JPS609755B2 - 異項環式化合物 - Google Patents
異項環式化合物Info
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- JPS609755B2 JPS609755B2 JP55174447A JP17444780A JPS609755B2 JP S609755 B2 JPS609755 B2 JP S609755B2 JP 55174447 A JP55174447 A JP 55174447A JP 17444780 A JP17444780 A JP 17444780A JP S609755 B2 JPS609755 B2 JP S609755B2
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- pyrimidone
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミン日,および日2一受容体を遮断する
薬効を有する異項環式化合物の製造に有用な新規中間体
である異頃環式化合物に関する。
薬効を有する異項環式化合物の製造に有用な新規中間体
である異頃環式化合物に関する。
多くの生理学的に活性な物質は受容体として知られる特
定の部位との相互反応によってその生物学的作用を発揮
する。ヒスタミンはかかる物質であって、多くの生物学
的作用を有する。メピラミン、ジフエンヒドラミンおよ
びクロロフエニラミンのような通常、抗ヒスタミン剤と
いわれる薬剤で抑制されるヒスタミンの生物学的作用は
ヒスタミン日,一受容体が介在し〔AshおよびSch
ild、Brit.J.Pharmac。Chemot
her.、27巻、427頁(1966王)〕、この作
用を有する薬剤を以下、ヒスタミン日,一括抗剤とよぶ
。しかるに、ヒスタミンの他の生物学的作用はヒスタミ
ン日,一桔抗剤では抑制されず、この型の作用はブラッ
クら〔Black etal.、Natme、236巻
、385頁(1972年)〕が記載するプリムアミドと
よばれる化合物によって抑制され、ブラックらがヒスタ
ミン日2一受容体として定義する受容体が介在する。す
なわち、ヒスタミン日2−受容体はメピラミンによって
遮断されないが、プリムアミドによって遮断されるヒス
タミン受容体として定義できる。ヒスタミンQ−受容体
を遮断する化合物はヒスタミン比−浩抗剤とよばれる。
ヒスタミンは−受容体の遮断は、ヒスタミン日,一括抗
剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作用を抑制する
のに有用である。
定の部位との相互反応によってその生物学的作用を発揮
する。ヒスタミンはかかる物質であって、多くの生物学
的作用を有する。メピラミン、ジフエンヒドラミンおよ
びクロロフエニラミンのような通常、抗ヒスタミン剤と
いわれる薬剤で抑制されるヒスタミンの生物学的作用は
ヒスタミン日,一受容体が介在し〔AshおよびSch
ild、Brit.J.Pharmac。Chemot
her.、27巻、427頁(1966王)〕、この作
用を有する薬剤を以下、ヒスタミン日,一括抗剤とよぶ
。しかるに、ヒスタミンの他の生物学的作用はヒスタミ
ン日,一桔抗剤では抑制されず、この型の作用はブラッ
クら〔Black etal.、Natme、236巻
、385頁(1972年)〕が記載するプリムアミドと
よばれる化合物によって抑制され、ブラックらがヒスタ
ミン日2一受容体として定義する受容体が介在する。す
なわち、ヒスタミン日2−受容体はメピラミンによって
遮断されないが、プリムアミドによって遮断されるヒス
タミン受容体として定義できる。ヒスタミンQ−受容体
を遮断する化合物はヒスタミン比−浩抗剤とよばれる。
ヒスタミンは−受容体の遮断は、ヒスタミン日,一括抗
剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作用を抑制する
のに有用である。
しかして、ヒスタミン日2一括抗剤は、例えば、胃酸分
泌の抑制剤、抗炎症剤、ヒスタミンの血圧に及ぼす影響
の抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤として有用
である。炎症のようなある種の症状の治療やヒスタミン
の血圧への作用の抑制においては、ヒスタミン日,一お
よび比−桔抗剤の併用が有用である。ヒスタミン日,一
