DE2643670A1

DE2643670A1 - Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2643670A1
Application number: DE19762643670
Authority: DE
Inventors: Thomas Henry Brown; Graham John Durant; John Colin Emmett; Charon Robin Ganellin
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1975-10-02
Filing date: 1976-09-28
Publication date: 1977-04-14
Also published as: FI61701C; FR2326192B1; CS203003B2; JPS609755B2; PL105828B1; CH625801A5; LU75922A1; NO145792B; AU504897B2; NZ181959A; MX4614E; PT65590A; GR61307B; IE44845B1; PT65590B; ZM12176A1; IT1070839B; AR221682A1; IL50503A0; AT358045B

Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES, LTD. Welwyn Garden City, Hertfordshire, England

" Pyrimid-4-on·· und -thion-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 2. Oktober 1975, Großbritannien, Nr.

3^1/75

In der GB-PS 1 419 994 sind Pyrimid-4~on- und -thion-Derivate der allgemeinen Formel

R-HH "^N

■1

beschrieben, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y und

2
Y bei gleicher oder verschiedene.^ Bedeutung Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen, und R einen Rest der allgemeinen Formel

Het-CH₂Z(CH₂)

709815/1 198

bedeutet, in der Het einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl«
reste, Halogenatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierten, Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Rest, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolgruppe,

darstellt und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeu-

und η den Wert 2 oder 3 hat.

tet/ Ebenfalls sind Tautomere dieser Verbindungen und ihre Wirksamkeit als Histamin Hp-Antagonisten beschrieben«

Es wurde festgestellt, daß eine bestimmte Gruppe von Verbindungen, von denen einige unter die Fefinition der vorstehenden allgemeinen Formel fallen, gewisse Vorteile gegenüber der restlichen Gruppe von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel aufweist. Diese bestimmten Verbindungen besitzen eine größere
Wirksamkeit als Histamin Hp-Antagonisten als die anderen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel, und sind überdies
neben ihrer Wirksamkeit als Histamin Hp-Antagonisten auch als
Histamin H^-Antagonisten wirksam.

Die Erfindung betrifft demnach Pyrimid-4-on- und -thion-Derivate der allgemeinen Formel I

(CH₂)_mW (CH₂)

„ . (D

Het'-CH₂ZCH₂CH₂-NH

in der Het' eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Me thy !gruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor·- oder Bromatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituier te 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch niede-

70981R/1198

re Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxygruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chloroder Bromatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridylgruppe₈ eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(1,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5·-Amino-1,3,4-thiadiazolyl)-gruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, W eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, die Summe aus m und η einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder einen Wert von O bis H hat, wenn W eine Methylengruppe bedeutet, und A eine 1- oder 2-Naphthyl-, eine 2,3-Dihydro-l,4«benzodioxinyl- oder eine 1,3-Benzodioxolylgruppe oder eine durch mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Arylalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, Alkoxyphenoxy-, Halogenphenyl- oder Alkoxyphenylrest oder ein Halogenatom oder mindestens eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, die auch unsubstituiert sein kann, wenn der Rest -(CHp) W(CHp) nicht eine Methylengruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.

Die "niederen Alkylreste" enthalten 1 bis H Kohlenstoffatome.

709815/ 1 1 98

Vorzugsweise bedeutet Het· eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imidazolyl-, S-Brom-^-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyri- ~» 3-Methoxy~2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. Vorzugsweise bedeutet Z ein Schwefelatom, X ein Sauerstoffatom und Y ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise bedeutet A eine durch mindestens einen niederen Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe, eine 2,3~Dihydro-l_i ⁱl-benzodioxinyl- oder 1,3-Benzodioxolylgruppe, da sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A diese Bedeutung hat, vor den restlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch vorteilhafte Löslichkeitseigenschaften auszeichnen.

