JPS5993074A - ピリミドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のピリミドン誘導体、その製法、それ
を含有する組成物およびヒスタミンＩ（１−拮抗剤とし
てのその用途に関する。

ヒスタミンは哺乳動物に内生ずる生物学的に活性な化合
物であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によってその活性を発揮する。受容体の１つのタイプは
ヒスタミンＩ−１□−受容体として知られ（Ａｓｈ　　
ａｎｄ　　５ｃｈｉｅｌｄ、Ｂｉｒｔ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、１９６６．２７．４２７）、　こ
れらの受容体でのヒスタミンの作用は、メピラミンか一
般的な例である通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＩ
］□−拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。ヒ
スタミン受容体の第２のタイプは１４２−受容体として
知られている（Ｂｌａｃｋ　　ｅｔ　　ａｌＮａｔｕｒ
ｅ　　１９７２，２３６　．３８５）ｏこれらの受容体
でのヒスタミンの作用はメピラミンによっては抑制され
ないか、ブリムアミドによって抑制される。ヒスタミン
■］２−　受容体でのヒスタミンの作用を抑制する化合
物はヒスタミン１−１２−拮抗剤と呼ばれている。

英国特許第１５９５２９１号には、式：（１） て示される化合物、とりわけ、式中、Ｉ−Ｉｅｔ’　が
非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロケン
、アミノまたはヒドロキシによって置換された２−ピリ
ジルあるいは低級アルコキシによってジ置換された２−
ピリジル、Ｚがメチレン、Ｘか酸素、−（ｃｏ２）、、
ｗ（ｃｔ−＋２）□−か−ＣＨ２−１Ａが１．３−ペン
ツジオキソリルまたは１個以上の低級７′ルキル、（ｆ
ｌ＆アルコキシ、ハロゲン、アリールアルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、ジ（低級アルキル）アミン、フェノキシ、ハ
ロフェノキシ、アルコキシフェノキシ、フェニル、ハロ
フェニルまたはアルコキシフェニルによって置換された
フエニノペＹ３か水素または低級アルキルである化合物
およびその医薬上許容される塩が開示されている。これ
らの化合物はヒスタミンＨ□−拮抗作用とヒスタミンＨ
２−拮抗作用を合せ持つものとして記載されている・ 今度、■］　活性に対するＨｌの相対的レベルが増大し
た１群の化合物を見出した。これらの化合物はヒスタミ
ンＨ０−拮抗剤として、すなわち、その症状がＨ□−受
容体でのヒスタミンの作用を介して伝達される疾患、例
えば、気管支喘息、鼻炎、枯草熱およびアルギー湿疹の
治療に有用である。

か（して、本発明は、式： （２） 〔式中、ｋｌはハロゲ′ン、ニトロ、アミ／もしくは生
体内でアミンに変換できる医薬上許容されるアミノ基誘
導体または炭素数１〜４のアルキル、Ｋ２はハロゲン、
ニトロ、アミノもしくは生体内でアミンに変換できる医
薬上許容されるアミン基誘導体、炭素数１〜４のアルキ
ルまたは炭素数３〜４のアルコキシ、 Ｒ３ハ炭素数１〜３のアルキレン、およびＲ４は非置換
または置換フエニＪしく置換基は同一または異なって、
１または２個の／＼ロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４
のアルキノペ炭素数１〜４のアルコキシまたはメチレン
ジオキシ）を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩庖提供
するものである。

ｋｌおよびに２における生体内でアミンに変換できる医
薬上許容される誘導体とは生体内で加水分解または代謝
されて遊離アミノ基を生じる誘導体を意味する。力）か
る誘導体の例としては、炭素数１〜４のアルキルアミン
、例えば、メチルアミノおよび炭素数１〜４のアルカノ
イルアミノ、例えば、アセトアミドか挙けられる。

Ｒ１およびに２のハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素が挙けられる。

好ましくは、Ｋ１はハロゲン、特に臭素である。

Ｒ１およびＲ２の炭素数１〜４のアルキルの例としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチルおよび［−ブチルが挙げられる。

好ましくは、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル、特に、メ
チルまたはアミノである。

Ｋ２の炭素数３〜４のアルコキシの例としては、ｎ−プ
ロポキシおよびｎ−ブトキシが挙けられる。

Ｋ３の例としては、メチレン、１，２−エタンンイルま
たは１，３−プロパンジイルが挙けられる。

Ｋ４のフェニルは非置換でもよく、置換されている場合
、好ましくは、置換基は該Ｃｌ−１９基に結合している
位置に対してメタおよび／またはバラ位にある。かくし
て、艮４て示される具体的な例としてはフェニル、３−
メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ
フェニル、４−ヒドロキシフエニノベ４−メトキシフェ
ニルまたは５−（１，３−ヘンソジオキソリル）が挙け
られる。