措抗剤およびヒスタミン日2一括抗剤の両方の作用を有
する化合物はヒスタミンQ−桔抗剤が有効な症状の治療
にも、ヒスタミン日,一および比−浩抗剤の併用が有効
な症状の治療にも有用である。本明細書において、「低
級アルキル」なる語は炭素数1〜4のアルキル基を意味
する。
泌の抑制剤、抗炎症剤、ヒスタミンの血圧に及ぼす影響
の抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤として有用
である。炎症のようなある種の症状の治療やヒスタミン
の血圧への作用の抑制においては、ヒスタミン日,一お
よび比−桔抗剤の併用が有用である。ヒスタミン日,一
措抗剤およびヒスタミン日2一括抗剤の両方の作用を有
する化合物はヒスタミンQ−桔抗剤が有効な症状の治療
にも、ヒスタミン日,一および比−浩抗剤の併用が有効
な症状の治療にも有用である。本明細書において、「低
級アルキル」なる語は炭素数1〜4のアルキル基を意味
する。
英国特許第1419994号において、本発明者らは、
式:〔式中、Rは式; Het−CH2Z(日2)n−〔2〕 〔式中、Hetはィミダゾール、ピリジン、チアゾール
、イソチアゾールまたはチアジアゾールのような含窒素
異項環基を意味し、該環は所望により低級アルキル、ア
ミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
い;Zは硫黄またはメチレン基;nは2または3を意味
する〕で示される基;×は酸素または硫黄;YIおよび
Y2は、同一または異なって、水素、低級アルキル、ア
リール、アラルキルを意味する〕で示される化合物およ
びその互変異性体をヒスタミン山一桔抗剤として開示し
ている。
式:〔式中、Rは式; Het−CH2Z(日2)n−〔2〕 〔式中、Hetはィミダゾール、ピリジン、チアゾール
、イソチアゾールまたはチアジアゾールのような含窒素
異項環基を意味し、該環は所望により低級アルキル、ア
ミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよ
い;Zは硫黄またはメチレン基;nは2または3を意味
する〕で示される基;×は酸素または硫黄;YIおよび
Y2は、同一または異なって、水素、低級アルキル、ア
リール、アラルキルを意味する〕で示される化合物およ
びその互変異性体をヒスタミン山一桔抗剤として開示し
ている。
本発明者らは、特定の一群の化合物(そのうちのいくつ
かは前記式〔1〕の定義の範囲に入る)が大部分の式〔
1〕の化合物に比べていくつかの利点を有することを見
出した。
かは前記式〔1〕の定義の範囲に入る)が大部分の式〔
1〕の化合物に比べていくつかの利点を有することを見
出した。
この一群の化合物は該大部分の〔1〕の化合物に比べて
ヒスタミン&一括抗剤として効果がすぐれており、かつ
、ヒスタミン日2一括抗作用と共にヒスタミン日,一桔
抗作用を有している。しかして、該一群の化合物は式: 〔式中、Het′‘ま2−もしくは4−ィミダゾリル環
(所望により、低級アルキル(好ましくはメチル)、ハ
ロゲン(好ましくは塩素または臭素)、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよい)
、2ーピリジル壕(所望により低級アルキル(好ましく
はメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、
ハロゲン(好ましくは塩素または臭素)、アミノまたは
ヒドロキシで置換されていてもよい)、2−チアゾリル
環、3ーィソチアゾリル環(所望により、塩素または臭
素で置換されていてもよい)、3−(1・2・5)−チ
アジアゾリル環(所望により、塩素または臭素で置換さ
れていてもよい)または2一(5ーアミノ−1・3・4
ーチアジアゾリル)環;Zは硫黄またはメチレン基;×
は酸素または硫黄;Wはメチレン、酸素または硫黄;m
およびnは、その合計が、Wが酸素または硫黄の場合1
〜4、Wがメチレンの場合0〜4となる整数;Aは1一
もしくは2ーナフチル環、2・3−ジヒドロー1・4ー
ベンゾジオキシニルもしくは1・3ーベンゾジオキソリ
ル環または置換フェニル環(置換基は1個またはそれ以
上の、低級アルキル「低級アルコキシ、ハロゲン、アリ
ールアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルコキシ、
トリフルオロメチル、ジ(低級アルキル)アミノ、フエ