Vorzugsweise haben m und η den Wert 0 und W bedeutet eine Methylengruppe. In einer weiteren bevorzugten Gruppe hat m vorzugsweise den Wert 0 und η den Wert 1 und W bedeutet ein Sauerstoffatom,

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung

2-£2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-C4-chlorbenzyl) -4-pyri:nidon

2-/2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5~(ⁱi-chlorbenzyl)-4-pyrimidon

2-Z2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_7-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon

2-Z2-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(^-chlorbenzyD-6-methyl-^-pyrimidon

2-Z2-(5-Methyl-1-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(3-chlorbenzyl)-^-pyrimidon

709815/ 1 198

2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3,4-diehlorbenzyl)-4-pyrimidon

2-/2-(5»Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

2-£2-( 5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminq7-5- (4 -methylbenzyl) -4-pyrimidon

2-Z."2-(5-Methyl-il-imidazolylmethylthio)-äthylainino7-5-(2-phenyläthy1)-4-pyrimidon

2-Zr2-(5-Methyl-i|-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(2-phenyläthyl)~6-methyl-ⁱl-pyrimidon

2-/"2-(5-Methyl-^~imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-benzyloxy- ^-pyrimidon

2-ZJ2-(5-Methyl-i}-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-methoxybenzyl) -*J-pyrimidon

2-C2" (5-Methyl-4 -imidazolylmethylthio) -äthylamino_7-5- (2-chlorbertzyl)-4-pyrimidon

2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaniinQ7-5-(4-phenylbutyl)-4-pyrimidon

2-Zr2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-Z5-(l,3-benzodioxolyl)-methyU-4-pyrimidon

2-/!^-(5-Met hy 1-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-( 3-äthoxybenzyl)-4-pyrimidon

2-ZT2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminq7-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidon

2-Z'2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(lnaphthylmethy1)-4-pyrimidon.

Die Pyrimid-4-on- und -thio-Derivate der allgemeinen Formel I

709815/1 198

liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden Pyrimid· 6-on- und 6-thion-Derivaten vor. In geringerem Ausmaß existieren auch Tautomeriegleichgewichte mit den entsprechenden Mercapto- und Hydroxyverbindungen. Die Pyrimidingruppe selbst kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:

Der heterocyclische Rest Het' kann ebenfalls in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle möglichen tautomeren Formen,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II -

Het'-CH₂ZCH₂CH₂NH₂ (II)

in der Het¹ und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Be ' deutung haben, mit einem Pyrimid-JJ-on-Derivat der allgemeinen Formel III

Y³

in der Y^, m_# W, η und A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest _t eine

709815/1 198

Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei etwa 150 C oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauscher.

Die Pyrimid-4-on-Zwlschenprodukte der allgemeinen Formel III, in der W eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom und Q einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden, in dem A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von 0 bis 4 hat und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet.

Schema 1.

^: PH

A(CH₂)_aCH₂CH₂COOC₂H₅ 1) Na, HCOOC₂H₅ P¹

» ^ "W₀ V 2) Thioharnstoff ^H

AlkylhÄlogenid ir oder -sulfat

709815/1198 _VI

Die Ester der allgemeinen Formel IV₁ in der a den Wert 0 hat, können durch Kondensation eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Malonsäure und anschließendes Hydrieren und Verestern des Kondensationsproduktes hergestellt werden.

Die Pyrid-'l-on-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der W eine Methylengruppe, Y^ einen niederen Alkylrest und Q einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden, in dem A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von O bis 4 hat, Hai ein Chlor- oder Bromatom und Alk einen niederen Alkylrest bedeuten.

Schema 2

CH₂ (CH₂) _aA

Y³-COCH₂XOOC₂H₅ NaOC₂H₅ ,HaICH₂ (CH₃) _&A Y³-COCHCOOC₂H₅

Thioharnstoff

Ϋ³

Alkylhalogenid 1

(CH₀) A oder -sulfat mf^V ^CH2^CCH2^;a^A

r Δ α s

VII I J ^

AIkS^ N^o _H

Die Pyrid-JJ-on-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q ein Halogenafcom bedeutet, können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema 3 hergestellt werden, in dem A und Ί/ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, a einen Wert von 0 bis h hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

70981S/1 198

VIII
CH₂(CH₂)_aA

Y³COCHCOOC₂H₅

Nat rl ums al ζ

Schema 3

guanidin

1) HCl, NaNO_r

2) Cu₃HaI₂

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,"in der Y^ ein Wasserst off atom bedeutet, können durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel IV mit Natrium und Ameisensäureäthylester hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der Y^ einen niederen Alkylrest bedeutet, können gemäß Reaktionsschema 2 hergestellt werden.

Die Pyrimid-JJ-on-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, können gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata hergestellt werden:

a) m hat den Wert O

7 0 9 815/1 198.

A(CH₀) WCH₀ COOC₀H

1) HCOOC₀H^-Na

2) Thioharnstoff AIkS

3) Alkylhalogenid oder -sulfat

W(CH₉) A ^{2 n}

b) m hat den Wert 1

Diese Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema her gestellt werden:

CH₂OH

I)SOCl₂ oder HBr

2)A(CH₂)_n0~Na⁺ or A(CH₀) S~Na⁺

H,

1)

2) Cu HaI

HH
Λ

Ein anderes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen verläuft über die Umsetzung von ^-Benzyloxybuttersaureäthylester oder einem ähnlichen, mit einer Schutzgruppe versehenen Derivat des 4-Hydroxybuttersäureäthylesters gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema 1, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe, der Umsetzung mit Thionylchlorid und schließlich mit dem Natriumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel A(CHp) OH oder A(CHp) SH, in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

709815/1198

c) m hat einen Wert von 2 bis

ο ο

P CH₉ Ameisensäureäthylester,Natrium O
XCH₀^

^CH0"^Na+

D-.Thioharnstoff

* Alky!halogenid ' oder -sulfat

(CHo)_1nW(CH₉) A 2 m 2 η

1) SOCl₂

OH

2JA(CH₀) O Na⁺ or

A(CH₂)_nS"Na⁺

Die Verbindungen der allgemeinen. Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt werden.

Die Amine der allgemeinen Formel II können nach den in den GB-PSen 1 305 547 und 1 338 169 beschriebenen Verfahren hergestellt werden,

Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zelt ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen.. Histamin ist eine derartige Sub-

709815/1 198

stanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmae. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin H₁-Rezeptoren bezeichnet. Arzneimittel, die die Histamin H.-Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin H. -Antagonisten bezeichnet« Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Hist- · amin wird aber durch die Histamin-H.-Antagonisten nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature,-Bd. 236 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin Hp-Rezeptoren nennt. Histamin Hp-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Buri-iramid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin Ho-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H₂-Antagonisten genannt. Sie wirken z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z. B, als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen, und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin H₁- und H₂-Antagonisten nützlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sowohl Wirksamkeit als Histamin H^-Antagnonisten als auch als Histamin Hp-Antagonisten besitzen. Sie können also sowohl bei der Behandlung von Erkrankungen ver-

709815/1198

wendet werden* bei denen eine Verabreichung von Histamin H₂-Antagonisten nützlich ist, als auch von solchen, bei denen eine Kombination von Histamin H.- und Hρ-Antagonisten erwünscht ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Histamin Hp-Rezeptorblocker, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H.-Antagonisten, wie Mepyramin, jedoch durch Burinamid blockiert werden. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 16 Mikromol/kg. Viele der erfindungsgemä- · ßen Verbindungen verursachen in diesem Test bei Dosen von .1 bis 10 Mikromol/kg mindestens eine 50prozentige Hemmung. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H.-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt.

■Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.

Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Dosis von etwa 500 Mikromol/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel

7 09815/1198

I vermindert. Die Messung des Blutdrucks von anästhetisierten Katzen zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosen von 1 bis IO Mikromol/kg erreicht wird, und an der 50prozentigen Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei geringeren Dosen als ΙΟ"-³ Mol/kg erreicht wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch Histamin H^- Rezeptorblocker, d. h« sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die durch Mepyrarnin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin blockiert werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Histamin auf den isolierten Krummdarm des Meerschweinchens. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen bei Dosen ab 10 Mol/ kg die durch Histamin stimulierten Kontraktionen des isolierten Krummdarms des Meerschweinchens.

Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darre!chungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe

709815/1198

2843670

und/oder Verdünnungsmittel enthalten· Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure· Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzte Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension verabreicht werden'.

Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung,

709815/1198

Beispiel 1

2-£2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamina7-5-(4-chlorbenzy1)-4-pyrimidon

a) Eine Lösung von 50,5 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2~thiouracil, 28,4 g Methyljodid und 8,2 g Natriumhydroxid in 200 ml V/asser und 400 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 6o°C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 48,6 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 193 bis 194⁰C.

b) 17,7 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 11,4 g 2-(5-Methyl-4-imidazoIy!methylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 5 Stunden auf 145 bis 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reakt-ionsgemisch mit Wasser digeriert. Sodann wird die erhaltene freie Base abdekantiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 204,5 bis 2O6°C erhalten.