本発明の範囲内の化合物の例としては、２−［，４−（
５−ブロモー３−メチルピリジン−２−イル）ブチルア
ミノコ−５−ベンジル−４−ピリミドン、 ２−（１−（５−ブロモ−３−メチルビリシン−２−イ
ル）ブチルアミノ、：ｌ−５−（３−メトキンベンジル
）−４−ピリミドン、 ２−１：４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−
イル）ブチルアミ／］−５−（４−クロロベンジル）−
４−ピリミドン、 ２−（４−（５−ブロモ−３−メチルビリシン−２−イ
ル）ブチルアミノＤ−５−（４−フルオロベンジル）−
４−ピリミドン、 ２−　〔４−（ｓ−ブロモ−３−メチルピリジン−２−
イル）ブチルアミノ］−５−（４−ヒドロキシベンジル
）−４−ピリミドン、 ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ］−５−（４−メトキンベンジル）−
４−ピリミドン、 ２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ：ｌ−５−（５−（１，３−ベンゾジ
オキソリル）メチル〕−４−ピリミドン、２−［４−（
５−ブロモ−３−アミンピリジン−２−イル）フチルア
ミノ）　−５（４−フルオロベンジル）−４−ピリミド
ン、 およびその医薬上許容される塩が挙けられる。

式（２）の化合物は４−ピリミドンとして示しであるが
、該化合物は対応する６−オン互変異性体と平衡して存
在する。また、これらの化合物は、少ないが、ヒドロキ
シ互変異性体としても存在し、さらに、ピリミジン環は
つぎの互変異性形で存在できる。

本発明にはこれら互変異性形の全てを包含Ｔる。

式（２）の化合物は医薬上許容される酸と医薬上許容さ
れる塩を形成する。これらの酸の例としては、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン
酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、メタジス
ルホン酸、トルエン−４＝スルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、エタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸が
挙けられる。

本発明の化合物は、式・ （３） 〔式中、Ｒ３は前記と同じ、Ｒ５はＲ１と同じまたは保
護アミ７基、Ｒ６はに２と同じまたは保護アミノ基を意
味する〕 て示される化合物またはその塩を、式：（４） 〔式中、ｋ　は前記と同じ、Ｒ７はアミンと置換可能な
基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要により、得られた生
成物の保護アミン基から保護基を除去し、所望により、
得られた生成物のアミン基を生体内でアミノに変換でき
る医薬上許容される誘導体に変え、所望により、得られ
た式（２）で示される化合物を医薬上許容される塩に変
えることからなる方法によって製造することができる。

Ｒ５またはＲ６のアミン保護基において、保護基はその
反応条件に適するいずれもの標準的なアミノ保護基とす
ることができる。例えば、炭素数１〜４のアルカノイル
、ベンジルまたはベンゾイルとすることができる。

これらの保護基は標準的な方法によって導入および除去
できる。

その保護基が医薬上許容できないものか、生体内でアミ
ンに変換できない基の場合は、それを除去する。該保護
基が生体内でアミンに変換できる場合は、遊離アミン化
合物が必要な場合以外は除去する必要はない。

遊離アミン基は標準的な方法によって生体内てアミノに
変換できる医薬上許容される誘導体に変えることができ
る。この方法は誘導体の性質による７例えは、アミ７基
はアルキル化または−ｒシル化できる。

式（２）で示される化合物の医薬上許容される塩は標準
的な方法、例えば、式（２）の化合物の溶液を酸の溶液
と反応させることによって製造することができる。

１（７の例としては、炭素数１〜４のアルキルチオ（特
に、メチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭素およびニ
トロアミノか挙げられる。好ましくは、Ｒ７はニトロア
ミノである。

反応は、溶媒の不存在下、高温、例えは、８０〜１７０
℃、好ましくは、１２０〜１４０℃で、または溶媒中、
高温、例えは、反応混合物の還流温度で行なうことがで
きる。溶媒の選択は反応体の溶解特性およびに７の性質
に影響される。好ましくは、溶媒はピリジン、ピコリン
またはピコリンの混合物、炭素数１〜４のアルカノール
、好ましくは一エタノール、１−プロパツールまたは１
゜２−エタンジオール、ケトン、例えば、アセトンまた
は２−ブタノン、高沸点のアルコキシアリールエーテル
、例えば、アニソール、あるいは極性非プロトン性溶媒
、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、スルホラン、アセトニトリルまたはニトロメタンで
ある。

Ｒ４かヒドロキシで置換されたフェニルの式（２）の化
合物およびそれらの塩は、また、Ｒ４かメトキシで置換
されたフェニルの式（２）の化合物を三臭化ホウ素と反
応させ、ついて、所望により、得られた生成物を酸付加
塩に変える方法によっても製造することができる。

式（３）で示される化合物はヨーロッパ特許出願第００
６８８３３号および第００６８８３４号に記載されてい
る方法または同様な方法により製造することができる。

また、Ｒ５およびＲ６の１つがアミノて、Ｒ５およびに
６のいずれもがニトロでない式（３）の化合物は、英国
特許出願第８３０９４８１号の記載に従ってつぎのよう
に製造することかできる。

式・ ［５）　　　　　　　　　　ｉ６） 〔式中、Ｒ８はハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまた
は炭素数３〜４のアルコキシ、Ｒ９はハロゲンまたは炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕で示される化合物を
ヒドラジンおよび遷移金属触媒と反応させて、式： ％式％ 〔式中、ｋ　およびに９は前記と同じ〕で示される化合
物を得、ついで、得られた式（７）または式（８）の化
合物をさらにヒドラジンおよびラネーニッケルと反応さ
せる。