ノキシ、ハロフエノキシ、アルコキシフエノキシ、フエ
ニル、ハロフエニルまたはアルコキシフェニルである)
、ただし、一(CQ)mW(CQ)n−がメチレン基で
ない場合、Aはフェニルであってもよい;Y3は水素ま
たは低級アルキルを意味する〕で示される。
ヒスタミン&一括抗剤として効果がすぐれており、かつ
、ヒスタミン日2一括抗作用と共にヒスタミン日,一桔
抗作用を有している。しかして、該一群の化合物は式: 〔式中、Het′‘ま2−もしくは4−ィミダゾリル環
(所望により、低級アルキル(好ましくはメチル)、ハ
ロゲン(好ましくは塩素または臭素)、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよい)
、2ーピリジル壕(所望により低級アルキル(好ましく
はメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、
ハロゲン(好ましくは塩素または臭素)、アミノまたは
ヒドロキシで置換されていてもよい)、2−チアゾリル
環、3ーィソチアゾリル環(所望により、塩素または臭
素で置換されていてもよい)、3−(1・2・5)−チ
アジアゾリル環(所望により、塩素または臭素で置換さ
れていてもよい)または2一(5ーアミノ−1・3・4
ーチアジアゾリル)環;Zは硫黄またはメチレン基;×
は酸素または硫黄;Wはメチレン、酸素または硫黄;m
およびnは、その合計が、Wが酸素または硫黄の場合1
〜4、Wがメチレンの場合0〜4となる整数;Aは1一
もしくは2ーナフチル環、2・3−ジヒドロー1・4ー
ベンゾジオキシニルもしくは1・3ーベンゾジオキソリ
ル環または置換フェニル環(置換基は1個またはそれ以
上の、低級アルキル「低級アルコキシ、ハロゲン、アリ
ールアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルコキシ、
トリフルオロメチル、ジ(低級アルキル)アミノ、フエ
ノキシ、ハロフエノキシ、アルコキシフエノキシ、フエ
ニル、ハロフエニルまたはアルコキシフェニルである)
、ただし、一(CQ)mW(CQ)n−がメチレン基で
ない場合、Aはフェニルであってもよい;Y3は水素ま
たは低級アルキルを意味する〕で示される。
この化合物は醗付加塩としても存在しうるが、便宜上、
本明細書においては親化合物について記載する。好まし
いHerは2−チアゾリル、5−メチル−4ーイミダゾ
リル、5ーブロモ−4−イミダゾリル、3ープロモ−2
ーピリジル、3−クロロー2ーピリジル、3ーメトキシ
ー2ーピリジルまたは3ーヒドロキシー2ーピリジル環
である。
本明細書においては親化合物について記載する。好まし
いHerは2−チアゾリル、5−メチル−4ーイミダゾ
リル、5ーブロモ−4−イミダゾリル、3ープロモ−2
ーピリジル、3−クロロー2ーピリジル、3ーメトキシ
ー2ーピリジルまたは3ーヒドロキシー2ーピリジル環
である。
好ましいZは硫黄、好ましいXは酸素、好ましいY3は
水素である。好ましいAは、1個以上の低級アルコキシ
で置換されたフヱニル基または2・3−ジヒドロ−10
4−ペンゾジオキシニルもしくは1・3ーベンゾジオキ
ソリル環で、Aがこれらの式〔3〕の化合物は他の式〔
3〕の化合物に比べて良好な溶解性を有する。
水素である。好ましいAは、1個以上の低級アルコキシ
で置換されたフヱニル基または2・3−ジヒドロ−10
4−ペンゾジオキシニルもしくは1・3ーベンゾジオキ
ソリル環で、Aがこれらの式〔3〕の化合物は他の式〔
3〕の化合物に比べて良好な溶解性を有する。
好ましい化合物はmおよびnが0で「Wがメチレン化合
物である。
物である。
他の好ましい化合物はmが0、nが1、Wが酸素の化合
物である。式〔3〕で示される好ましい化合物としては
、2−〔2一(5ーメチルー4ーイミダゾリルメチルチ
オ)エチルアミノ〕一5−(4ークロロベンジル)−4
ーピリミドン2一〔2一(2一チアゾリルメチルチオ)
エチルアミノ〕−5−(4ークロロベンジル)−4ーピ
リミドン2一〔2一(3ーブロモー2ーピリジルメチル
チオ)エチルアミノ〕一5一(4ークロロベンジル)一
4ーピリミドン2−〔2−(5−メチル−4ーイミダゾ
リルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(4−クロロベ
ンジル)一6−メチル−4−ピリミドン2−〔2一(5
ーメチルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ
〕一5一(3ークロロベンジル)一4ーピリミドン2一
〔2一(5ーメチルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エ
チルアミノ〕一5−(3・4−ジクロロベンジル)一4
−ピリミドン2−〔2−(5−メチル一4ーイミダゾリ
ルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(4ーメトキシベ
ンジル)−4−ピリミドン2−〔2−(5−メチル一4
−イミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(4
一〆チルべンジル)−4−ピリミドン2−〔2−(5−
メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕
−5一(2−フエニルヱチル)−4−ピリミドン2−〔
2一(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ルアミノ〕−5−(2−フエニルエチル)−6−メチル
−4−ピリミドン2−〔2−(5ーメチルー4ーイミダ
ゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕−5−ペンジルオキ
シ−4−ピリミドン2−〔2−(5ーメチルー4ーイミ
ダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(3−メト
キシベンジル)−4ーピリミドン2−〔2−(5−メチ
ル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕一5
−(2−クロロベンジル)一4−ピリミドン2一〔2−
(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチルア
ミノ〕一5−(4ーフエニルブチル)−4−ピリミドン
2−〔2一(5−メチル−4ーイミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕−5−(5−(1.3−ペンゾジオキ
ソリル)メチル)−4−ピリミド、ン2−〔2一(5−
メチル−4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕
−5−(3−エトキシベンジル)一4−ピリミドン2一
〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エ
チルアミノ〕−5一(3ーベンジルオキシベンジル)−
4−ピリミドン2−〔2−(5ーメチルー4−イミダゾ
リルメチルチオ)エチルアミノ〕−5−(1−ナフチル
メチル)−4−ピリミドンが挙げられる。
物である。式〔3〕で示される好ましい化合物としては
、2−〔2一(5ーメチルー4ーイミダゾリルメチルチ
オ)エチルアミノ〕一5−(4ークロロベンジル)−4
ーピリミドン2一〔2一(2一チアゾリルメチルチオ)
エチルアミノ〕−5−(4ークロロベンジル)−4ーピ
リミドン2一〔2一(3ーブロモー2ーピリジルメチル
チオ)エチルアミノ〕一5一(4ークロロベンジル)一
4ーピリミドン2−〔2−(5−メチル−4ーイミダゾ
リルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(4−クロロベ
ンジル)一6−メチル−4−ピリミドン2−〔2一(5
ーメチルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ
〕一5一(3ークロロベンジル)一4ーピリミドン2一
〔2一(5ーメチルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エ
チルアミノ〕一5−(3・4−ジクロロベンジル)一4
−ピリミドン2−〔2−(5−メチル一4ーイミダゾリ
ルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(4ーメトキシベ
ンジル)−4−ピリミドン2−〔2−(5−メチル一4
−イミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(4
一〆チルべンジル)−4−ピリミドン2−〔2−(5−
メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕
−5一(2−フエニルヱチル)−4−ピリミドン2−〔
2一(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ルアミノ〕−5−(2−フエニルエチル)−6−メチル
−4−ピリミドン2−〔2−(5ーメチルー4ーイミダ
ゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕−5−ペンジルオキ
シ−4−ピリミドン2−〔2−(5ーメチルー4ーイミ
ダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕一5一(3−メト
キシベンジル)−4ーピリミドン2−〔2−(5−メチ
ル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕一5
−(2−クロロベンジル)一4−ピリミドン2一〔2−
(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチルア
ミノ〕一5−(4ーフエニルブチル)−4−ピリミドン
2−〔2一(5−メチル−4ーイミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕−5−(5−(1.3−ペンゾジオキ
ソリル)メチル)−4−ピリミド、ン2−〔2一(5−
メチル−4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミノ〕
−5−(3−エトキシベンジル)一4−ピリミドン2一
〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エ
チルアミノ〕−5一(3ーベンジルオキシベンジル)−
4−ピリミドン2−〔2−(5ーメチルー4−イミダゾ
リルメチルチオ)エチルアミノ〕−5−(1−ナフチル
メチル)−4−ピリミドンが挙げられる。
式〔3〕の化合物は4−オンおよび4−チオン譲導体と
して表わされ、これらの誘導体は対応する6−オンおよ
び6−チオン互変異性体と平衡して存在する。
して表わされ、これらの誘導体は対応する6−オンおよ
び6−チオン互変異性体と平衡して存在する。
また、これらの化合物は一部がメルカプトおよびヒドロ
キシ互変異性体として存在し「そのピリミジン環もつぎ
のような互変異・性形で存在しうる。Het′も、いく
つかの互変異性形で存在しうる。
キシ互変異性体として存在し「そのピリミジン環もつぎ
のような互変異・性形で存在しうる。Het′も、いく
つかの互変異性形で存在しうる。
本発明の新規中間体は式:〔式中、Qは低級アルキルチ
オ:Aは1・3ーベンゾジオキソリルまたは2・3−ジ
ヒドロ−1・4−ペンゾジオキシニルを意味する〕で示
され「Xが酸素、Y3が水素、Aが1・3−ペンゾジオ
キソリルまたは2・3−ジヒドロ−1・4ーベンゾジオ
キシニル、mおよびnが0、Wがメチレンの式〔3〕の
化合物製造に有用である。
オ:Aは1・3ーベンゾジオキソリルまたは2・3−ジ
ヒドロ−1・4−ペンゾジオキシニルを意味する〕で示
され「Xが酸素、Y3が水素、Aが1・3−ペンゾジオ
キソリルまたは2・3−ジヒドロ−1・4ーベンゾジオ
キシニル、mおよびnが0、Wがメチレンの式〔3〕の
化合物製造に有用である。
すなわち、式〔4〕の化合物を式:Het′−CH2Z
CQC日2N戊〔5〕〔式中、HerおよびZは式〔3
〕と同じである〕で示されるアミンと反応させることに
より、所望の式〔3)の化合物が製造できる。
CQC日2N戊〔5〕〔式中、HerおよびZは式〔3
〕と同じである〕で示されるアミンと反応させることに
より、所望の式〔3)の化合物が製造できる。
好ましくは、この反応は、約150qoで溶媒なしで、
あるいは還流ピリジンのような溶媒の存在下で行なう。
本発明の式〔4〕の中間体(後記式〔8〕で示される化
合物)は反応式1に従って製造できる。反応式1〔式中
、Aは式〔4〕と同じ:aは0:山kは低級アルキルを
意味する〕aが0の式〔6〕のェステルは置換ペンズア
ルデヒドをマロン酸と縮合させ、水素添加し、その生成
物をェステル化して製造できる。
あるいは還流ピリジンのような溶媒の存在下で行なう。
本発明の式〔4〕の中間体(後記式〔8〕で示される化
合物)は反応式1に従って製造できる。反応式1〔式中
、Aは式〔4〕と同じ:aは0:山kは低級アルキルを
意味する〕aが0の式〔6〕のェステルは置換ペンズア