Beispiel 2

2-£2 -(5-Methyl-4-imidazoIy!methylthio)-äthylaminoJ-5-(2-phenyläthyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 a) werden 1,8 g 5-(2-Phenyläthyl)-2-thiouracil in 5-Phenyläthyl-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 160 bis l6l°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt» Gemäß

709815/1198

Beispiel 1 b) ergibt die Umsetzung von 1,55 g 5-Phenyläthyl-2-methylthio-4-pyrimidon mit 1,1 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthylamin ein öl, das in 2 η Salzsäure gelöst wird. Danach wird die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 214 bis 218°C·erhalten,

Beispiel 3

2-f2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-methylbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 a) werden 4,65 g 5-(4-Methylbenzyl)-2-thio~ uracil in 5-(4-Methylbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 208,5 bis 211°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt. Anschließend werden 1,6 g 5-(4-Methylbenzyl)-2-methylthio~4-pyrimidon gemäß Beispiel 1 b) mit 1,2g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff

in Äthanol ange-

/säuert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 197 bis 198,5°C erhalten.

Beispiel 4

2-C2-( 5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaminoJ-5-(3-chlorbenzyl)"4-pyrimidon-dihydrochlorid

a) 4,25 g Natriumdraht in 110 ml wasserfreiem Diäthyläther werden innerhalb von 6 Stunden unter Rühren und Kühlen mit einem

70981 5/1198

Eis-Kochsalzbad mit 39»3 g 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester und 14,9 S Ameisensäureäthylester versetzt, danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 7 Stunden mit 14,05 g Thioharnstoff und 100 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure bis zum pH-Wert 4 versetzt ι Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, Es wird das 5-(3~Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 192 bis 195°C erhalten.

b) Gemäß Beispiel 1 a) werden 3,1 g 5-(3-Chlorbenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 178,5 bis 13O,5 C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt, Danach werden 1,8 g der erhaltenen Verbindung gemäß Beispiel 1 b) mit 1,14 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-

Chlorwasserstoff in Äthanol äthylainin umgesetzt, anschließend mit einer Lösung von / behandelt und schließlich aus Äthanol umkristallisiert, Es wird die Titelverbindung vom F. 212,5 bis 2l6°C erhalten.

Beispiel 5

2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3,4-dichlo_rbenzyl)-4-pyrlmidon-dlhydro Chlorid

a) Gemäß Beispiel 4 a) werden 48,9 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)~ propionsäureäthylester in 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 232,5 bis .233,5°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt.

70981 5/1198

b) Gemäß Beispiel 1 a) werden 5,7 S 5-(3,¹J-Dichlorbenzyl)~2-thiouracil in 5-(3|^-Dichlorbenzyl)-2-methylthio~ⁱl~pyrimidon vom F. 2l6 bis 2l8°C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure umgewandelt.

c) Die Umsetzung von 2,1 g 5-(3»ⁱJ-Dichlorbenzyl)~2~methylthio-4-pyrimidon gemäß Beispiel 3 mit 1,2 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Methanol die Titelverbindung vom F, 235,5 bis 238,5⁰C

Beispiel 6 2-·./^·-(^-Thiazolylme thy l^hio )-ät hy lamino7-5-(¹I-chlorbenzyl)- ^-pyriniidon-monohydrochlorid

1,36 g 5-(ⁱ*-Chlorbenzyl)-2-me'thylthio-¹}-pyrimidon und 0,9 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 3 1/2 Stunden auf 130 bis 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure behandelt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelver bindung vom F. 172,5 bis 17*1,5°C erhalten.

Beispiel 7

2-/f2-(5-Methyl-¹J-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5~(²<-methoxy benzyl)-4-pyrimidon-dihydro_jchlorid

3,0 g 5-(ⁱl-Methoxybenzyl)-2-methylthio-¹l-pyriinidon und 1,95 g

709815/1198

2643S70

2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und unter häufigem Rühren 6 Stunden auf 135 bis 14O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit heißem Wasser digeriert, filtriert, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und in Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit

einer Chlorwasserstoff in Äthanol

/verdünnten Lösung von 7 angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. I98 bis 200⁰C erhalten.