この反応は穏やかな温度、例えは、５℃〜約７０℃、好
ましくは、約り０℃〜室温で行なわれる。

式（７）および式（８）の化合物を製造する第１のヒド
ラジン還元はラネーニッケルよりも温和な水素添加触媒
を用いて行なうことかできる。

この工程の温和な触媒の例としては、不活性担体上のパ
ラジウム（具体的には活性炭上のパラジウム）が挙げら
れる。この反応温度はその触媒に依存する。温和な触媒
を用いる場合、より高い温度、例えば、５５〜７０℃を
採用することかできる。例えは、ラネーニッケルのよう
なより強力な触媒を用いる場合、反応温度は５５℃を越
えてはならない。

好ましくは、該反応は用いる触媒にかかわらす５℃〜室
温で行なう。

第１の工程を行なったのち、式（７）才たは式（８）で
示される化合物は、触媒を、例えは、涙過によって除去
し、ついで、溶媒を蒸発させることによって回収するこ
とができる。ついで、得られた式（７）または式（８）
の化合物を同一または異なる溶媒に再を容解し、ラネー
ニッケルおよびさらにヒドラジンと反応させることによ
り第２の工程を行なうことができる。

好ましくは、該反応は同一系内で行なう。すなわち、式
（５）または（６）の化合物を十分な量のヒドラジンお
よび触媒と反応させて式（７）または（８）の化合物を
反応系中で生成させ、第１の工程の触媒がう不一ニッケ
ルでない場合、触媒を、例えば、濾過によって除去し、
ついて−ラネーニッケルおよび十分な量のヒドラジンを
加えて式（７）または（８）の化合物を対応する式（３
）の化合物に変える。

第１または第２の工程の反応は溶媒の存在下で行なうこ
とかでき、その選択は特に限定するものではないか、試
薬および生成物に対して実質的に不活性なものとする。

この方法に用いる溶媒の例としては炭素数１〜６のアル
カノーノペ特に、メタノールおよびエタノールが挙げら
れる。

各工程ての反応時間は、試薬の性質、反応温度および第
１工程ではその触媒に応じて反応が完了するまでの時間
とする。反応の進行は標準的な技術、例えば、薄層クロ
マトグラフィーによってモニターすることができ、反応
か完了したら、生成物は標準的な技術、例えば、触媒を
許去腰ついで、溶媒を蒸発させることによって単離する
ことができる。

式： （４） 〔式中、Ｒ４およびＲ７は前記と同じ〕で示される化合
物は公知であるかまたは、例えは、英国特許第１５９５
２９１号に開示されているような公知の方法と同様にし
て製造することかできる。

式（２）で示される化合物は、また、式：（９） 〔式中、Ｒ，Ｒ２およびに３は前記と同じ〕て示される
グアニジンを、式： ］ （１０） 〔式中、Ｒ４は前記と同じ、ｋｌｏは炭素数１〜４のア
ルキル（特に、エチル）、ベンジルまたはフェニルを意
味する〕 で示される化合物と反応させることによっても製造する
ことかできる。

この反応は、所望により、溶媒、例えば、弐〇０）の化
合物のエステル基に対応するアルコール、すなわち、Ｒ
１００Ｈ中、高温で、好ましくは、塩基、特に、弐００
）の化合物のエステル基に対応するナトリウムアルコキ
シド、すなわち、Ｎａ０Ｒ１０の存在下、式（９）のグ
アニジンと弐〇〇）の化合物を加熱することにより行な
われる。

式（９）で示されるグアニジンは、式（３）のアミンを
、式： ％式％ （１１） 〔式中、Ｒ１１はメチルチオのような脱離基を意味する
〕 で示される化合物と反応させて製造することかできる。

式（２）の化合物のヒスタミンＨ□−拮抗活性はモルモ
ットの回腸テストにおいてｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　で示さ
れる。このテストにおいては、モルモット回腸の摘出部
を５００■の張力下、固定部とトランスジューサーとの
間で１０ｍ１の組織浴中に固定し、３０℃の温度で一定
の通訊・を行ないながらマグネシウム不含タイロード（
Ｔｙｒｏｄｅ）溶液に浸漬する。トランスジューサーか
らの出力を増幅する。

増幅した出力を順次フラットベースレコーターに供給す
る。所定量のヒスタミンを組織浴に加え、収縮か最大に
達するまでヒスタミン濃度を段階的に増大させる。組織
浴を洗い出し、テスト化合物を含有する新たなマグネシ
ウム不含タイロード溶液で満たす。溶液は８分間組織と
接触さぜ、最大収縮か記録されるまで所定量のヒスタミ
ンを再び加える。テスト化合物の濃度を増大させながら
分析を繰返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミン用
ｍを記録する。ヒスタミン拮抗剤の非存在下および存在
下における最大反応の５０％を生ずるのに要するヒスタ
ミン濃度を比較して用量比（ｒ）Ｒ）を算出する。Ｌｏ
ｇＤ　　（テスト化合物の濃度）に対してＬｏｇｌ）Ｒ
−１をプロットし、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標軸との交
点を活性の尺度（ｐＡ２値）としてとる。後記の実施例
１〜７の化合物は８以上のｐ　Ａ　２　値を有する。

式（１）で示される化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性
はモルモットの心房テストにおいてｉｎ　ｖｉｔｒ。

で示される。このテストにおいては、自然に拍動するモ
ルモットの右心房摘出部を３００　”９の張力下、固定
部とトランスジューサーとの間で１５ｍ１の組織浴に固
定し、３７℃の温度で一定の通気を行ないながらマクエ
バンス（Ｍｃ　ＥＷｅ　ｎ　ｓ　）　溶液ニ浸漬スる。

