
| HU (1) | HU175537B (cs) |
| IE (1) | IE44845B1 (cs) |
| IL (1) | IL50503A (cs) |
| IN (1) | IN146736B (cs) |
| IT (2) | IT1070839B (cs) |
| LU (1) | LU75922A1 (cs) |
| MW (1) | MW3476A1 (cs) |
| MX (1) | MX4614E (cs) |
| NL (1) | NL7609917A (cs) |
| NO (1) | NO145792C (cs) |
| NZ (1) | NZ181959A (cs) |
| OA (1) | OA05445A (cs) |
| PH (1) | PH13921A (cs) |
| PL (1) | PL105828B1 (cs) |
| PT (1) | PT65590B (cs) |
| RO (1) | RO73511A (cs) |
| SE (1) | SE431872B (cs) |
| YU (1) | YU237276A (cs) |
| ZA (1) | ZA765498B (cs) |
| ZM (1) | ZM12176A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
| NZ186511A (en) | 1977-03-19 | 1980-11-14 | Smith Kline French Lab | 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones |
| GR62452B (en) | 1977-04-20 | 1979-04-12 | Ici Ltd | Preparation process of guanidine derivatives |
| US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| JPS54104816A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-17 | Memorex Corp | Magnetic recorder tape reel |
| IN151188B (cs) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| PH16240A (en) * | 1978-04-11 | 1983-08-11 | Smith Kline French Lab | Process for making histamine antagonist |
| IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
| ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
| CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
| PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS5993074A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-05-29 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | ピリミドン誘導体 |
| DE8309239U1 (de) * | 1983-03-29 | 1983-09-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bandspule, insbesondere fuer magnetbaender |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
-
1976
- 1976-09-06 IN IN1633/CAL/76A patent/IN146736B/en unknown
- 1976-09-07 NL NL7609917A patent/NL7609917A/xx unknown
- 1976-09-07 NZ NZ181959A patent/NZ181959A/xx unknown
- 1976-09-10 MW MW34/76A patent/MW3476A1/xx unknown
- 1976-09-14 ZA ZA765498A patent/ZA765498B/xx unknown
- 1976-09-14 PT PT65590A patent/PT65590B/pt unknown
- 1976-09-14 IT IT27192/76A patent/IT1070839B/it active
- 1976-09-16 IL IL50503A patent/IL50503A/xx unknown
- 1976-09-20 SE SE7610409A patent/SE431872B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 BE BE170830A patent/BE846452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 PH PH18943A patent/PH13921A/en unknown
- 1976-09-24 AT AT711976A patent/AT358045B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 FR FR7628824A patent/FR2326192A1/fr active Granted
- 1976-09-27 CS CS766222A patent/CS203003B2/cs unknown
- 1976-09-28 GR GR51794A patent/GR61307B/el unknown
- 1976-09-28 YU YU02372/76A patent/YU237276A/xx unknown
- 1976-09-28 DE DE2643670A patent/DE2643670C2/de not_active Expired
- 1976-09-28 CA CA262,162A patent/CA1067076A/en not_active Expired
- 1976-09-29 OA OA55946A patent/OA05445A/xx unknown
- 1976-09-29 IE IE2154/76A patent/IE44845B1/en unknown
- 1976-09-30 AU AU18295/76A patent/AU504897B2/en not_active Expired
- 1976-09-30 AR AR264926A patent/AR221682A1/es active
- 1976-09-30 DD DD195067A patent/DD126563A5/xx unknown
- 1976-10-01 ZM ZM121/76A patent/ZM12176A1/xx unknown
- 1976-10-01 BG BG7600034338A patent/BG25224A3/xx unknown
- 1976-10-01 NO NO763371A patent/NO145792C/no unknown
- 1976-10-01 HU HU76SI1543A patent/HU175537B/hu unknown
- 1976-10-01 LU LU75922A patent/LU75922A1/xx unknown
- 1976-10-01 PL PL1976192809A patent/PL105828B1/pl unknown
- 1976-10-01 JP JP51118904A patent/JPS5246087A/ja active Granted
- 1976-10-01 ES ES452060A patent/ES452060A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 DK DK442476A patent/DK442476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-01 FI FI762803A patent/FI61701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 CH CH1248276A patent/CH625801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 MX MX764951U patent/MX4614E/es unknown
- 1976-10-02 RO RO7687887A patent/RO73511A/ro unknown
-
1978
- 1978-12-11 IT IT7830708A patent/IT7830708A0/it unknown
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55174447A patent/JPS609755B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203003B2 (en) | Process for preparing isocytosines | |
| US6653320B2 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
| EP1277754B1 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
| JP5103403B2 (ja) | ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤 | |
| AU711438B2 (en) | 7-amino-1H-indol derivatives | |
| CA1090803A (en) | 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| US20100010025A1 (en) | Pyrimidine Derivatives | |
| JP2623800B2 (ja) | チエノジアゼピン化合物 | |
| CN102203092A (zh) | NPM-ALK、RET和BCR-ABL的α-咔啉抑制剂 | |
| CZ302359B6 (cs) | Triazolové slouceniny a jejich použití | |
| BG65180B1 (bg) | Тиенопиридинови производни, полезни като противоракови средства | |
| CZ290924B6 (cs) | Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| HUT77554A (hu) | Tiazol- és tiadiazolszármazékok felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumokat igénylő betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, valamint új származékok | |
| JP2009023986A (ja) | 抗癌剤としてのビアリール誘導体 | |
| JP2008266295A (ja) | キナーセ゛阻害活性を有する新規チアシ゛アソ゛ール誘導体 | |
| CN105121443A (zh) | 蛋白激酶抑制剂 | |
| KR20160067841A (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 및 사용 방법 | |
| CA2689607A1 (en) | Kinase inhibitor compounds | |
| EP0724572B1 (en) | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| AU2016362394B2 (en) | Heterocycle compounds and uses thereof | |
| AP88A (en) | Arylpiperazinyl-ethyl (orbutyl) - phenyl-heterocyclic compounds. | |
| US7534805B2 (en) | Imidazole derivatives, their preparation and their use as medicaments | |
| CA2575771A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| EP4230204A1 (en) | Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof | |
| WO2019136093A1 (en) | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof |