HUT77554A - Tiazol- és tiadiazolszármazékok felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumokat igénylő betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, valamint új származékok - Google Patents

Tiazol- és tiadiazolszármazékok felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumokat igénylő betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, valamint új származékok Download PDF

Info

Publication number
HUT77554A
HUT77554A HU9700115A HU9700115A HUT77554A HU T77554 A HUT77554 A HU T77554A HU 9700115 A HU9700115 A HU 9700115A HU 9700115 A HU9700115 A HU 9700115A HU T77554 A HUT77554 A HU T77554A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
halogen
Prior art date
Application number
HU9700115A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700115D0 (en
Inventor
Alfred Bach
Beate Hellendahl
Annegret Lansky
Beatrice Rendenbach-Müller
Hans-Jürgen Teschendorf
Liliane Unger
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of HU9700115D0 publication Critical patent/HU9700115D0/hu
Publication of HUT77554A publication Critical patent/HUT77554A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgyát tiazol- és tiadiazol-vegyületek felhasználása képezi. Az említett vegyületek értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, és olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyeknél dopamin-D3-receptor-ligandumokra van szükség.
A szóban forgó, fiziológiai hatású vegyületek a szakirodalomból már ismertek. így az US-A-4 074 049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan amino-alkil-tio-tiadiazolokat ismertet, amelyek gombaölő és a vérlemezkék aggregációját gátló hatással rendelkeznek. A JP-A-2 153 276 számú japán szabadalmi leírás hasonló vegyületeket ismertet, amelyek a máj megbetegedéseinek kezelésénél találnak alkalmazásra.
A GB-A-1 053 085 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban olyan amino-alkil-tiadiazolokat ismertetnek, amelyek köhögéscsillapító, fájdalomcsillapító, lázcsillapító és a vércukorszintet csökkentő hatásokkal rendelkeznek. Az US-A-3 717 651 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 5-merkapto-szubsztituált tiazolokat írnak le, amelyek gyomirtó tulajdonságokkal bírnak.
A WO 89/11 476 számú nemzetközi közzététel dopaminerg szerekként 2-amino-tiazolokat ismertet, amelyek többek között elmebetegségek és a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók.
A WO 92/22540 számú nemzetközi közzététel az (A) általános képletű amino-alkil-szubsztituált 5-merkapto-tiazolokat ismer• · · • · · • · · ···· ···· teti, amelyekben R1 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenil- vagy tienil-csoport; n értéke 2-6; és A jelentése az(a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben Ar adott esetben 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, amino-, halogén-, nitro-, hidroxi-, (trifluor-metil)- vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenilgyűrű, piridil-, pirimidinil- vagy tienil-csoport. Ezek a vegyületek a központi idegrendszer megbetegedéseinek, így a Parkinson-kórnak és a szkizofréniának, valamint megnövekedett vérnyomással járó betegségek kezelésére használhatók.
A WO 92/22542 számú nemzetközi közzététel ismerteti a megfelelő 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-származékokat, amelyek ugyancsak a központi idegrendszer megbetegedéseinek és megnövekedett vérnyomással járó betegségeknek a kezelésére alkalmazhatók.
A WO 92/22541 számú nemzetközi közzététel megfelelő 2-amino-1,3,4-tiadiazol-származékokat ismertet, amelyeknél az alkilénlánc nem kénatomon keresztül, hanem közvetlenül kapcsolódik a tiadiazolcsoporthoz. Ezek a vegyületek is a központi idegrendszer megbetegedéseinek és megnövekedett vérnyomással járó betegségeknek a kezelésére használhatók.
A WO 93/21179 számú nemzetközi közzététel l-aril-4-(ω-amido-l-alkil- és ω-imido-l-alkil)-piperazin-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek dopamin-D2-receptor-antagonis.ták és 5-HT1A-receptor-agonisták. A vegyületek mint elmebetegségek elleni szerek, például szkizofrénia kezelésére alkalmazhatók.
• · ·
Az idegsejtek információikat többek között G-proteinekkel kapcsolódó receptorok útján kapják. Számos anyag létezik, amely hatását ezeken a receptorokon át fejti ki. Egyik ezek közül a dopamin.
Vannak bizonyos ismeretek a dopamin jelenlétéről és ennek fiziológiai funkciójáról mint idegátvivőről. A dopamint igénylő sejtek összefüggésben állnak a szkizofrénia és a Parkinson-kór etiológiájával. Ezeknek és más betegségeknek a kezelése olyan gyógyszerekkel történik, amelyek a dopamin-receptorokkal kölcsönhatásba lépnek.
1990-ig a dopamin-receptoroknak két altípusát definiálták farmakológiásan világosan, a Dj^- és D2- receptorokat.
Sokoloff és munkatársai [Natúré, 347, 146-151 (1990)] találtak egy harmadik altípust, a D3-receptorokat. Ezek főképpen a limbikus rendszerben fejeződnek ki.
A D3-receptorok a és D2-receptoroktól szerkezetileg az aminosav-csoportoknak mintegy a felében különböznek.
A neuroleptikumok hatását általában affinitásuknak tulajdonították a D2-receptorokhoz. A receptorkötések újabb tanulmányozása is ezt igazolta. Ezek szerint a legtöbb dopamin-antagonista, így a neuroleptikumok, nagy affinitással rendelkeznek a D2-receptorokhoz, de csak csekély affinitással a D3-receptorokhoz.
A technika állásából ismert fenti vegyületeknél ilyen D2-receptor-agonistákról, illetve -antagonistákról van szó.
« · · · · ···· ····
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nagy affinitást mutatnak a dopamin-D3-receptorhoz, és csak csekély affinitást a D2-receptorhoz. Itt tehát szelektív D3-ligandumokról van szó.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű tiazol- és tiadiazol-származékoknak — a képletben
A 1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben magába foglalhat legalább egy oxigénvagy kénatomot, egy -N(R3), -C(O)NR3, -N(R3)CO, -C(0)0 vagy -OCO-csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést;
B a (d), (e) vagy (f) képletű csoport;
z 2 2 3
R hidrogénatom, halogenatom, cianocsoport, -CO2R , -NR R ,
-OR , (trifluor-metil)- vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;
. z Z
R hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, vagy fenil-(1-8 szénatomos alkil)-csoport;
R3 az R2 csoportra megadott jelentésű vagy egy -COR2 vagy -CO2R2 általános képletű csoport;
X nitrogénatom vagy egy -C(R4) = általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, vagy fe• · · nilcsoport, amely adott esetben halogénatommal (trifluor-metil)-, 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva van; és
Ar fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinil-csoport, és
Ar adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozhat, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR3, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-csoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, egy -CO2R2, -SO2R2, -SO3R2, -NR2R3, -SO2NR2R3, -SR2 általános képletű csoport, (trifluor-metil)- vagy (difluor-metil)-csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem-aromás gyűrű, egy 5-, vagy 6-tagú heterociklusos, aromás vagy nem-aromás gyűrű 1-3 heteroatommal, így oxigén-, kénvagy nitrogénatommal; és a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrovagy (trifluor-metil)-csoporttal szubsztituálva van; és
Ar adott esetben egy, a fentiekben definiált jellegű karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva lehet —, valamint a fenti vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képezett sóinak a felhasználása képezi, gyógyszerkészítmények előállítására, olyan betegségek kezelésére, amelyek dopamin-D3-receptor-antagonistákat, illetve -agonistákat igényelnek.
• « · ···· ····
A felhasználásra kerülő találmány szerinti vegyületek szelektív dopamin-D3-receptor-ligandumokz amelyek régioszelektíven a limbikus rendszerben hatnak, és a D2-receptorhoz való csekély affinitásuk következtében kevesebb mellékhatással rendelkeznek, mint a klasszikus neuroleptikumok. így a vegyületek olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyek dopamin-D3-receptor-antagonistákat, illetve -agonistákat igényelnek, például a központi idegrendszer megbetegedéseinek, elsősorban a szkizofréniának, depressziónak, neurózisnak és elmebetegségeknek a kezelésére. Ezenkívül a vegyületek alkalmazhatók alvási zavarok és émelygés kezelésére és mint antihisztaminok.