トランスジューサーからの出力を増幅する。出力は順次
フラットベッドレコーダーに供給する。所定量のヒスタ
ミンを組織浴に加え、拍数が最大に達するまでヒスタミ
ン濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗出し、テスト
化合物を含有する新たなマクエバンス溶液で満たす。溶
液は６０分間組織と接触させ、最大拍数が記録されるま
で所定量のヒスタミンを再び加える。テスト化合物の濃
度を増大させなから分析を繰返し、最大拍数の５０％を
与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗剤の非存在ま
たは存在下において、最大反応の５０％を生ずるに要す
るヒスタミン濃度を比較して用量比（ＤＲ）を算出する
。ＬｏｇＤ（テスト化合物の濃度）に対してＬｏｇＤＲ
−１をプロットし、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標軸との叉
点を活性の尺度（ＰＡ２値）としてとる。後記実施例１
〜７の化合物は５以下のｐ　Ａ　２　　値を有する。

式（２）で示される化合物のヒスタミント１１−拮抗剤
としての活性はヒスタミンの誘発による気管支収縮の抑
制によってｉｎ　　ｖｉｖｏ　　て示される。雌雄どち
らかのモルモットをナトリウムベンドパルビトン９０〜
／に９の腹腔的注射によって麻酔する。

気管にカニユーレを挿入する。該動物を、肺を膨張させ
るのに丁度適した一定量の空気で人工的に呼吸させる。

肺を膨張させるのに要した圧力を、低圧トランス７ュー
サーを用いて呼吸システムからモニターする。ヒスタミ
ンの静脈内注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタ
ミンの気管収縮作用に応じて肺を膨張させる。ヒスタミ
ンに対する反応はヒスタミンＨ□−受容体拮抗剤を用い
て拮抗することかできる。

ヒスタミンについての用量−反応曲線を２０．４０．８
０，１６ｏおＪ：び３２０　ｔ　／　モル／に９テ作成
する。ついで、拮抗剤を静脈内注射によって投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新
たなヒスタミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効
果は、ヒスタミン用量−反応曲線の右方向への移行によ
って定量化でき、用量比として表現される一連の用量の
拮抗剤を各動物に与えて、拮抗剤の各用量での用量比を
算出することかて′きる。

式（２）で示される化合物のヒスタミンｌＩ２−拮抗剤
としての活性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン潅
流胃からの、ヒスタミン刺激による青酸分泌の抑制によ
ってｉｎ　ｖｉｖｏて示される。この方法はアッシュお
よびシールド（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ。

Ｂｉｒｔ、Ｊ、　　円〕ａ、ｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ、、２７　．２４７（１９６６））によって報告さ
れている。

本発明の化合物をヒスタミン１１□−拮抗剤として用い
るには、該化合物は標準的な製剤法で医薬組成物として
処方することがてきる。

本発明は、また一式（２）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。

式（２）で示される化合物およびその医薬上許容される
塩は局部的にまたは全身的に投与することかできる。

経皮投与用の局所処方にはロー７ョンおよびクリームか
包含される。

呼吸管への投与用の局所処方には、噴゛霧器で投句、す
るかまたはエアゾールとして投与する溶液または吸入可
能な微粉末か包含される。吸入可能な籾米の活性成分は
小さな粒径、すなわち、５０ミクロン以下、好ましくは
、１０ミクワン以下の粒径を有する。活性成分は、固体
担体、例えば、５０ミクロン以下の粒径を有する乳糖と
共存させる。

全身的投与は直腸的、経口的または非経口的投与によっ
て行なうことかできる。代表的な生薬処方は本発明の活
性化合物とゼラチン、カカオバター、他の低融点植物性
フックスまたは油脂のような結合剤および／または潤滑
剤からなる。代表的な非経口組成物は滅菌水性担体また
は非経口的に許容される油中の活性物質の溶液または懸
濁液からなる。

経口投与で活性な式（２）の化合物はシロップ、錠剤、
カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。

シロップ処方は、一般に、フレーバーおよび着色剤を含
有する液体担体、例えば、エタノーノペグリセリンまた
は水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。組成物
がカプセル形である場合、所望により結合剤を含有する
顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組成物が錠剤
形である場合、固体処方の製造に通常用いられるいずれ
もの適当な医薬担体を使用できる。かかる担体の例には
、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、ブドウ糖、
ショ糖およびセルロースか包含される。好ましくは、該
組成物は、患者自身か単一用量を服用できるように、単
一用量形、例えは、錠剤、カプセルまたは計量噴霧エア
ロゾルとする。

適当であれば、小量の気管支拡張剤および抗喘息剤、例
えば、交感神経興奮性アミン、ことに、イソプレナリン
、インエタリン、サルブタモール、フェニルエフニリン
およびエフェドリン、キサンチン誘導体、ことに、チオ
フィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、
ことに、プレドニソロン、および副腎興奮剤、ことに、
Ａ　ＣＴ　Ｈを含有させることができる。通常行なわれ
るごとく、該組成物には関係する治療における使用のた
めの能書を添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息、
枯草熱、鼻炎またはアレルギー湿疹治療用のヒスタミン
Ｈ□−拮抗剤とすることかできる。