ルデヒドをマロン酸と縮合させ、水素添加し、その生成
物をェステル化して製造できる。
つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するがこれらに限定されるものではない。
く説明するがこれらに限定されるものではない。
参考例 1
2−〔2−(5ーメチルー4−イミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕一5一(4ークロロベンジル)−4ー
ピリミドン(i)5一(4ークロロベンジル)一2−チ
オウラシル50.5夕、ョウ化メチル28.4夕および
水酸化ナトリウム8.2夕の水200の‘およびエタノ
ール400の‘中溶液を60午0で3び分間鷹拝し、つ
いで放冷する。
)エチルアミノ〕一5一(4ークロロベンジル)−4ー
ピリミドン(i)5一(4ークロロベンジル)一2−チ
オウラシル50.5夕、ョウ化メチル28.4夕および
水酸化ナトリウム8.2夕の水200の‘およびエタノ
ール400の‘中溶液を60午0で3び分間鷹拝し、つ
いで放冷する。
この結晶生成物を櫨取し、水洗して5一(4ークロロベ
ンジル)一2−メチルチオ−4ーピリミドン48.6夕
を得る。融点193〜194℃くメタノールーエタノ−
ル)(ii) 5一(4ークooベンジル)一2−メチ
ルチオー4ーピリミドン17.7夕および2−(5ーメ
チルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミン11
.4夕の均一な混合物を145〜150ooで5時間加
熱する。
ンジル)一2−メチルチオ−4ーピリミドン48.6夕
を得る。融点193〜194℃くメタノールーエタノ−
ル)(ii) 5一(4ークooベンジル)一2−メチ
ルチオー4ーピリミドン17.7夕および2−(5ーメ
チルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミン11
.4夕の均一な混合物を145〜150ooで5時間加
熱する。
冷却後、反応混合物を水でトリチュレートして遊離塩基
を得、デカンテーションによって分離し、メタノールか
ら再結晶して2一〔2−(5ーメチルー4−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチルアミノ〕−5一(4ークロロベン
ジル)−4ーピリミドンを得る。融点204.5〜20
600元素分析、C,8日22CIN50Sとして、実
測値(%):C、55.45;日、5.2;N、18.
0;S、8.3;CI、8.9理論値(%):C、55
.45;日、5.2;N、18.0;S、8.2:CI
、9.1参考例 2 2−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕−5一(3−クロロベンジル)−4ー
ピリミドン・ジ塩酸塩(i’ 3−(3−クロロフヱニ
ル)プロピオン酸エチル39.3夕およびギ酸エチル1
4.9夕を、6時間を要し、氷−塩浴中で冷却しながら
、ナトリウム線4.25夕および乾燥エーテル110帆
の櫨梓混合液に加える。
を得、デカンテーションによって分離し、メタノールか
ら再結晶して2一〔2−(5ーメチルー4−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチルアミノ〕−5一(4ークロロベン
ジル)−4ーピリミドンを得る。融点204.5〜20
600元素分析、C,8日22CIN50Sとして、実
測値(%):C、55.45;日、5.2;N、18.
0;S、8.3;CI、8.9理論値(%):C、55
.45;日、5.2;N、18.0;S、8.2:CI
、9.1参考例 2 2−〔2−(5−メチル−4−イミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕−5一(3−クロロベンジル)−4ー
ピリミドン・ジ塩酸塩(i’ 3−(3−クロロフヱニ
ル)プロピオン酸エチル39.3夕およびギ酸エチル1
4.9夕を、6時間を要し、氷−塩浴中で冷却しながら
、ナトリウム線4.25夕および乾燥エーテル110帆
の櫨梓混合液に加える。
この混合液を室温で1鞠時間擬拝し、蒸発乾固させる。
残澄をチオウレア14.05夕およびエタノール100
肌と共に7時間還流させる。この混合液を蒸発乾固させ
、残湾を水に溶解させる。混合液がpH4となるまで酢