A jelen leírásban szereplő kifejezések jelentését a következőkben adjuk meg.
i
Az „alkilcsoport (az alkoxi-, alkil-amino- stb. csoportokban is) jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely előnyösen 1-6 szénatomot, elsősorban 1-4 szénatomot tartalmaz. Az alkilcsoport egy vagy több szubsztituenst hordozhat, amelyek egymástól függetlenül hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoportok.
Az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, stb.
Az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 2-14 szénatomos, előnyösebben 3-12 szénatomos és elsősorban 7-12 szénatomos csoport.
• · · · · · • · «·«<·« · ···>···«« · ·
Az alkiléncsoportok adott esetben legalább egy fent megadott csoportot magukba foglalhatnak. Ezek a csoportok és az említett kettős vagy hármas kötések az alkilénláncban tetszőleges helyen vagy a lánc végén lehetnek úgy, hogy a láncot a tiazol- vagy tiadiazol-gyúrúvel összekötik. Ez utóbbi az előnyös. Ha az alkiléncsoport kettős vagy hármas kötést tartalmaz, akkor a láncban legalább három szénatom van.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, elsősorban fluor-, klór- vagy brómatom.
R1 előnyösen hidrogénatom, egy -OR3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, amelyekben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Az Ar csoport egy, két, három vagy négy szubsztituenst tartalmazhat. Ezek előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxivagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, továbbá fenil-, naftil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 5- vagy 6-tagú heterociklusos, aromás vagy nem-aromás csoport 1-3 heteroatommal, így oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, (difluor-metil)-, (trifluor-metil)-csoport, halógénatom, nitro- vagy ciano-csoport, egy -OR vagy -SR általános képletű csoport, amelyekben R2 és R3 a fent megadott jelentésnek .
»»·
Ha az Ar csoport egyik szubsztituense 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor ez elágazó csoport, elsősorban izopropil- vagy terc-butil-csoport.
Az Ar csoport előnyösen legalább egy szubsztituenst tartalmaz, és ez elsősorban egy (g) általános képletű csoport, amelyben D , D es D egymástól függetlenül -CR vagy nitrogénatom, és R, Y és Z a fentiekben, illetve a későbbiekben megadott jelentésűek.
Ar előnyösen adott esetben szubsztituált fenil-, 2-, 3vagy 4-piridil- vagy 2-, 4(6)- vagy 5-pirimidinil-csoport.
Ha az Ar csoport egyik szubsztituense 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, úgy ez például egy pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin-, piridin-, pirimidin-, triazin-, pírról-, tiofén-, tiazol-, imidazol-, oxazol·-, izoxazol-, pirazol- vagy tiadiazol-csoportból származó gyűrű.
Ha az Ar csoport egyik szubsztituense . karbociklusos csoport, akkor ez elsősorban fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport.
Ha az Ar csoport egy karbociklusos vagy heterociklusos csoporttal kondenzálva van, akkor Ar elsősorban naftalin-, divagy tetrahidronaftalin-, kinolin-, di- vagy tetrahidrokinolin-, indol-, dihidroindol-, benzimidazol-, benzotiazol-, benztiadiazol-, benzopirrol- vagy benzotriazol-csoportból származik.
• · · · ·· ·· • · ···· ····
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A 3-14 szénatomos, elsősorban 3-12 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben magába foglal legalább egy oxigén- vagy kénatomot, egy -NR3 általános képletű csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakját olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása képezi, amelyek képletében
R1 hidrogénatom, egy -OR3 vagy -NR2R3 általános képletű csőport, a képletekben R es R egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy fenil- (1-8 szénatomos alkil)-csoport;
R4 hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, ha X -C(R4)=;
A 3-12 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben legalább egy oxigén- vagy kénatomot, egy -NR3 általános képletű csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést tartalmaz;
Ar fenil-, pirimidinil- vagy piridil-csoport, amely adott esetben egy, két, három vagy négy szubsztituenst hordoz, ezek egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, fenil-, naftil-,
3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusos, aromás vagy nem-aromás csoport 1-3 heteroatommal, így oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, (difluor-metil)-, (trifluor-metil)-csoport, halogénatom, nitro- vagy ciano• * *
-csoport, egy -OR3 vagy -SR2 általános képletű csoport, ahol R és R a fent megadott jelentésűek.
Kiváltképpen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben B a (d) vagy (e) képletű csoport.
Egy további előnyös kiviteli alak az olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyekben Ar fenilcsoport és ez egy, két, három vagy négy szubsztituens hordoz, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, pirrolil-, (difluor-metil)-, (trifluor-metil)-csoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, merkapto- vagy (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport.
Ar kiváltképpen előnyösen fenilcsoport egy vagy két szubsztituenssel, amelyek a 3-, illetve a 3,5-helyzetben vannak.
Egy további előnyös kiviteli forma az olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyekben Ar pirimidinilcsoport és ez 1-3 szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, pirrolil-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (difluor-metil- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy halogénatom, vagy amelyekben Ar piridilcsoport és ez 1-4 szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, fenil-, naftil-, pirrolil-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (difluor-metil)-, (trifluor-metil)- vagy ciano-csoport vagy halogénatom.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A egyenes vagy elágazó láncú 7-18 szénatomos alkiléncsoport, és ez adott esetben tartalmaz egy oxigén- vagy kenatomot, egy -NR , -CONR vagy -NR CO általános képletű csoportot, -0(0)0 vagy -0C0 csoportot, vagy egy kettős vagy hármas kötést; és R1, R3, B és Ar a fent megadott jelentésűek.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képezett savaddíciós sói. Fiziológiásán elviselhető szerves és szervetlen savakként számításba vehetők például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, adipinsav vagy benzoesav. További használható savakat a szakirodalom ismertetett [ Fortschritte dér Arzneimittelforschung, Bánd 10, Seiten 224 ff, Birkháuser Verlag, Basel und
Stuttgart, 1966] .
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria-centrummal rendelkezhetnek. Ezért a találmány tárgyát nem csak a racemátok képezik, hanem a megfelelő enantiomerek és diasztereomerek is.
A találmány tárgyát képezik továbbá a mindenkori tautomer formák is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a szokásos módszerekkel végezhetjük, ilyen módszereket a szakirodalom ismertetett [Houben-Weyl „Handbuch dér Organischen Chemie, Ernst • · • · • · · · ·
Schaumann (Hrsg.), 4. Aufl. Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Bánd E 8/d, S. 189 ff; A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1. Aufl.; és az ezeken a helyeken idézett szakirodalom] .
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
i) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Y1 egy szokásos kilépő csoport — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk;
ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekban A oxigén- vagy kénatom vagy egy -NR3 általános képletű csoport:
a) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Z1 oxigén- vagy kénatom vagy egy -NR3 általános képletű csoport és A1 0-18 szénatomos alkiléncsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel -— a képletben Y1 a fent megadott jelentésű és A2 1-18 szénatomos alkiléncsoport, és A1 és A2 együtt 7-18 szénatommal rendelkezik — reagáltatunk;
iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -C(O)O- vagy egy -C(O)NR3 általános képletű csoport:
a) egy (VII) általános kepletú vegyületet — a képletben Y hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, klóratom vagy a CO-csoporttal együtt aktivált karboxicsoport; és A1 a • · ·· ··· ··· • · ····· · · ········ · · ·* fent megadott jelentésű — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben A2 a fent megadott jelentésű és Z1 hidroxicsoport vagy egy -NHR3 álalános képletű csoport — reagáltaunk;
iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -C(O)O- csoport vagy egy N(R3)CO általános képletű csoport:
a) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Z1 oxigénatom vagy egy -NR3 általános képletű csoport — egy (X) általános kepletu vegyülettel — a képletben A és Y2 a fent megadfott jelentésűek — reagáltatunk.
A fent említett betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon orálisan vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) adjuk be. A beadás végezhető gőzök vagy sprék útján is, az orr-garat rendszeren keresztül.
Az adagolás függ a beteg korától, állapotától és tömegétől, valamint a beadás módjától. A napi hatóanyag-dózis általában körülbelül 10 - 1000 mg/beteg/nap orális beadásnál, és körülbelül 1 - 500 mg/beteg/nap parenterális beadásnál.