経口投与の各単位用量は、奸才しくは、５〜２００ｍ！
ｉ＋の式（２）の化合物または遊離塩基に換算した医薬
上許容されるそれらの塩を含有する。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、枯草熱、気管支喘
息またはアレルギー湿疹の治療のためにヒトに投与され
る。成人の患者には、１回につき、経口投与の場合、１
５ｍ１ｉ’　〜４００ｍ？、好ましくは、１５ｍ？　〜
２００”！？（７）用量、静脈内、皮下才たは筋肉内投
辱の場合、１　”９〜５０ｍ７、好ましくは、１ｑ〜１
０■の用量の式（２）の化合物または遊離塩基として換
算した医薬上許容されるそれらの塩基を投与し、該組成
物は１日に１〜４回投与する。

つぎに、実施例を用いて本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．７３９を２−メチルチオ−５−（４−１０ロ
ベンジル）−４−ピリミドン０．７５ｇと共に１６０〜
１７０℃で溶融し、加熱を６時間続ける。混合物を冷却
し、クロロホルム／石油エーテル（８点６０〜８０℃）
から再結晶して２−（４−（３−メチル−５−プロモピ
リンンー２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−クロロ
ヘンシル）−４−ピリミドン１．０ｇを得る。融点１４
９〜１５０℃。

元素分析値、Ｃ２□Ｈ２□ＢｒＣｌＮ４０として、理論
値（％）：Ｃ，５４，５０；Ｈ，４，７９；Ｎ、１２゜
１−１：全ハロゲン２４．９３ 実測値（％）：Ｃ，５４，３０：Ｈ，４，９４：Ｎ、１
２゜０３：全ハロゲン２４．７９ 実施例２ ｔａ）　５−　（４−メトキシベンジル）−２−チオウ
ラシル１０５ｇを氷酢酸８００ｒｎｌおよび４８％水性
臭化水素酸４００ｒｎｌ中で３時間還流する。溶液を約
３５℃に冷却し、ヨウ化メチル５３ｒｎｌを加え、溶液
をさらに２時間還流する。混合物を真空下で蒸発乾固し
、水５００ｉを残渣に加える。水酸化ナトＩＪウムを加
えてｐＨを約５にする。生成した固体を許過して集め、
エタノールから再結晶して５−（４−ヒドロキシペンシ
ル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン４３．１９を得
る。融点２４３〜２４４℃。

＋１））　５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３
−メチルピリジン０．８７５ｇおよび５−（１−ヒドロ
キシベンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン０．
７４５！７をピリジン３記中で２４時間還流する。ピリ
ジンを真空下で蒸発する。残ったピリジンを真空下で水
と共沸させて残渣から除去し、ついで、エタノールと共
沸させて乾燥する。

水２０−を加え、希塩酸でｐＨ５に下ける。得られた固
体をエタノール／水、ジメチルホルムアミド／水、最後
に酢酸／水から再結晶して２−〔４−（５−ブロモー３
−メチルピリジン−２−イル）ブチルアミノ、：ｌ−５
−（４−ヒドロキシベンジル）−４−ピリミドン０．５
４９を得る。融点２３２〜２３４℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：　（ＣＨ２）２ＣＩ−
Ｉ２間−１２。

１．６２　、　ｍ　：　３−ＣＨ３，２，２７、ｓ　：
　ＣＨ，、（ＣＨ２）３ＮＩ−Ｉ２　　、　２，７０　
　、　　ｍ　　；　　ＣＨ，ＮＨ２、約　３．２．ｍ：
Ｃ５（ベンジル）、３．３８．ｓ：ＮＨ，約６３゜フ゛
ロード：　３−Ｈ＋５−１−１フエニル、　６，６３　
、ｍ；２−１１＋５−Ｈ７エ、＝−ル、　５，９　Ｉ３
　、　ｍ　：　５−！−１ピリミジル、　７．３７　、
　ｓ　；　４−１−１ピリジル７．７６゜ｄ：５−Ｈピ
リジル、　８．３８　、　ｄ　：ＯＨ、８，９６゜ブロ
ードＳ：ＮＨ，ＩＱ、５．ブロード実施例３ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．８７５ｇおよび５−（４−メトキシベンジル
）−２−メチルチオ−４−ピリミドトン０．７８６！？
をピリジン３ｍｌ中約２０時間還流する。ピリジンを真
空下で蒸発させる。残ったピリジンを真空下で水と共沸
させて残渣から除き、ついで、エタノールと共沸させて
乾燥する。水１０ｍ１およびエタノール１献を加えて無
色の固体を得る。これをエタノーノベついで、メタノー
ルから再結晶させて２−（４−（５−ブロモ−３−メチ
ルピリジン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−メ
トキシベンジル）−４−ピリミドン０．９７ｇを得る。

融点１４９〜１５０℃。

元素分析値、Ｃ２２■］２５ＢｒＮ４０□　として、理
論値（％）：　Ｃ、５７，７：Ｉ−１、５，５１：Ｎ　
、　１２．２５：Ｂｒ、１７．４７ 実測値（％）：Ｃ，５７，８５：Ｈ，５，５０：Ｎ、１
２．３３：Ｂｒ、１７．４０ 実施例４ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リシンｏ、ｓｓｙおよび５−（４−フルオロペンシル）
−２−メチルチオ−４−ピリミドン０７５ｇをピリジン
３−中で２４時間還流する。