酸を加える。白色沈澱を濃取し、洗糠して5一(3−ク
ロロベンジル)−2ーチオウラシルを得る。融点192
〜19500(エタノール)(ll) 前記参考例1川
の方法により、5一(3−クロロベンジル)−2−チオ
ウラシル3.1夕を5−(3−クロロベンジル)一2−
メチルチオ−4−ピリミドン〔融点178.5〜180
.5qo(エタノール)〕に変え、前記参考例1(ii
〕の方法により「この化合物1.8夕を2一(5ーメチ
ルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミン1.1
4夕と反応させて残澄を得、エタノール性塩化水素と反
応させて2−〔2一(5ーメチルー4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチルアミノ〕−5一(3ークロロベンジル
)一4ーピリミドン・ジ塩酸塩を得る。
残澄をチオウレア14.05夕およびエタノール100
肌と共に7時間還流させる。この混合液を蒸発乾固させ
、残湾を水に溶解させる。混合液がpH4となるまで酢
酸を加える。白色沈澱を濃取し、洗糠して5一(3−ク
ロロベンジル)−2ーチオウラシルを得る。融点192
〜19500(エタノール)(ll) 前記参考例1川
の方法により、5一(3−クロロベンジル)−2−チオ
ウラシル3.1夕を5−(3−クロロベンジル)一2−
メチルチオ−4−ピリミドン〔融点178.5〜180
.5qo(エタノール)〕に変え、前記参考例1(ii
〕の方法により「この化合物1.8夕を2一(5ーメチ
ルー4ーイミダゾリルメチルチオ)エチルアミン1.1
4夕と反応させて残澄を得、エタノール性塩化水素と反
応させて2−〔2一(5ーメチルー4−イミダゾリルメ
チルチオ)エチルアミノ〕−5一(3ークロロベンジル
)一4ーピリミドン・ジ塩酸塩を得る。
融点212.5〜216oo(ェタノ−ル)元素分析、
C,8日2oCIN506・がCIとして、実測値(%
):C、46.8;日、4.7;N、14.9:S、6
.9;CI、22.7理論値(%):C、46.7;日
、4.8:N、15.1;S、6.9;CI、23.0
実施例 1 2一〔2一(5−メチル一4ーイミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕−5−(5−(1・3−ペンゾジオキ
ソリル)メチル)一4ーピリミドン・ジ塩酸塩… 前記
参考例2(i〕の方法により、3一(5−(1・3−ペ
ンゾジオキソリル)プロピオン酸エチル17.59を5
−(5一(1・3−ペンゾジオキソリル)メチル)−2
−チオウラシルに変える。
C,8日2oCIN506・がCIとして、実測値(%
):C、46.8;日、4.7;N、14.9:S、6
.9;CI、22.7理論値(%):C、46.7;日
、4.8:N、15.1;S、6.9;CI、23.0
実施例 1 2一〔2一(5−メチル一4ーイミダゾリルメチルチオ
)エチルアミノ〕−5−(5−(1・3−ペンゾジオキ
ソリル)メチル)一4ーピリミドン・ジ塩酸塩… 前記
参考例2(i〕の方法により、3一(5−(1・3−ペ
ンゾジオキソリル)プロピオン酸エチル17.59を5
−(5一(1・3−ペンゾジオキソリル)メチル)−2
−チオウラシルに変える。
融点158〜15900(エタノールーメタノール、1
:・)(ii} 前記参考例1(i}の方法により、5
−(5−(1・3−ペンゾジオキソリル)メチル)一2
−チオウラシル209夕を5一(5−(1・3−ペンゾ
ジオキソリル)メチル)−2−メチルチオー4−ピリミ
ドンに変える〔融点197〜198℃(アセトニトリル
)〕。
:・)(ii} 前記参考例1(i}の方法により、5
−(5−(1・3−ペンゾジオキソリル)メチル)一2
−チオウラシル209夕を5一(5−(1・3−ペンゾ
ジオキソリル)メチル)−2−メチルチオー4−ピリミ
ドンに変える〔融点197〜198℃(アセトニトリル
)〕。
前記参考例1(ii)と同様に、5−(5−(113ー
ベンゾジオキソリル)メチル)一2ーメチルチオー4−
ピリミドン1.2夕を2−(5−メチル一4−イミダゾ
リルメチルチオ)エチルアミン0.77夕と反応させ、
得られた残澄をェタノ−ル性塩化水素で処理して表記の
化合物を得る。融点230〜232oo(ヱタノ−ル)
元素分析、C,虹23CI2N503Sとして、実測値
(%):C「 48.5;日、5.1;N、14.5:
S、6.7;CI、14.7理論値(%):C、48.