A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek a szerek a szokásos galenusi beadási formákban, szilárd vagy folyékony alakban lehetnek, például tabletták, filmtabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, kúpok, oldatok vagy sprék lakjában. A
hatóanyagok a szokásos galenusi segédanyagokkal lehetnek feldolgozva, így tabletta-kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, a tabletták szétesését elősegítő anyagokkal, a folyást szabáyozó szerekkel, lágyítókkal, nedvesítő szerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, késleltető szerekkel, antioxidánsokkal és/vagy hajtógázokkal [v.ö. H.Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978] . Az így előállított beadási formák a hatóanyagot általában 1-99 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány tárgyát ezekre korlátoznánk .
1. példa:
2-Amino-5-{6-[4- (3,5-diklór-fenil) -piperazinil]-hexil-tio}-1,3,4-tiadiazol
a) 2-Amino-5-[(6-klór-hexil)-tio]-1,3,4-tiadiazol g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt, 7,5 g l-bróm-6-klór-hexánt és 4,07 g trietil-amint 100 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Ezután a reakciókeveréket leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. így 8,2 g (- 91%) terméket kapunk.
• · • · ·· ··· ··· • · · · · · · · · ········ · · ·*
b) 2-Amino-5-{6-[4-(3,5-diklór-fenil) -piperazinil]-hexil-tio)-1,3,4-tiadiazol
Az l.a) példa szerinti 2,2 g terméket, 2,08 g 4-(3,5-diklór-fenil)-piperazint és 1 g trietil-amint 4 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 1 órán át melegítünk. A reakciókeverékhez vizet adunk, metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékokat kromatográfiásan tisztítjuk (futtató oldószer: metilén-diklorid/metanol, 9:1). így 1,0 g (= 25%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 130 °C.
2. példa:
2-Amino-5-{6-{4-[3- (trifluor-metil)-fenil] -piperazinil}-hexil-tio)-1,3,4-tiadiazol
a) 2-Amino-5- (6-bróm-hexil)-1,3,4-tiadiazol g 7-bróm-heptánsavat és 2,17 g tioszemikarbazidot 50 ml dioxánban 90 °C-on előkészítünk, és ezen a hőmérsékleten 4,0 g foszfor-triklorid-oxidot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 90 °C-on keverjük, majd vizet adunk hozzá, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 6,1 g (= 96%) terméket kapunk mint maradékot.
• · · · · · • ·····« • · · · · · · ········ · ·
b) 2-Amino-5-{6-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazinil} -hexil-tio}—1,3,4-tiadiazol
2,5 g 2.a) szerinti terméket, 2,18 g 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazint és 1,92 g trietil-amint 3 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 1 órán át keverünk. A reakciókeverék feldolgozását az l.b) példa szerint végezzük. így 1,4 g (= 36%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 134-136°C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi 1-3. táblázatokban megadott vegyületeket is.
A további, 4-8. táblázat szerinti vegyületek ugyancsak a fentiekhez hasonló módon állíthatók elő.
A táblázatokban használt rövidítések jelölése:
tBut = terc-butil cHex = ciklohexil
Et = etil
OEt = etoxi nHex = hexil
Me = metil
OMe = metoxi iProp = izopropil nProp = propil
OiProp = izopropoxi • · • ·
1. táblázat
1 Szám Példa fizikai állandók, H-NMR [d,ppm] O.p. l°C)
3 N-N B r h2 n s -_/~Á 1,8(2H);2,4(6H);3,08(2H); 3,13(4H);6,9(2H);7,05(1 H); 7,12(1H);7,3(2H)
4 m4MQ_Q CN 1,8(2H);2,43(6H); 3,1 (2H);3.18(4H); 7,1(1 H);7,25(4H); 7,35( 1H)
5 H2 ,Z\wq h 191 - 194
6 Ν—N h^AsW/0-Q C 1 140-143
• · ·
7 8 r 117- 119
8 CN 1.5I4H);;1,8(2H); 2,4(2H);2,6(4H); 3,18(2H);3,22(4H); 5,1(2H);7,1(3H); 7.3I1H)
9 Η,ΛΚνθ Η 1,8(2H);2,45(6H); 3.1 (2H);3,15|4H); 6.55(1 H);6,75(2H); 7,2(1 H);7,3(2H)
10 «Λ'Κ^ο,,ζύ 1,25(3H);1,5(4H); 1.78(2H); 2,4(2H); 2.6I6H); 3.2I6H); 5,1 (2H); 6,75(3H); 7.2Í1H)
11 1,3(9H); 1,5(4H); 1.8I2H); 2.4(2H); 2.6Í4H); 3,2(6H); 5,25(2H); 6,75{1H); 6,95{1H); 7,0(1H); 7,21(1H)
· · ·· ·· • · · · · · · • · · · ··· ··· • * ·«<:«· · · ········ · · ··
12 1.4(3H); 1,5(4H); 1,8(2H); 2,35(2H); 2,55(41-1); 3,18(6H); 4,0(2H); 5,2(2H>; 6,4(1H); 6,48(1H); 6,53(1H); 7,15(1 H)
13 Cl Hj A MQ, -H Cl 1,82 (2H);2.45(6H); 3,1 (2H);3,2(4H); 6,85(1 H);6,95(2H); 7,3(2H)
14 B r B r 146-149
15 Cl 1,4{4H); 1.65Í2H); 2,25(2H); 2,4(4H); 3,O5(2H); 3,2(4H); 6.82Í1H); 6.95(2H); 7,3(2H)
16 96-110
• fc» ·» • · · · • · ··« ··· • · · · « · · • · ·«
17 h2 n^s-\/V\Q\-£A SCHj 2.0I2H); 2.48I3H); 2,51 (2H);2,58(4H); 3,2(6HJ; 5,38 (2H); 6.75Í2H); 6,82(1 H); 7.1 7(1 H)
18 SCHj 1,5(4H); 1,8(2H); 2,4(2H); 2.48(3H); 2,6(4H); 3,15(6H);5,2(2H); 6,75(2H); 6,82(1 H); 7.2(1H)
19 .X'WöÁ” 1,7(2H); 1,8(2H|; 2,4(2H); 2.6(4H);3.05(3H); 3,15(2H); 3,22(4H); 5,7(1 H); 7,1 (3H); 7,35(1H)
20 CHF £ 1.55Í4H); 1,8(2H); 2,4{2H); 2,6(4H); 3,2(2H); 3,25(4H); 5,15(2H); 6,6(1 H); 7,O(2H); 7,03(1H); 7,32(1 Η) I