ピリジンを真空下で除去し、残渣をエタノール５−でト
リチュレートして無色の固体を得る。固体をメタノール
から再結晶して２−　［４−（５−ブロモ−３−メチル
ピリジン−２−イル）ブチルアミノ）−５−（４−フル
オロベンジル）−４−ピリミドン０．９６　ｇを得る。

融点１７２〜１７３℃ 元素分析値、Ｃ２□Ｈ２２ＢｒＦＮ４０　として、理論
値嘴：　Ｃ，５６，６４：Ｈ，４，９８：Ｎ、　Ｉ　２
゜５８：Ｂｒ１７．９４ 実測値１％）：Ｃ，５６，６４：Ｈ，５，２２：Ｎ、１
２゜５８：Ｂｒ、１７．５９ 実施例３．４および８で用いた４−メトキシヘンシル−
および４−フルオロペンシル−２−メチルチオ−４−ピ
リミドンは米国特許第４１４５５４６号に記載されてい
る方法によって４−メトキシベンズアルデヒドおよび４
−フルオロベンズアルデヒドから製造した。

実施例５ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．５８ｇおよび５−（３−メトキシベンジル）
−２−メチルチオ−４−ピリミドン０．５１ｇをピリジ
ン３ｄ中で３０時間還流する。

ピリジンを真空下で除去する。残渣をエタノール７′水
から再結晶して２−（４−（５−ブロモ−３−メチルピ
リジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−（３−メトキ
シベンジル）−４−ピリミドン０．６（ｌを得る。６５
℃で軟化、７３℃で溶融。

元素分析イ〆１、Ｃ２２Ｈ２５Ｉ３ｒＮ４０２０．７Ｉ
］２０としで、 理論値（％）：Ｃ，５６，２２：　Ｈ，５，６６：Ｎ、
］　Ｉ１９２：Ｂｒ、１７．ＯＯ 実測値（％）　　Ｃ＋　　５６．１７　：Ｈ，５，６０
：Ｎ、１２゜０８：Ｂｒ１７．０６ 重量損失３０〜１８０”Ｃ＝２．７％−０，７１（２０
実施例６ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジンｏ、ｓｓｙおよび５−（３，４−メチレンジオキ
ンベンジル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン０．８
３９をピリジン３，１７！中で２４時間還流する。ピリ
ジンを真空下で除去し、得られた褐色の油をエタノール
でトリチュレートしてクリーム色固体を得、それをジメ
チルホルムアミド／エタノールから再結晶して無色の固
体の２−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２
−イル）ブチルアミノ〕−５−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）−４−ピリミドン１．１ｇを得る。融点
１４５〜１４６℃。

元素分析値、Ｃ２２Ｈ２３Ｂ　ｒ　Ｎ　４０３として、
理論値（％）：Ｃ，５６，０６：Ｉ−（，４，９２：Ｎ
、１１８９：Ｂｒ、１６．９５ 実測値ｆ％）：Ｃ，５６，１７：　Ｈ，４，９０：Ｎ、
１２゜０８　　：Ｂｒ、１６．６５ 実施例７ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．８８９および５−ペンシル−２−ニトロアミ
ノ−４−ピリミドン０．７４ｇをピリジン３ｉ中で４時
間還流する。溶媒を真空下で除去し、残った油をクロロ
ホルムおよびｐｉ−１５の水の間で分配する。クロロホ
ルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、油に蒸発する
。エタノール／酢酸エチルから再結晶して２−　Ｃ４−
（５−）。

モー３−メチルピリジン−２−イル）ブチルアミノコ−
５−ベンジル−４−ピリミドン０．６５！を得る。融点
１３８〜１３９℃０ 元素分析値、Ｃ２Ｌ　Ｈ２３Ｂ　ｒ　Ｎ　４０　として
、理論値（暢：Ｃ，５９，０２：Ｈ，５，４２：Ｎ、１
３゜１１：Ｂｒ１８．７０ 実測値（％）：Ｃ，５８，８１：　Ｈ，５，４９：　Ｎ
、　１３０９　　：　　Ｂｒ　、１８．８２ 実施例８ （ａ）濃硫酸３５ｒｎｌおよび濃硝酸　３５ｒｎＡの混
合物を、５℃に冷却した濃硫酸２４０ｍ１中の２−アミ
ン−５−ブロモピリジン５０３ｇの溶液に、攪拌下、添
加の間、反応混合物の温度を５〜６℃に維持しながら滴
下する。添加が完了したら、反応混合物を５〜８℃でさ
らに１時間攪拌し、３０℃に加温腰約１８時間放置する
。

さらに、濃硝酸３５ｍ／を、攪拌下、温度を３０〜４０
℃に維持しながら反応混合物に少しつつ加える。溶液の
一部５０−を急速に攪拌しながら熱水（約７０℃）１０
０ｍｌに注き、この混合物を１２０℃に加熱する。ガス
が放出する。ガスの放出がやんだら、さらに反応混合物
の一部７５ｒｎ１を、温度を１２０℃に維持しながら加
える。添加が完了したら、得られた溶液を氷ｌ　Ｋ９中
に注き、食塩／氷浴中で冷却する。細かい橙色の結晶か
形成し、それを許取し、ジメチルホルムアミド／水から
再結晶して２−ヒドロキシ−３−二トロー５−ブロモピ
リジン２３．５９を得る。融点２４０〜２４３℃。