3;日、4.9;N、14.8:S、6.8:CI、1
5.0実施例 2 前記参考例2(i)の方法において、3−(3−クロロ
フェニル)プロピオン酸エチルの代りもこつぎの化合物
:3−(6−(2・3−ジヒドo−1・4−ペンゾジオ
キシニル))プロピオン酸エチルを用いてつぎの化合物
: 5一〔6−(2・3−ジヒドロー1・4ーベンゾジオキ
シニル)メチル〕−2ーメチルチオ−4−ピリミドンを
得る。
ベンゾジオキソリル)メチル)一2ーメチルチオー4−
ピリミドン1.2夕を2−(5−メチル一4−イミダゾ
リルメチルチオ)エチルアミン0.77夕と反応させ、
得られた残澄をェタノ−ル性塩化水素で処理して表記の
化合物を得る。融点230〜232oo(ヱタノ−ル)
元素分析、C,虹23CI2N503Sとして、実測値
(%):C「 48.5;日、5.1;N、14.5:
S、6.7;CI、14.7理論値(%):C、48.
3;日、4.9;N、14.8:S、6.8:CI、1
5.0実施例 2 前記参考例2(i)の方法において、3−(3−クロロ
フェニル)プロピオン酸エチルの代りもこつぎの化合物
:3−(6−(2・3−ジヒドo−1・4−ペンゾジオ
キシニル))プロピオン酸エチルを用いてつぎの化合物
: 5一〔6−(2・3−ジヒドロー1・4ーベンゾジオキ
シニル)メチル〕−2ーメチルチオ−4−ピリミドンを
得る。
油状、1650伽‐1付近のIR吸収消失。これを前記
参考例2(ii)の方法に用いてつぎの化合物:2−〔
2−(5ーメチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ルアミノ〕−5−〔6−(2.3−ジヒドロ−1・4−
ペンゾジオキシニル)メチル〕−4−ピリミドンを得る
。
参考例2(ii)の方法に用いてつぎの化合物:2−〔
2−(5ーメチル−4−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ルアミノ〕−5−〔6−(2.3−ジヒドロ−1・4−
ペンゾジオキシニル)メチル〕−4−ピリミドンを得る
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Qは低級アルキルチオ;Aは1・3−ベンゾジ
オキソリルまたは2・3−ジヒドロ−1・4−ベンゾジ
オキシニルを意味する〕で示される化合物。 2 Qがメチルチオである前記第1項の化合物。 3 5−〔5−(1・3−ベンゾジオキソリル)メチル
〕−2−メチルチオ−4−ピリミドンである前記第1項
の化合物。 4 5−〔6−(2・3−ジヒドロ−1・4−ベンゾジ
オキシニル)メチル〕−2−メチルチオ−4−ピリミド
ンである前記第1項の化合物。 5 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aは後記と同じである〕 で示される化合物をハロゲン化低級アルキルまたは硫酸
低級アルキルエステルと反応させることを特徴とする式
:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Qは低級アルキルチオ;Aは1・3−ベンゾジ
オキソリルまたは2・3−ジヒドロ−1・4−ベンゾジ
オキソニルを意味する〕で示される化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4034175 | 1975-10-02 | ||
GB40341/75 | 1975-10-02 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5695186A JPS5695186A (en) | 1981-08-01 |
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
JP51118904A Granted JPS5246087A (en) | 1975-10-02 | 1976-10-01 | Heterocyclic compound |
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---|---|
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DD (1) | DD126563A5 (ja) |
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DK (1) | DK442476A (ja) |
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FI (1) | FI61701C (ja) |
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GR (1) | GR61307B (ja) |
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NZ186511A (en) | 1977-03-19 | 1980-11-14 | Smith Kline French Lab | 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones |
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NZ186965A (en) | 1977-04-20 | 1980-02-21 | Ici Ltd | Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS54104816A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-17 | Memorex Corp | Magnetic recorder tape reel |
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IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
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ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS5993074A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-05-29 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | ピリミドン誘導体 |
DE8309239U1 (de) * | 1983-03-29 | 1983-09-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bandspule, insbesondere fuer magnetbaender |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
-
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