121 CFj <AsW}-(5 2.0Í2H); 2,55(2H); 2,6<4H); | 3,22(4H); 3,3(2H); 7,1 (3H); 7,22{1H); 7,35(1H); 7,7(1 H)
« 1 «
• · · b-« • · * 4 ·
22 CH. N-N .ZWAJl'’ w \=/ 1,2(6H); 1.95Í2H); 2.5Í2H); 2.6(41-1); 2.8511H); 3.1 5(6H). 6.05(2H); 6.75Í2H); 6,8(1 Hl; 6.1 8(1H)
23 Cfj 1 70 - 175
24 Cl N-N / \ fí~~\ Cl 220 - 222 (hidroklorid) 8
25 ij kJ C F x <ΛΜΟ<^ 2.08I2H); 2.55(2H). 2.6I4H). 3.2514H); 3.4512H); 7.1 (3H|. 7,3(1 H); 9.0(1 H)
26 h; „5 1,8(2H); 2,5(2H); 2,6(4H); I 2.7(2H); 3.22Í4H); 5,6{2H); I 7,05(4H); 7,35(1H) I
τ· • σ
<
27 106 - 112
28 1,85(2H); 2,5(2H|; 2,6(2H); 3.1I4H); 3,35(2H|; 6,3(1 H), 7,3(2H); 7,6(2H|; 7.7512H)
29 1,45(4H); 1,68(2H); 2,4(2H); 2,6(2H); 3,05(4H); 3,3{2H); 6,3{1H); 7,28(2H); 7,6(2H); 7,75(2H) |
30 k^XK'w’O'-Q Cfj 128-130 (dihidroklorid)
31 Ν—N CHF2 »,Λλ5ν0_Η 1,83(2H); 2,43(2H); 2,5(4H); 3,1(2H); 3,15(4HJ, 6,92(1H); 6,96(1 H); 7,1 (2HJ; 7,3(2H); 7,35(1 H)
···· ····
32 Λ V z CH2-CSC- CH^-Μ^Λί-ΛΛ H.K^S^S V7 \=7 c 129· 130 FJ
Ι 33 2,55(2H); 2,75(3H); 3,25(2H); 3,45(2H); 3,7(8H); 7,05{1H); 7,13(1H); 7,1 9(1H); 7,4(1H); I (dihidroklorid) 8
134 hscS-<sKaa0^ 5 2,0(2H); 2,55(2H); 2,6(4H); 3.0513H); 3.2(6H); 7,1 (3H); 7,35(1 H)
35 N-N Η2ΝΑ^νΆν<} 1,6(4H); 2,3(2H); 2,5(4H); 3,05(2H); 3,2(4H); 7.02(1H); 7,1(1H); 7,2(1H); 7,3(2H); 7,4(1H)
136 CFJ 1,45(4H); 1,65(2H); 2,3(2H); 2,5(4H); 3.05I2H); 3.2(4H); 7,05(1 H); 7,1 5(1 H); 7,2(1H); 7,3(2H); 7,4(1H,
• ··· ··«·
37 η2 ν 120
38 Ν-Ν /CFi 188-190 (trihidroklorid)
39 h.hAKwwO-Ö 107-110 Ι
40 N-N / \ /Λ 131 - 132
41 N—N h2mA^sWhQ^Q no2 134- 135 1
• · ···* ····
42 Ν—Ν _F* η2 n^s^( ch 2) 7 —/ \ί— 108-109
43 Η2 N'^S'^Í CHj) , 0— 140-141
44 CN H2 N-^S^( CH2) , 137-139
45 CHF 2 h2 n^s^( ch2) , ο—θ4/^ 127-130
I 46 Cf3 h2 N^S^C ch2) , 0-3/5 139-142 —
• · • · · • · ···· ·· táblázat
cc
···· ···· példa
···· ···· táblázat r·»
CC
r»
X co
X tn
X <0 ε
(ö
T3 xu
CL
CO C3 cn cn co Jn Jn Jn jn cn Jn cn co cn
’CM Έι Ki CM CM <\J CM CM CM CM CM CM cm ’d
X X X X X X X X X X X X X X
o ü o o o o o o o o o o O o
» 1 *—1
jn
R i
o
CM CM CM
w w X 2 X o 1 w X o 1 w X 2 ω O ω X ü 1 ω W ω X 2
2 2 2 o 2 1 o o 2 t 2 « 2 ü 2 2 2 2 2
CM CM CM II CM u II CM CM CM a CM CM CM CM CM
X X X X X X I X X X I X X X X X
o o ü ü ü ü o o o ü ü o ü ω 2 o o o
X X X X X X X X X X X X O X X X
£
CL •rl rM i—)
-H
H +4
Μ M-l •rl fö cl c
I I i-l CM
CO
CO
CO
LL ü
CD
X X X X X X X X X ü LL o X X X I
§ cn cn & cn
3 3 3 3 LL LL c 3 3 3 LL
5 ω £ & LU £ o o D. X X X £ £ £ ü
Q.
φ Φ 2 w φ φ
2 2 Q. 2 2 2
X X X X X O O X ő X X X X 0 O O
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X I X X I I X X
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
o o m <o rM cm Ό Ό
M vO Φ lO O \O O
Γ~ β
Ό Ό o ό r* rM (M r- im ·»τ r· i '(0 ···· ···· ><
I
X σ>
ce a
rex \Ű ex m
ex
Példa száma Rl • · • · • ··
co h h co co CO co co co 1 ’σ co in Jn 1 v v co
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM Ki CM CM CM CM CM CM CM
-r X I X X X X X X X X X X X X X X X
o o o o o o o o o o o ζ) ü o o O o o
·*-**
CM X o ω CM X o w
o 2 CM ü o
II u II
Τ- X X X
Ο o ü o
X X X I
CO fi
O tr c
f)
u.
O je
a.
in vo > f*
CL
3 fi. CD χ
I
Ζ Z
O O O
CM
X 2 ω o w ω w X z ω X ο
2 CM 2 CM 2 ü z CM 2 z z CM Ζ CM
CM II CM CM
X X X X X X X Τ- X
o o o o o o ü Ο ο
Φ Φ
2 Φ 2
O X 2 X O I I X I
ι—1
•Η
ι—1 ι—1
0 •Η
o ·« Μ χ>
IX 3 3 Φ Ι-ι 4-1
O C0 CO X X 2 Ο- Η td
CU I C I
I t-H 1 CM
2 2
O U. o fi X X Χ X Ζ
m φ
3 2 IX Ο fi C Ε fi 3 2 Ο. 2 fi 3 2 3 2 3 2 ο. ο fi
φ φ
2 2
X Ο X Ο X X X X X
CM
ω Ο X Ζ X ο ω
Ζ Ζ ο Ζ 1 ο
CM CM 1 CM U
X X X X X
ο ο ο ϋ Ο
X X I I X
X X X X . X
□ η I I C3 ( I
UJ 2 IX. ο Ο ti
α
φ φ 2
2 2 0.
X Ο Ο X δ
x
Η CN tBul Η CH2-N NH -(CH2)3Η F tBul Η CH2-N S -(CH2)3Η Cl iProp Η CH=C -CH2- -(CH2)3iBul Η H OMe CH2-N S (CH2)3X
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM (Μ CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X X I X X I X X X X X X
2 Ζ 2 Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ
co > >
σ\ o > oo
CM
03
1*1 * CO co m ό r·» oo co co
C0 C> O r4 ts C0 C0 θ' θ' ο η
σ>
μ· m Λ
0\ Ο> β>
><
i
X
OS
K ea
IX rcx sO
Példa száma RÍ
CSI CSI I I o o
J? ín Jo TT Jo J? J? ín J7? Jo
04 'OJ 04 04 04 *C\I 04 04 04
“Τ- I X X X X X X X X X X
Ο o o O O o O O O o o o
X o
a
I o
esi
X o
esi
X o
esi
X o
X o
a
X o
esi
X o
CSJ
X o
X a
esi
X o
X ü
a
CO
X
Ü
CsI
X o
esi
X o
esi csj esi
cn w •u z o cn o a cn -L z cn o cn cn cn o * cn z cn
z 2 z o z o o z z z o z z z z z 1 z
esi ój esi u CsI a a CSJ csj esi a CSJ CSJ CSJ CSJ CSJ csj
X I X -T· X •r· X X X X X X X X X X
O Ó o o ü a <3 o o o a o a o o o ü
Φ ω
2 V 2
X T· X X X X X O X 2 X O X X I X 2;
•H
3 CD Γ5 Ll O 3 CC 3 CC o h» u 3 ω I CO IX o 3 CD 3 CD I I 2 JZ 0. •H (X | x> m (Ö c | 3 £
X 1 t-H 1 CM
Z z 5? z z Z
I ΊΤ I o o o o o IX o IX I X X X X X
cd o
o
LL ü
J=
0.
CD cd
CL o
k—
Ql c
CD
CD
CD
CD &
w
0.