Beispiel 8

2-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthlo)~äthylamino7-5-(^jl-chlorbenzyl)-6-!aethyl-4"pyrimidon-dihydrochlorid

a) Gemäß Beispiel 1 a) wird 5-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-thiouracil mit Methyljodid zu 5-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 243 bis 251⁰C umgesetzt.

b) Gemäß Beispiel 1 b) ergibt die Umsetzung von 1,95 g 5-(4-Chlorbenzyl)-o-methyl-2-methylthio-4-pyrimidon mit 1,19 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin nach dem Umkristallisieren aus Äthanol iie Titelverbindung vom P. 203 bis 2O6,5°C.

Beispiel 9

2-Z*2-(5-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-5-(ⁱt-chlorben'zyl)-4-pyrlmidon-monohydrochlorid

Gemäß Beispiel 2 werden 1,2 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-

709815/1 198

4-pyrimidon mit 1,1 g 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

einer umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit/verdünnten

Chlorwasserstoff in Äthanol
LSsung von / angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol' und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 215 bis 2l8°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 10

2-^-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2~phenyläthyl )-6-methyl -4 -pyritnidon

a) 6,4 g Natrium werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 23,4 g p<-(PhenyläthyD-acetessigsäureäthylester und 10,65 g Thioharnstoff versetzt, 5 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst und bis zrni "pH-Wert 4 mit Essigsäure versetzt. Hierauf wird der erhaltene'farblose Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, Es wird das 5-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-thiouracil vom P. 210 bis 2l4°C erhalten.

b) Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 5-(4-Chlorbenzyl)-2-thiouracils das vorstehend hergestellte 5-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-thiouracil eingesetzt wird. Nach dem

Umkristallisieren, aus Methanol wird die Titelverbindung vom P, 222,5 bis 224,5°C erhalten.

Beispiel 11

, 2-/2-(5--Methyl-4-lmidazolylmethylthio)-athylamino7-5-benzyloxy-4-pyrimidon-dihydroChlorid

709815/1198

-W-

a) Gemäß Beispiel 4 a) werden βΟ,Ο g Benzyloxyessigsäureäthylester in 5-Benzyloxy-2-thiouracil vom P. 240 bis 24l°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Essigsäureäthylester im Volumenverhältnis 1 : 1 umgewandelt.

b) Gemäß Beispiel 1 a) werden 10,0 g 5-Benzyloxy-2-thiouracil in 5-Benzyloxy-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 184 bis 185⁰C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt.

c) Die Umsetzung von 4,10 g 5-Benzyloxy-2-me'thylthio-4-pyrimidon gemäß Beispiel 3 mit 2,83 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyl)-äthylamin ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol die Titelverbindung vom F. 161 bis l62°C.

Beispiel 12

2-^2-(5-Methyl-4-imidazolylmeth.ylthio)-äthylaminoJ-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 a) werden 16,1 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. bis 14'4°G nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt.

3»0 g 5-(3~Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel 1 b) mit 2,1 g 2-(5-Methyl-¹J-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlor wasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom P. 173 bis 175,5°C erhalten.

709815/1198

Beispiel 13

2~/r2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)~äthylainino7-5-(2-chlorbenzy1)-4-pyrimidon-dihydrochlorid

a) Gemäß Beispiel 4 a) werden 48,4 g 3-(2-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester in 5-(2-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom P. 223 bis 224°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt.

b) Gemäß Beispiel 1 a) werden 5,05 g 5-(2-Chlorbenzyl)-2-thiouracil in 5-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 171 bis 173 G nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1,6g 5-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäß Beispiel 1 b) mit 1,03 g 2-(5-Methyl"4~irnidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mi-t einer' verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 215 bis 219⁰C erhalten.

Beispiel 14

2-^2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-phenylbutyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid

a) Gemäß Beispiel 4 a) werden 43,5 g 6-Phenylhexancarbonsäureäthylester in 5-(4-Phenylbutyl)-2-thiouracil vom F. 177,5 bis l8l°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umgewandelt.

b) Gemäß Beispiel 1 a) werden 3,05 g 5-(4-Phenylbutyl)~2-thio-

709815/1138

uracil in 5-(4-Phenylbutyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 146 bis 149°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1,89 g 5-(4-Phenylbutyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäß Beispiel 1 b) mit 1,13 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 207 bis ?riQ_t^^or. ehalten,

Beispiel 15

2-£2-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-/3-(1.3-benzodioxolyl)-niethy.l7-4-pyrirnidon-dih\^ydrochlorid

a) Gemäß Beispiel 4 a) werden 17,5 g 3-/3-(l,3-Benzodioxolyl)_7-propionsäureäthylester in 5-/-3-(l» 3-Benzodioxolyl)-.*nethyl/-2-thiouracil vom F. 158 bis 159°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und- Methanol im Verhältnis 1 : 1 umgewandelt.

b) Gemäß Beispiel 1 a) werden 2,9 g 5-Z~5-(l,3-Benzodioxolyl)-methyl_7-2-thiouracil in 5-£5-(l,3-Benzodioxolyl)-methyl7-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 197 bis 198⁰C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt.

1,2 g 5-/5-(l,3~Benzodioxolyl)-methyl_7-2-methylthio-ⁱl-pyrimidon werden gemäß Beispiel 1 b) mit 0,77 g 2-(5-Methyl-4-imidazalylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 230 bis 232⁰C erhalten.

709815/1198

Beispiel ί 6

2-»^-(,5"Methyl"M-iaiidazolylmethylthio)-äthylamlnQ7-5-(3»äthoxybenzyl)-^-pyrimidon~dlhydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 a) werden 5*0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-ⁱl-pyrimidon vom P. 136.bis 138°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt. 2,0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-¹i-pyrimidon werden gemäß Beispiel 1 b) mit 1,25 g 2-(5-Methyl-ⁱl-imidazolyl· methylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom P, 176 bis 17S^OC 5-halten.

Beispiel 17

2-^2-(5"Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-benzyloxybenzyl)-ty-pyrirnidon-dihydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 a) werden Ί,6 g 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-thiouracil in 5^<-(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom P. 176 bis 178⁰C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester umgewandelt. 2,0 g 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel 1 b) mit 1,0 g 2-(5-Methyl- ^-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt.

Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol un'd Methanol im Verhältnis 1 .: 1 wird die Tit el verbindung vom P, 19.3 bis 19'¹J⁰? erhalten.

709815/1198

Beispiel 1 8

2-Z"2-(5"Methyl-^-imidazolylmethylthio)~äthylamino7-5~(lnaphthy!methyl)-4-pyrimidon-dihydroChlorid

Gemäß Beispiel 1 a) werden 6,7 g 5-(l-Naphthylmethyl)-2-thiouracil in 5-(l-Naphthylmethyl)-2-methylthio-ⁱl-pyrimidon vom P. 178 bis 18O°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt» 0,4 g 5-(l-Naphthylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel 1 b) mit 0,25 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyl-

methylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer Lö-

Chlorwasserstoff in Äthanol

sung von / behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 223 bis 23O°C erhalten.

Beispiell9

Beispiel 4 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylesters der 3-(3»^,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester eingesetzt' wird. Es wird das 2-£2-( 5-Methyl-4 -imidazolylniethylthio) -ät hylaminoJ-5- (3,4,5-trimethoxybsnzyl)-4-pyrimidon erhalten,

Beispiel 20

Die Umsetzung von 2-^-(5-"4ethyl-4-irnidazolylmethylthio)-äthyl-r amino_7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon mit Phosphorpentasulfid in heißem Pyridin ergibt das 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) -äthylaminoy-S-C^-methoxybenzyD-pyrimid-^-thion.

Beispiel 21 Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des

70981 5/1198

2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamins die nachstehenden Amine eingesetzt werden:

(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin

(b) 2-(4-Imidazolylraethylthio)-äthylamin

(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin

(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin

(e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin

(f) 2-(2~Pyridylmethylthio)-äthylamin

(g) 2- O-Methyl^-pyridylrnethylthio.) -äthylamin ^ (h) 2~( 3-Methoxy-2-pyridy lniethy It hio) -äthylamin

(i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

U) 2-( 3-A:iiino-2-pyridylmethylthio) -äthylamin

(k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin

(m) 2-(4-3rom-3-isothiazolylme'thylthio)-äthylamin

(n) 2-(3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamin

(o) 2-(4-Chlor-3-(1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin

(p) 2-(5-Amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin

Es werden die folgenden Verbindungen erhalten:

(a) 2-/r2-(2-Imidazolylmethylthio)äthylamino7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

(b) 2-/"2-(4-Imidazolylraethylthio)-äthylaminQ7-5-(^-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

(c) 2-A2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

7098 15/1 198

(d) 2-Z~2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaraino7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