（ｂ）塩化ホスホリル１６ｍ１中の２−ヒドロキシ−３
−二トロー５−ブロモピリジン２３．４ｇの溶液を２．
５時間加熱還流する。反応混合物を氷／水中に注ぐと褐
色の固体が生じ、それを涙取する。この固体をクロロホ
ルムに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で約
３０分間加熱して脱色する。溶媒を脱色した溶液から蒸
発させて黄色の固体２４．０９を得、それをエーテル／
石油エーテル（４０〜６０℃）から再結晶して２−クロ
ロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン１９．４ｇを得る
。融点６６〜６８℃。

ｌｃ）テトラヒト０フラン１５ｍＺ中の２−（２−シア
ンエチル）マロン酸ジエチルエステル２４．２ｇの溶液
を窒素雰囲気下２０℃でテトラヒドロフラン３０ｍ１中
の水素化ナトリウム２．４５ｇの）Ｖ濁液に加える。こ
れに２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン２２
ｇを加え、得られた混合物を９３〜９５℃に加熱する。

小量のテトラニトロフランを留去する。混合物を２，５
時間加熱還流する。反応混合物を水に注き、濃塩酸でｐ
ｉ（７に中和する。水層をクロロホルムで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色し、ついて、ンリ
カカラムを通して瀘過する。クロロホルム抽出液を蒸発
させて油を得る。これはゆっくりと結晶化する。結晶を
石油エーテル（４０〜６０℃）中で洗浄し、乾燥して４
−（５−）ｏモー３−＝トロピリシン−２−イル）−４
゜４−ビス（カルホエトキシ）プチロニ１−リル２８ｇ
を得る。融点５８〜６２℃。

＋ｄ）　４−　（５−ブロモ−３−ニトロピリジンー２
−イル）−４，４−ビス−（カルボエトキシ）ブチロニ
トリル２１．８ｐ　　を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２
６３．６　ｍｌおよびメタノール６３５ｍ１゜の混合物
に加える。得られた混合物を１８時間攪拌する。混合物
を濃塩酸の添加によってｐＨ１，５の酸性にし、５０℃
で４．７５時間加熱する。溶液を水酸化ナトＩＪウム溶
液でｐＨ７に中和し、メタノールを留去する。残った水
溶液をクロロホルムで抽出して油１１．２９を得、それ
をシリカカラム上でクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出して黄色の固体の５−ブロモ−３−ニトロ
−２−（３−シアノプロピル）ピリジン９．６グを得る
。融点７３〜７６℃。

ｌｅ）エタノールで湿らせたラネーニッケル３４ｇを、
窒素雰囲気下エタノール３５ｏｒｒｌｉ中の細か砕いた
５−ブロモ−３−二トロー２−（３−シアノプロピル）
ピリジン８．４ｇの懸濁液に加える。混合物を１０℃に
冷却し、エタノール１０−中のヒドラジン水化物２，３
４Ｈの溶液を、反応温度を１２〜１５℃に維持しなから
加える。

反応混合物を一定の攪拌をしながら室温に暖め、エタノ
ールａ　ｒｎｌ中のヒドラジン水化物２．３　ｍｌ　ヲ
一定間隔ことに４６時間を要して滴下し、全部で該水化
物１５５−を加える。各添加前に、反応混合物を１５℃
に冷却する。２３時間後、さらにラネーニッケル６ｇを
加える。４７時間後、反応を停止させる。反応混合物を
珪藻土パッドで濾過して触媒を除去する。溶媒を蒸発さ
せて油７，９ｇを得、シリカカラム上でクロマトクラフ
ィーにイ」シ、酢酸エチル／エタノール７０．８８０ア
ンモニア（１５：ｌＯ＋２）で溶出して油状の３−アミ
ン−５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）ピリジン４
０ｑを得る。

（「）３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−ブ
ロモピリジン０．５ｇおよび２−メチルチオ−５−（４
−フルオロペンシル）−４−ピリミドン０．５１ｇをピ
リジン１．．５ｍｌ中で２０．５時間還流する。ピリジ
ンを真空下で餘去し、残渣をｎ−プロパツール２０ｉで
２回再蒸発させて褐色の油１゜１２ｇを得る。この油を
シリカ上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／エ
タノール１０．８８０アンモニア（１５：　ｌＯ：２）
で溶出する。生成物をアセトニＩ−ＩＪル／水（’９：
ｌ）から結晶化して２−４４−（３−アミノ−５−ブロ
モピリジン−２−イル）ブチルアミノ）−５’−（４−
フルオロベンジル）−４−ピリミドン０．５３ｊ７を得
る。