Új
® ω V V V
2 2 2 2 2
O Ο O X I X o X Ο
esi esi CM CSJ CM CSJ CSJ CSJ CSJ
X X X I X X I X X
Z Z z z Z z z z z
Φ
I o X X X X X X
Φ φ © φ φ
CSJ CSJ CM 2 2 2 2 2
X X I X I I I X
z z z Z Z Z Z Z
[ co OS θ' θ' ο θ' ο
1-1 ΓΜ Ο Ο ιη Ό ο ο π* οο ο ο θ' ο
Ο Ή rsi η
114 ΟΗ ΟΜβ tBut Η Η Η CH^N -CH2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2115 OH ΟΜβ CF3 Η Η Η CH^N NH -CH2-C(CH3)-CH-CH2116 OH H CF3 H tBut H CH2-N S -CH2-CH=CH-CH2117 OH OiProp ÍProp Η Η H CH-C -CH2- -CH2CH-CH-CH2118 OMe Η H CN tBut H CH=C -CH2- -CH2-CH=CH-CH2• · • · ··· ·· (TJ e
vö
N ω
(0
Ό
XU
CL ·· ·· • · · · • · • · ···· ···· ·· ··· • ♦
IBut H CH«C S -CH2-C(CH3)-CH CH2
CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X
o a CM I G G G G CM I CM I CM I G G
X i X X X X X X i X
o ti ü n G G 9 o 1 a u ü 1 o 1 G G G o B o K
03 X co I X G X ü X o To X ”03 X n X *CO X ΐ G i G í G X n X
o G X X X o G G G X X X G G
o G G G o 1 CM G ü CM G G CM o CM G * CM ü G G « 04
CM CM CM CM Ki 04 ÍM ÍM
X X T X X X X X I X X X X X
o ü G o o G G G G G G G G G
CM CM Ól CM
O I z w X G w X z ω X ü X z ω X ü X G w ω
ü ü z 2 z z * z z 1 z z ü G G ü
u 1 CM CM CM 04 CM CM CM CM B u 1
I I I I I I I I I I I I I I
G G G G G G G G G G G ü G ü
Φ Φ φ
2 2 φ 2
X O X X X X X X X O X 2 X O
o.
o
LU? 3 3 2
2x2o2222x
GIZII □ 33 iP
X m m ω
0.
c ω — —
LL 3 3 o 2 2 ίΡ
O
ü G LL o U. I
3 m □ a CL 2 a. £ Q_ 3 00 a 2 ír
w U·
φ Φ Φ
2 2 2
O X O X O X
XXX
Φ
X X
Φ 2 φ 2 ® 2 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X X X X X Φ 2 Φ 2 φ 2
O O O Z Z Z z z o o o o o O O
o -i 04 Ol
Ol n v oi oi un vfl p. 04 Ol ® O O ΟΙ Ol M
-ι οι n m η n ···· ···· ·« • · ··· «
X ο
<
(
X ο
X ο
0J
I
Ο táblázat
ω
CE
CC (0 ε
VÖ
Ν
Μ
Ό) ff jn
Τμ
X ο
J?
X
Ο
X ο
Η
X ο
X ο
X ο
ο
J?
X ο
Jp *04
X ο
X ο
ο
OJ
X
Ο
Jn
X
Ο
X ο
X ο
ιι ο
X ο
ω ω X z OJ X o w 04 X O 1 w X z ω o w
z 1 z « z 1 o z 1 o o z 1 z 1 z » o
OJ 04 04 1 04 κ D OJ OJ 04 u
X X X X X X X X X X X
o o o o o o o o o o o
Φ Φ Φ
2 2 2
X X O X X X O X X O X
Ο· 9-
□ 3 □ o w 3
e x x e ω ff fl·: e X X ω
Ζ ζ
XÜXÜXXXX
0X0
3 m □ m □ ω X 03 ff o c ff c X □ ω 3 m □ S X
φ Φ Φ φ
04 2 04 2 04 2 OJ OJ 2
X X X X X X X X X X X
z o z Z z z z z z z o
ιη η η νο > οο m η οι ο <-ι 03 Μ·
ΓΜ 03 Μ1 Ό Μ Μ1
5 ΝΗ2 CF3 Η tBut Η CH2-N -CH2- -(CH2)314 6 ΝΗ2 nProp Η iProp Η CH2-N S -(CH2)3147 NH2 nProp CN tBut H CH2-N S -(CH2)414 8 OH CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)3• · ···· «···
CQ
CM
X o
x o
II
X o
CM
X o
CM
X o
X o
Jl^ co
I o
o
CM
X o
4?
CM
X o
I jn
CM
X o
o
CM
I
CM
X o
X o
II
X ü
CM
X o
<
CM
X o
X o
n
X o
CM
X o
CM
X o
I
X o
Τη o
CM
X o
«
CM
X ü
4?
CM
X o
CM CM
XX-r ω 9 w z
CM
X w 9 co co
z o z 1 o ü z 1 z o z * z 1
CM 1 CM H u CM CM 1 CM CM
X X X X X X X X X X
Ü ü o o o o ü ü o o
V 2 © 2 © 2 V © ® 2 © 2 © 2
X X O O O 2 2 O O O
co tt
r* tt ω
tt ti ε
'ti
N ui ti
Ό xd
A
CL CL 9 9
£ CL 3 m 3 ω £ CL Π LL o 3 9 w 0. c h_ CL C 3 9
© © © ©
2 CM 2 CM 2 CM CM 2
X X X X X X X X X
Z z Z z z z z o z
σι o
in in
CM in n
in v
in in in sű r* m in co in ···· a f··
r«X lú g
nű
N tn (Ű Ό ι—I '(1) Λ
I
JO
OJ
I o
I
JO
7μ
X
O
CM
X o
X o
u
X o
Ki «
CM
X o
X o
co
X o
o
I
CM
X o
I jo
7m
X o
jo
Tm
X o
x?
Tm
X o
CM
X o
X o
u
X o
I
ω ω X z CM X o 1 ω CM X o 1 ω X z
z z z o z o o z
CM CM CM u CM II II CM
X X X X X X X X
ü ü o ü o o O ü
CD co
u.
Ü
XXX
CM
X o
x?
CM
X o
X o
X o
u co o
t
CM
X o
X? X?
CM CM X X o o
I
CM
X o
co
Tm
X o
ω o w o ω w w
z z o z z z z
CM CM II CM CM CM CM
X X X X X X X
o o o o o ü o
ÚJ
O X X I X ffi
iP o
Φ © φ
2 2 2 Φ
o O O X X 2 X X
Φ Φ Φ
CM 2 CM 2 CM 2 CM
X X X X X X X X
z O Z z z z z z
o
V0 <s
V0 ro
K0 in
V0
3^33 m co o. m co
z o X X X Φ 2 Φ 2 o Φ 2 O
CM Φ 2 CM CM CM CM
X X X X X I X
z z o z z z z
só > \o \o co σ\ (N >
ro p* ’ » * · « » ·* * · * *··
-.· ··;· · .·
Példa száma
CM CM X o
I X
o o
X o 'ej X
1 X o o o in 1 « 1 _co
CM Ήί Tm CM
CM CM T· X X X X
.X Ü 1 O 1 o o ü o
1 < t
CM CM
X X
.X z o 1 w o t ω ω
z Ü z 1 o o z «
CM 1 CM II 1 CM
X X X X X X
o o o o ü o
© <D
2 2 Φ <o ®
O O 2 2 2 X
l£? CL CL
3 □ 3 s 2
s CD o CD 0. Q.
z Z Φ
ü X ö o 2 X
Φ Φ
o 2 φ 2
X 2 X O 2 O
Φ φ
2 CM CM 2
X X X X X X
z z z Z o o
< m Ο t- co σ»
Ρ» r- r~ r»
r-l f-H
co cm
I co cm
X o
CM
X ü
X o
II
X o
I
CM
X o
CM z
O
X o
i
7o z
o o
t
CM z
ü
I
Jo
CM
X ü
co
CM
X o
I
JO
CM
X o
CM
I o
Z ü
i
X ü
CM
X o
I
Ki
X o
·· -· · • ·» w ;
·* »* · · ·*' ···· ···· ··;· ·
CM
Z o
X o
Jj^ co
X . O . .
jO 0 co cm χ. Ki Ki
X X X o £ o o
V
7m
X o
o
X o
II
X o
CM
X o
táblázat r-
CM CM 1 1 I ω 9 w 2 ω
CM
X
2 2 2 o 2 o o 2 2 2 o 2 t 2 2 2
CM CM CM 1 CM II u CM CM CM « CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X X X X X
ü o o o ü o ü o Ü o ü o o o o
CD
I <
σ>
X
XXX
XXX co
X
4= x
z co
IX
X
□ m
co
X fö vd iö
Ό i—1
Ό)
X □
CD
CD □
CD
Ή
X o
n
X c
co
X •H +>
Μ-Ί (Ö fi
I
CM
CD
CO
X
X X X X X X Φ 2 O Φ 2 o Φ Σ O X X Z ü X Φ Z o Φ s o
Φ Φ φ Φ ©
CM 5 CM 5 CM 2 CM CM Σ CM CM Σ
X X X X X X X X X X X X X X X
2 o 2 2 2 2 2 2 2 2 o z z z o
o fH (N n <· in \O f 00 o <M CO <·
09 00 00 00 00 00 00 CO 00 co σι σι Ch
iH fH rM r4 f-H rH rH fH r·^ fH rH
CM
I o
x o
II co
I o
o
I
CM
X o
jn
Tm
X o
jo
CM
X o
CM
X o
JO
CM
X o
···· ····
CM
X
O to
CM
X o
to co
Ο . Ο O ,
II CM n II CM
X X I X X
O O ü o o
o.