(e) 2-ZT2-(5-Hydroxymethyl-4- imidazolylmethylthio)-äthylaminc7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

(f) 2-Z2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylaminQ7-5-(²l-niethoxybenzyl)-4-pyrimidon

(g) 2-Z"2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino.7-5-(ⁱlmethoxybenzyl)-4-pyrimidon

(h) 2-_ir2-(3-Methoxy-2-pyridylmethyrthio)-äthylamino7-5-(ⁱ<-

methoxybenzy1)-4-pyrimidon (i) 2-Z~2-(3-Chlor -2-pyridylmethylthio)-äthylarainQ7-5-(^-

methoxybenzyD-^-pyrimidon (j) 2-Z"2-(3-Amino-2-pyridylniethylthio)-äthylaTnino7-5-(¹{-

methoxybenzyl)-4-pyrimidon (k) 2-Z2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylaraino7-5~(^/l-

methoxybenzyD-^l-pyriniidön (1) 2-Z.'2-(3-Isothiazolylmethylthio)~äthylamino7-5-(¹l-

methoxybenzyl)-4-pyrimidon (m) 2-/2-(4-Brom -3-isothiazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

(n) 2-Z2-(3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamino7-5-

(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (o) 2-/2-(4-Chlor -3-(l,2,5)-thiadiazolyLnethylthio)-äthyl-

aminoT^-S-C 4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (p) 2-ZT2-(5-Amino-2-(l,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon.

709815/1198

Beispiel 22

Beispiel 12 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamins das ¹J-(4-Imidazo lyl)-butylamin eingesetzt wird» Es wird das 2-/¹J-(ⁱl-Imidazolyl) butylaminoJ-S-O-methoxybenzyD-^-pyrimidon vom F. 193 bis 19¹J⁰ erhalten.

Beispiel 23

Die Umsetzung von Butyroessigsäureäthylester mit Natriumäthylat und ^-Methoxybenzylchlorid ergibt den o(-(4-Methoxybenzyl)-butyroessigsäureäthylester, der mit Thioharnstoff und Natriumäthylat unter Rückflußkochen zu 5-(^-Methoxybenzyl)-6-propyl-2-thiouracil umgesetzt wird. Die Verwendung des 5--Ot-Methoxybenzyl)-6-propyl-2-thiouracils anstelle des 5-(¹I-ChIOrbenzyl)-2-thiouracils ergibt bei der Umsetzung gemäß Beispiel 1 das' 2-Z"2-(5-Methyl-i|-imidazol'ylmethylthio)-äthylamino7-5-(ⁱlmethoxybenzyl)-6-propyl-4-pyrimidon.

Beispiel 24

Beispiel 4 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylesters die nachstehenden Ester eingesetzt werden:

(a) ·3-(2-Naphthyl)-propionsäureäthylester

(b) 3-(ⁱl-Trifluormethylphenyl)-propionsäureäthylester

(c) 3-(ⁱi-Dimethylami'nophenyl)-propionsäureäthylester

(d) 3-(^fl-Phenoxyphenyl)-propionsäureäthylester

(e) 3-^l|-(4-Chlorphenoxy) -phenyl? -propionsäureäthylester

709815/1 198

(f) 3-^-(4-Methoxyphenoxy)~phenyl7-propionsäureäthylester

(g) 3-( 4-Biphenyty]X-propionsäureäthylester

(h) 3-(4 '-Chlor-^l-biphenyly^-propionsäureäthylester

(i) 3-(¹J '-Methoxy-4-biphenyly:i)-propionsäureäthylester.

Es werden die folgenden Verbindungen erhalten:

(a) 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(2-naphthy !methyl)-4-pyriTiidon

(b) 2-/2-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5~ (^-trifluormethylbenzylJ-^-pyrimidon

(c) 2-Z~2-(5--^/Iethyl-ⁱ)-imidazolylmethylthio)-äthylaniino7-5-(^-dimethyla^inobenzyl) -4-pyrimidon

(d) 2-ZT2-(5-Methyl-^-imidazolyl:-nethylthio) -äthylaminoy-S-(^-phenoxybenzyl)-4-pyri.-nidon

(e) 2~Z^-(5-."3thyl-4-iiaidazo'lyi;nethylthio)-äthylaminQ7-5-Z^i-C ^l-chlorphenoxyJ-behzyU-^-pyrirnidon