融点１４６〜１４８℃。

特許出願人　人ミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ホラトリース・１ｊミテツド 代　理　人　升埋士　青　山　　　葆　　はが２名第１
頁の続き 優先権主張　＠１９８２年１２月２日■イギリス（ＧＢ
）■８２３４３８１ ■１９８３年７月２３日■イギリス （ＧＢ）■８３１９８７５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、 ｋｌはハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体内でアミ
   ノに変換できる医薬上許容されるアミン基の誘導体また
   は炭素数１〜４のアルキル；Ｒ２ハハロゲン、ニトロ、
   アミンもしくは生体内でアミノに変換できる医薬上許容
   されるアミノ基の誘導体、炭素数１〜４のアルキルまた
   は炭素数３〜４のアルコキシ； に３は炭素数１〜３のアルキレン：およびＲ４は非置換
   または置換フェニル（置換基は同一または異なって、１
   または２個のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のア
   ルキノベ炭素数１〜４のアルコキシまたはメチレンジオ
   キシ）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬」−許容される塩。 （２）ｋｌかハロゲンである前記第（１）項の化合物。 （３）Ｒ”が臭素である前記第（１）または（２）項の
   化合物。 ＋４］Ｒ”か炭素数１〜４のアルキルである前記第（１
   ）〜（３）項のいずれか１つの化合物。 ＋５）　Ｒ２かメチルである前記第（４）項の化合物。 （６１Ｒ２かアミノである前記第（１）〜（３）項のい
   ずれかｊつの化合物。 ＋７）　Ｒ４かフェニル、３−メトキシフェニル、４−
   り００フエニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキ
   シフェニル、４−メトキシフェニルマタは５−（１，３
   −ベンゾジオキソリル）である前記第（１）〜（６）項
   のいずれか１つの化合物。 ＋８＋　２−　（４，−（５−ブロモ−３−メチルピリ
   ジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−ベンジル−４−
   ピＩＪ　ミドンまたはその医薬上許容される塩てある前
   記第（１）項の化合物。 （９１２−（４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
   ２−イル）ブチルアミノ）ｌ−５−（３゛−メトキシ′
   ベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容され
   る塩である前記第（１）項の化合物。 （１０）　２−　（４−（５−ブロモー３−メチルピリ
   ジン−２−イル）ブチルアミノ）−５−（４−クロロベ
   ンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬」−許容され
   る塩である前記第（１）項の化合物。 （１１１２−（４−（５−ブロモー３−メチルビリシン
   −２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−フルオロベン
   ジル）−４−ピリミドンオたはその医薬上許容される塩
   である前記第（１）項の化合物。 （１２＋１−（４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン
   −２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−ヒドロキシベ
   ンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容される
   塩である前記第（１）項の化合物。 ＋１３＋　２−　（４−（５−ブロモー３−メチルビリ
   シン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−（４−メ１へキ
   シベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容さ
   れる塩である前記第（１）項の化合物。 圓２−１：４−（５−ブロモー３−メチルビリシン−２
   −イル）ブチルアミノ：ｌ　−５−［５−（１゜３−ベ
   ンゾジオキソリル）メチル〕−４−ピリミドンまたはそ
   の医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。 ｔ１５）　２−　［４−（５−ブロモ−３−アミノピリ
   ジン−２−イル）ブチルアミノ］−５−（４−フルオロ
   ベンジル）−４−ピリミドンまたはその医薬」二許答さ
   れる塩である前記第（１）項の化合物。 （１６）塩酸塩である前記第（［）〜口５）項のいずれ
   か１つの化合物。 （１７）式。 〔式中、ｋ　は後記と同じ、Ｒ５は後記に示すに１基ま
   たは保護アミンおよびｋ　は後記に示すＲ２基または保
   護アミンを意味する〕 で示される化合物またはその塩を、 式： 〔式中、Ｒ４は後記と同じ、Ｒ７はアミンと置換可能な
   基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要により、得られた生
   成物の保護アミ７基から保護基を除去するか、または、
   式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ〕で示され
   るグアニジンを、式： ［式中、Ｒは後記と同じ、ｋｌｏ　　は炭素数１〜４の
   アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味する〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた生
   成物のアミ７基を生体内でアミンに変換できる医薬上許
   容される誘導体に変え、ついて、所望により、得られた
   後記に示す式（２）の化合物を医薬上許容される塩に変
   換することを特徴とする、式： １式中、 ｋｌはハロゲン、ニトロ、アミノもしくは生体内でアミ
   ノに変換できる医薬」−許容されるアミ７基の誘導体ま
   たは炭素数１〜４のアルキル；Ｒ２はハロケン、ニトロ
   、アミ／もしくは生体内でアミンに変換できる医薬上許
   容されるアミノ基の誘導体、炭素数１〜４のアルキルま
   たは炭素数３〜４のアルコキシ； に３は炭素数１〜３のアルキレン：およびに４は非置換
   または置換フェニル（置換基は同一または異なって、１
   または２個のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のア
   ルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはメチレンジオ
   キシ）を蕉味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 （１８）得られたＲ４がメトキシで置換されたフェニル
   である式（２）の化合物を三臭化ホウ素と反応させ、所
   望により、その塩に変換して対応するに４かヒドロキシ
   で置換されたフェニルの式（２）の化合物またはその医
   学上許容される塩を得る前記第（毘狛の製法。 （１９］式： Ｃ式中、 Ｒ１はハロゲン、ニトロ、アミンもしくは生体日でアミ
   ノに変換できる医薬上許容されるアミン基の誘導体また
   は炭素数１〜４のアルキル；Ｒ２はハロケン、ニトロ、
   アミノもしくハ生体内てアミノに変換できる医薬上許容
   されるアミン基の誘導体、炭素数１〜４のアルキルまた
   は炭素数３〜４の７′ルコキシ； Ｒ３は炭素数１〜３のアルキレン；およびＲ４は非置換
   または置換フェニル（置換基は同一または異なって、１
   または２個の７Ａ口ゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４の
   アルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはメチレンジ
   オキシ）を意味する〕 て示される化合物またはその医薬上許容される塩２６よ
   ひ医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒス
   タミンＨ１−拮抗剤組成物。