o.
c
3 3 tf5 *“ m m m q in
K
Példa száma RÍ
CM CM CM CM X X X X X
2 2 2 0 in ιο > β σ> CT) GA G) G) GA táblázat
co
X co
X (0 ε
MÖ
N
CO cd
Ό xu
CM *
co cm
CM
I o
x o
Jl^ co
X o
o
ÍM
ω
CM
X
O
I
X o
T
I co
CM
I jo
T
X ü
Jo
CM
X o
I
JO
CM
X o
ÍM
I
JO
T
X o
ü
X o
ι
X o
CM
X o
co
CM
CM
X o
CM
I ü
X ü
T o
I
CM
X o
CM
I
JO
CM
X o
<
JO
T
X
O jo
T
X o
CM CM x x x 9 ω z O 9 ω ω
z z z o z z z
CM CM CM u CM CM CM
X X X X X X I
o o o o o o o
w qZZZZqZZ
I CM CM CM CM II CM CM XXXIXXXX 0-0 000000
Φ © Φ Φ Φ Φ o
s z z z z z _ φ z
o o o o o o o z o
jj X X D. X
X X M-l rö fi •H X Φ X o Φ X c X X CN X o o w X 3 co 2 X 3 ω 3 m co X o X
1 CM 1 ι—1 H
g
+J
3 3 3 3 3 3 3 3 m-i 3 3
m o m CD X) CD X X X CD m Cl (0 CD ω
·* ** ** ** * ** fi
CN
CM CM CM Φ z CM CM Φ z CM CM CM Φ z CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X X X X X
z z z z z z z z z z z z z z z
O
O
CN
ι—1 (N co lO \O r- CO O rH CN n Ν'
o o o o o o o o o iH r-C
CN CM CN (N (N CM CM CN CN CN CN CN CM CN
• · · ·· ·· ··
QQ jo
CM
Z
O
CM
I o
I
I o
To x
o o
é\J z
o
J73 cm z
ü
CM z
o
CM
Z o
CM z
o
I z
o ι
z o
ÍM z
ü >£?
Tm z
o
CM
Z ü
z ü
'n
Z o
o
CM z
o
CM
Z o
CM z
ü
I z
o ι
z o
•
CM z
o
IA
ÜM z
o
CQ
CM
X
O
Tm
Z o
« s
CM
CM CM CM CM ÍM
z ΐζ z z z z
W Z O 9 (Z) w 9 9 w 9 w ω 9 ω ω
z o z z 1 z 1 Ü z z z z z z 4 o z 4 Ü
CM n CM CM CM I CM CM CM CM CM CM u CM 1
z X X X X X X X X X X X X X X
o o Ü ü ü o ü o o o o o o ü o
© Z © Z © z © z © z © z _ © © z n X
X X X X X o O o o o O ü z o o
co
Oá
M5
CS
Példa száma •H
JZ 0- +j M-t © C 1 CM D J-l •H CL 1 rH X Φ I Q X Φ Z c X z CO z o
3 3 3 3 3 3 £
m m 2 2 2 2 CL z
I
CM
CL
CM CM ©
CM CM CM CM © © z © © z z
Z Z z Z Z z z z o z z z z o z
z Z z Z o o o o z o o o o z z
in M3 t- a o O rH CM
rH rH rH rH rH CM CM CM
CM CM (M CM CM CM CM CM
CO »9· in M3 r> a σ
CM CM CM CM CM CM CM
CM CM CM CM CM CM CM
• ·
Példák galenusi beadási formákra
A) Tabletták
Tablettaprésen a szokásos módon tablettákat préselünk a következő összetétellel:
mg 1. példa szerinti anyag
120 mg kukoricakeményítő
13,5 mg zselatin mg tejcukor
2,25 mg Aerosil (kémiailag tiszta kovasav, szubmikroszkópos finom eloszlásban)
6,75 mg burgonyakeményítő (mint 6 %-os csiriz)
B) Drazsék
20 mg 4. példa szerinti anyag
60 mg magmassza
70 mg cukor bevonó massza
A magmassza 9 rész kukoricakeményítőből, 3 rész tejcukorból és 1 rész vinilpirrolidon-vinilacetát 60:40 arányú keverékpolimerizátumból áll. A cukor bevonó massza 5 rész nádcukorból, kukoricakeményítőből, 2 rész kalcium-karbonátból és 1 rész talkumból áll. Az így készített drazsékat ezután a gyomornedveknek ellenálló bevonattal látjuk el.
Biológiai vizsgálatok - Receptor kötési tanulmányok
1) D3-kötési teszt
A kötési tanulmányokhoz klónozott humán D3-receptort kifejező CCL 1,3 egér-fibroblasztokat [Rés. Biochemicals Internat. One
Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA] alkalmaztunk.
• · · · ····
Sej telőkészítés
A D3-receptort kifejező sejteket RPMI-1640 táptalajon, 10% magzati borjúszérummal (GIBCO Nr. 041-32400 N) , 100 E/ml penicillinnel és 0,2% sztreptomicinnel (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) tenyésztettük. 48 óra múlva a sejteket foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) mostuk, és 0,05% tripszint tartalmazó foszfáttal pufferolt sóoldattal inkubáltuk. Ezután médiummal semlegesítettük, és a sejteket centrifugálással (300 xg) izoláltuk. A sejtek lizálásához az üledéket lizáló-pufferral (5 mM trisz-HCl, pH = 7,4, 10% glicerinnel) mostuk, majd 107 sejt/ml lizáló-puffér koncentrációban 30 percig 4 °C-on inkubáltuk. A sejteket 10 percig centrifugáltuk (200 xg) és az üledéket folyékony nitrogénben tároltuk.
Kötési tesztek
A D3-receptor-kötési teszthez a membránokat inkubációs pufferban (50 mM trisz-HCl, pH = 7,4; 120 mM NaCl, 5 mM kCl, 2 mM
CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 pM kinolinol, 0,1% aszkorbinsav és 0,1% marha-szérumalbumin) körülbelül 106 sejt/250 pl kísérleti anyag koncentrációban szuszpendáltunk, és 30 °C-on 0,1 nM 125jódszulpiriddel, a kísérleti anyag jelenlétében és anélkül inkubáltuk. A nem-specifikus kötést 10’6M spiperonnal határoztuk meg.
perc múlva a szabad és a kötött radioligandumot GF/B üvegszálas szűrőn (Whatman, England) megszűrve, Skatron sejtszámlálón (Skatron, Lier, Norwegen) szétválasztottuk, és a szűrőt jéghideg trisz-HCl pufferral (pH = 7,4) mostuk. A szűrőn lévő radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóval mértük.
• ·
A Ki-értékek meghatározását nem-lineáris regressziós analízissel végeztük LIGAND programmal.
2) D2-kötési teszt
Membránelőkészítés
a) Nucleus caudatus (marha)
Marhaagyból eltávolítottuk a nucleus caudatust, és jéghideg 0,32 M szacharóz-oldatban mostuk. A tömeg meghatározása után az anyagot felaprítottuk és 5-10 térfogat szacharóz-oldatban Potter-Evehjem homogenizátorral (500 fordulat/perc) homogenizáltuk. A homogenizátumot 15 percig 4 °C-on centrifugáltuk (3.000 xg) , és az így kapott felülúszót további 15 percig centrifugáltuk (40.000 xg) . Ezután a maradékot 50 mM trisz-HCl pufferban (pH = 7,4) kétszer reszuszpendálva és centrifugálva mostuk. A membránokat a felhasználásig folyékony nitrogénben tároltuk.
b) Stríatum (patkány)
Sprague-Dowley patkányok striatumait jéghideg 0,32 M szacharóz-oldatban mostuk. A tömeg meghatározása után az agyrészeket 5-10 térfogat szacharóz-oldatban Potter-Elvehjem homogenizátorral (500 fordulat/perc) homogenizáltuk. A homogenizátumot 4 °C-on 10 percig centrifugáltuk (40.000 xg) , majd a maradékot 50 mM trisz-HCl, 0,1 mM EDTA és 0,01 aszkorbinsav (pH = 7,4) keverékével többször reszuszpendálva és centrifugálva mostuk. A mosott maradékot a fenti pufferban reszuszpendáltuk és 20 percig 37 °Con inkubáltuk (az endogén dopamin elbontása céljából). Ezután a membránokat pufferral kétszer mostuk, és részletekben folyékony nitrogénbe fagyasztottuk. A membrán-preparátum maximum 1 hétig • · · · ··· ··· * · ····· · Λ ···· ···· · · · volt stabil.
Kötési teszt
a) 3H-Spiperon (D2 lov)
Nucleus caudatus membránokat inkubációs pufferral (50 mM trisz-HCl, 120 mM Náci, 5 mM kCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH = = 7,4) felvettünk. Különböző keverékeket készítettünk 1-1 miben :
- összes kötés: 400 pg membrán + 0,2 nmol/1 3H-spiperon (Du Pont de Nemours, NET-565);
- nem-specifikus kötés: mint az összes kötéshez használt keverék + 10 pM (+)-butaclamol;
- vizsgált anyag: mint az összes kötéshez használt keverék + a vizsgált anyag növekvő koncentrációi.
Az inkubálást 25 °C-on 60 percig végeztük, ezután a keverékeket üvegszálas szűrőn (Whatman, England) Skatron-sejtszámlálón (Fa. Zinsser, Frankfurt) megszűrtük, és a szűrőt jéghideg 50 mM trisz-HCl pufferral (pH = 7,4) mostuk. A szűrőn lévő radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóval mértük .
A Ki-értékek meghatározását nem lineáris regressziós analízissel végeztük LIGAND programmal, vagy az IC50-értékeket Cheng és Prusoff képletének segítségével átszámítottuk.
b) 3h-adtn (D2 high)
Striatummembránokat inkubációs pufferral (50 mM trisz-HCl, pH = 7,4, 1 mM MnCl2 és 0,1% aszkorbinsav) felvettünk.
Különböző, 1-1 ml-es keverékeket készítettünk:
- összes kötés: 300 pg nedves tömeg + 1 nM, 3H-ADTN (Du ···· ····
Pont de Nemours, Kundensynthese) + 100 nM SCH 23390 (a D3receptorok lekötésére);
- nem-specifikus kötés: mint az összes kötéshez használt keverék + 50 nM spiperon;
- vizsgált anyag: mint az összes kötéshez használt keverék + a vizsgált anyag növekvő koncentrációi.
Az inkubálást 25 °C-on 60 percig végeztük, majd a keverékeket
GF/B üvegszálas szűrőn (Whatman, England), Skatron-sejtszámlálón (Fa. Zinsser, Frankfurt) megszűrtük, és a szűrőt 50 nM jéghideg trisz-HCl-pufferral (pH = 7,4) mostuk. A szűrőn lévő radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóval mértük .
A kiértékelést úgy végeztük mint az a) részben.
A találmány szerinti vegyületek ezekben a tesztekben igen jó affinitásokat és nagy szelektivitásokat mutattak a D3-receptorokra. A kapott értékeket a találmány szerinti vegyületek képviselőire az alábbi 9. táblázatban foglaljuk össze.
9. táblázat
Re ceptorkö té s
Példa száma D3 125 J-szulpirid Ki[nM] D2 o H-spiperon κμηΜ] Szelektivitás Kíd2/kíd3
2 1,4 65 46
13 0,6 25 41
16 10,9 402 36
23 6,3 200 31
49 6,5 560 86
51 8,3 500 62
53 2,95 145 50
56 27,0 3500 70
58 1,7 225 132
···

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületeknek — a képletben
    A 1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben magába foglalhat legalább egy oxigénvagy kénatomot, egy -N(R3), -C(O)NR3, -N(R3)CO, -C(0)0 vagy -OCO-csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést;
    B a (d), (e) vagy (f) képletű csoport;
    R1 hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, -CO2R2, -NR2R3, -OR3, (trifluor-metil)- vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;
    R hidrogénatom, 1-8 szenatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituáiva van, vagy fenil-(1-8 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 az R2 csoportra megadott jelentésű vagy egy -COR2 vagy -CO2R2 általános képletű csoport;
    X nitrogénatom vagy egy -C(R4)= általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituáiva van, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal (trifluor- -metil)-, 18 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituáiva van; és • · · · · ···· ····
    Ar fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinil-csoport, és
    Ar adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozhat, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, -OR3, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-csoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, egy -CO2R2, -SO2R2, -SO3R2, -NR2R3, -SO2NR2R3, -SR2 általános képletű csoport, (trifluor-metii)- vagy (difluor-metil)-csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem-aromás gyűrű, egy 5-, vagy 6-tagú heterociklusos, aromás vagy nem-aromás gyűrű 1-3 heteroatommal, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal; és a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro- vagy (trifluor-metil)-csoporttal szubsztituálva van; és
    Ar adott esetben egy, a fentiekben definiált jellegű karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva lehet —, valamint a fenti vegyületek fiziológiásán elviselhető sóinak a felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására, olyan betegségek kezelésére, amelyek dopamin-D3-receptor-antagonistákat, illetve -agonistákat igényelnek.
  2. 2. Az olyan (I) általános képletű tiazol- és tiadiazol-származékok felhasználása, amelyek képletében
    1 3 2 3
    R hidrogénatom, halogenatom, cianocsoport, egy -CO2R , -NR R ,
    -OR3 általános képletű csoport, (trifluor-metil)-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, ·· ·· • · · • · · ·· ·· ····
    1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;
    R2 hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált vagy fenil-(1-8 szénatomos alkil)-csoport;
    Ar fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinil-csoport, amely adott esetben egy vagy két szubsztituenst hordozhat, ezek egymástól függetlenül hidrogénatom, egy -OR3 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -COOR2, nitrocsoport, egy -SO2R2, -SO3R2, -NR2R3,
    -SO2NR2R3 vagy -SR2 általános képletű csoport, (trifluor-metil)-, (difluor-metil)- vagy fenil-csoport, 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem-aromás gyűrű vagy 5- vagy 6-tagú heterociklusos aromás vagy nem aromás gyűrű 1-3 heteroatommal, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, és a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro- vagy (trifluor-metil)-csoporttal szubsztituált, és Ar adott esetben egy, a fentiekben definiált karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzálva lehet; és
    A, B, R1, R2 és X az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében A 3-14 szénatomos alkiléncsoport, és ez adott esetben legalább egy oxigén- vagy kénatomot, egy -NR3 általános képletű csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében
    R1 hidrogénatom, egy -OR3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol R es R egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy fenil-(1-8 szénatomos alkil)-csoport;
    R4 hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, ha X = = -C(R4)=;
    A 3-12 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben legalább egy oxigén- vagy kénatomot, egy -NR3 általános képletű csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést tartalmaz;
    Ar fenil-, pirimidinil- vagy piridil-csoport, amely adott esetben egy, két, három vagy négy szubsztituenst hordoz, ezek egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, továbbá fenil-, naftil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, egy 5vagy 6-tagú heterociklusos aromás vagy nem-aromás csoport 1-3 heteroatommal, így oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, (difluor-metil)- vagy (trifluor-metil)-csoport, halogénatom, nitro- vagy ciano-csoport, egy -OR3 vagy -SR2 általános képletű csoport, amelyekben R2 és R3 a fent megadott jelentésűek .
  5. 5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében
    B a (d) vagy (e) képletű csoport.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében »·· ·* « *«·
    Ar fenilcsoport, amely egy, két, három vagy négy szubsztituenst hordoz, ezek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, pirrolil-, (difluor-metil)-, (trifluor-metil)-csoport, halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, merkapto- vagy (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti felhasználás, amikor Ar egy vagy két szubsztituenst hordoz, és ezek a 3-, illetve 3,5-helyzetben vannak.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében Ar pirimidinilcsoport, és ez 1-3 szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, pirrolil-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (difluor-metil)- vagy (trifluor-metil)-csoport vagy halogénatom.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében Ar piridilcsoport és ez 1-4 szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, fenil-, naftil-, pirrolil-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (difluor-metil)-, (trifluor-metil)- vagy cianocsoport vagy halogénatom.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek felhasználása, amelyek képletében X nitrogénatom.
  11. 11. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    A egyenes vagy elágazó láncú 7-18 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot, egy -NR3, -CONR3, -N (R3)-CO általános képletű csoportot vagy -C(0)0 vagy -OCO csoportot vagy egy kettős vagy hármas kötést tartalmaz, és R1, R2, R3, B és Ar az 1., 2. és 4-10. igénypontokban megadott jelentésűek .
  12. 12. Eljárás a 11. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Y1 egy szokásos kilépő csoport — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk;
    ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A oxigén- vagy kénatom vagy egy -N(R3)- általános képletű csoport:
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Z1 oxigén- vagy kénatom vagy egy -N(R3)- általános képletű csoport és A1 0-18 szénatomos alkiléncsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Y1 a fent megadott jelentésű es A 1-18 szenatomos alkiléncsoport, és A és A együtt 7-18 szénatomot tartalmaz — reagáltatunk;
    iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -C(0)0- vagy egy -C(0)NR3- általános képletű csoport:
    a) egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Y2 hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy klóratom, vagy a CO- csoporttal együtt altívált karboxicsoportot képez, és A1 a fentiekben megadott jelentésű — egy (VIII) általános képWft • · ··· letű vegyülettel — a képletben A2 a fent megadott jelentésű és Z1 hidroxicsoport vagy egy -N(H)R3 általános képletű csoport — reagáltatunk;
    iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -OCO- csoport vagy egy -NR3CO- általános képletű csoport:
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Z1 oxigénatom vagy egy -N(R3)- általános képletű csoport — egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben A2 és Y2 a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk, emellett R1, R2, A, B és Ar a 7. igénypontban megadott jelentésűek.
  13. 13. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, adott esetben fiziológiásán elfogadható hordozó- és/vag segédanyagokkal.
  14. 14. Eljárás dopamin-D3-receptor-ligandumokat igénylő betegségek kezelésére, amikoris az ilyen kezelésre szoruló személynek egy, az 1-11. igénypontban definiált vegyület hatásos mennyiségét beadjuk.
HU9700115A 1994-07-15 1995-07-14 Tiazol- és tiadiazolszármazékok felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumokat igénylő betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, valamint új származékok HUT77554A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425145A DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700115D0 HU9700115D0 (en) 1997-02-28
HUT77554A true HUT77554A (hu) 1998-05-28

Family

ID=6523324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700115A HUT77554A (hu) 1994-07-15 1995-07-14 Tiazol- és tiadiazolszármazékok felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumokat igénylő betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, valamint új származékok

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5958923A (hu)
EP (1) EP0768879B1 (hu)
JP (1) JPH10502915A (hu)
KR (1) KR100443216B1 (hu)
CN (1) CN1152872A (hu)
AT (1) ATE234616T1 (hu)
AU (1) AU712422B2 (hu)
BR (1) BR9508295A (hu)
CA (1) CA2195240A1 (hu)
CZ (1) CZ292909B6 (hu)
DE (2) DE4425145A1 (hu)
ES (1) ES2194918T3 (hu)
FI (1) FI970149A0 (hu)
HU (1) HUT77554A (hu)
IL (1) IL114600A (hu)
MX (1) MX9700429A (hu)
NO (1) NO312154B1 (hu)
SI (1) SI9520081B (hu)
TW (1) TW414793B (hu)
WO (1) WO1996002249A1 (hu)
ZA (1) ZA955869B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
IL142388A0 (en) 1998-10-08 2002-03-10 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
AU2001250404A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2003205747A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-16 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives and their use d2- and 5-ht1a-receptor ligands
CA2498936C (en) 2002-09-14 2013-02-12 Gov't Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
ATE529114T1 (de) 2003-12-18 2011-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahydrobenzazepine und ihre verwendung in der modulation des dopamin-d3-rezeptors
DE102004027359A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JP5431306B2 (ja) * 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール
MX2009011415A (es) * 2007-04-23 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-alcoxipiridazina como antagonistas del receptor de dopamina 2 de rapida disociacion.
JP5457450B2 (ja) * 2008-07-31 2014-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
CN111801330B (zh) 2018-01-26 2024-04-05 盐野义制药株式会社 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物
WO2023144764A1 (en) 2022-01-29 2023-08-03 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053085A (hu) * 1964-03-26
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
US3522846A (en) * 1968-10-04 1970-08-04 Robert V New Method and apparatus for production amplification by spontaneous emission of radiation
US3717651A (en) * 1970-04-20 1973-02-20 Shell Oil Co Thiazoles
US4074049A (en) * 1976-11-19 1978-02-14 The Dow Chemical Company Antithrombotic 1,3,4-thiadiazole
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4935424A (en) * 1988-05-27 1990-06-19 Warner-Lambert Company 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
FR2636628B1 (fr) * 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
DE3923675A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119758A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
ZA9610046B (en) * 1995-12-01 1997-07-10 Ciba Geigy Process for preparing 2-chlorothiazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2195240A1 (en) 1996-02-01
IL114600A0 (en) 1995-11-27
AU3111595A (en) 1996-02-16
ZA955869B (en) 1997-01-14
BR9508295A (pt) 1998-01-13
EP0768879A1 (de) 1997-04-23
TW414793B (en) 2000-12-11
US5958923A (en) 1999-09-28
CN1152872A (zh) 1997-06-25
NO312154B1 (no) 2002-04-02
FI970149A (fi) 1997-01-14
KR100443216B1 (ko) 2004-11-20
HU9700115D0 (en) 1997-02-28
JPH10502915A (ja) 1998-03-17
AU712422B2 (en) 1999-11-04
DE59510596D1 (de) 2003-04-24
MX9700429A (es) 1998-05-31
WO1996002249A1 (de) 1996-02-01
CZ292909B6 (cs) 2004-01-14
NO970164D0 (no) 1997-01-14
FI970149A0 (fi) 1997-01-14
SI9520081A (en) 1997-08-31
ATE234616T1 (de) 2003-04-15
NO970164L (no) 1997-03-14
CZ9497A3 (en) 1997-09-17
IL114600A (en) 1999-11-30
KR970704438A (ko) 1997-09-06
ES2194918T3 (es) 2003-12-01
SI9520081B (sl) 2003-12-31
EP0768879B1 (de) 2003-03-19
DE4425145A1 (de) 1996-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77554A (hu) Tiazol- és tiadiazolszármazékok felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumokat igénylő betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, valamint új származékok
KR101553418B1 (ko) 피리다지논 유도체
JP4608312B2 (ja) プロテインキナーゼ依存性疾患の処置に有用なジアリールウレア誘導体
JP3819024B2 (ja) 置換ピリミジン化合物およびその使用
US20100010025A1 (en) Pyrimidine Derivatives
RU2415853C2 (ru) Бензимидазолы, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ
MXPA04009058A (es) Derivados de 2,4-diaminopirimidina.
RU2167869C2 (ru) Соединения триазола и фармацевтическая композиция на их основе
WO2007071455A1 (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines , their preparation and use as drugs
CZ302359B6 (cs) Triazolové slouceniny a jejich použití
AU2005289136A1 (en) Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors
NO327097B1 (no) Amidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibibitorer
CA2463823A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3.beta. inhibitors
NZ531853A (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
CN108368060B (zh) 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
WO2017177837A1 (zh) 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
EP3248979B1 (en) Novel inhibitor of flt3 kinase and use thereof
US10793549B2 (en) Sulfuryl-substituted benzoheterocyclic derivative, preparation method and medical use thereof
CN101432278B (zh) 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物
JP4114950B6 (ja) トリアゾール化合物及び該化合物の使用