(f) 2-Z2-(5-I-lethyl-ⁱ4-imidazolylmethylthio)-äthylaminQ7»5- £4 - (4-methoxyphenoxy)-benzylj-^-pyriniidon

(g) 2-Z."2-(5-I'lethyl-4-imidazolylmethylthio)~äthylaTiino.7-5-(4-phenylbenzyl)-4-pyrimidon

(h) 2-/2-(5-:-lethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-Z^-(4-chlorphenyl)-benzyiy-^-pyrimidon

(i) 2-/f2-(5-^r'lethyl-4--imidazolylmethylthio)-äthylamino7»5-ß\ ~(4-metho xyphe ny1)-benzy Ij -4-pyrimidon

•Beispiel 25
Die Umsetzung von 2-//2~( 5-i'1ethyl-4-i-nidazolylmethylthio) ~

70981 5/1198

. 3^

äthylaraino7-5-(3~benzyloxybenzyl)-ⁱl-pyriinidon mit Bromwasserstoff in Essigsäure ergibt das 2-/i2-(5-Methyl-¹J.-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(3-hydroxybenzyl)-4~pyrimidon.

Beispiel 2 β

a) Butyrolacton wird mit Natrium und Ameisensäureäthylester und

anschließend nacheinander mit Thioharnstoff und Methyljodid zu 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-^-pyrimidon umgesetzt.

b) 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-ⁱl-pyrimidon wird mit Thionylchlorid und danach mit dem Natriumsalz von 1) .4-Methoxybenzylalkohol und 2) "4-Methoxybenzylmercaptan zu

1) 5-^2-(²l-Methoxybenzyloxy)-äthyl7-2-methylthio-ⁱl-pyrimidon b zvj«

2) 5-Z"2-(4-Methoxybenzylthio)-äthyl7-2-methylthio-i|-pyrimidon umgesetzt.

c) Die Verwendung von:

1. 5-Z2-(ⁱJ-Methoxybenzyloxy)-äthyl7-2-methylthio-4-pyrimidon

2. 5-Zr2-(4-Methoxybenzylthio)"äthyl7-2-methylthio-4-pyrimidon

anstelle des 5-(iJ-Chlorbenzyl)-2-methylthio-ⁱJ~pyrimidons bei der Umsetzung gemäß Beispiel 1 b) ergibt folgende Verbindungen:

1. 2-/T2-C 5-Methyl-ii~imidazolylmethylthio) -ä /C2-(4-methoxybenzyloxy)-äthyl7-^-pyr'iraidon

2. * 2~ZT2-(5-Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylaminQ7-5

^-(^-methoxybenzylthioJ-äthyiy-iJ-pyrimidon.

709815/1198

d) Die Verwendung von 1) Phenol und 2) Thiophenol anstelle dos 4-Methoxybenzylalkohols in Beispiel 26 b) und c) ergibt die fol genden Verbindungen:

1. 2-Z~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-phenoxyäthyl) -'J-pyrimidon

2. 2-Z2-(5-Methyl-ⁱJ-imidazolylmethylthio)-äthylaminQ7-5-(2-pheny lthioäthy 1) -4 -pyrimidon.

e) Die Verwendung von 1) 2-Phenyläthanol und 2) 2-Phenyläthyl mercaptan anstelle des 4-Methoxybenzylalkohols bei der Umsetzun gemäß Beispiel 26 b) und c) ergibt die folgenden Verbindungen:

1. 2Tf2-(5-Methyl-il-i.Tiidazolylmethylthio)-äthylaniinQ7-5-/2-(2-phenyläthoxy)-äthy 17-^-PyX¹ImIdOn

2. 2-£2-(5-3tethyl-1-iaiidazolyimethylthio)-äthylamino7-5-£2-(2-phenyläthylthio)-äthyl7-ⁱ)-pyrimidon.

f) Die Verwendung von Caprolacton anstelle des Butyrolactons bei der Umsetzung gemäß den Beispielen 26 a), b) und c) ergibt die folgenden Verbindungen:

1. 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-Z3-(^-raethoxybenzyloxyi-propyiy-^-pyrimidon

2. 2-/2-(5-^ethyl-4-iraidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-Z3-(ⁱi-methoxybenzylthio)-propyl7-4-pyrimidon.

709815/1198

Beispiel 27

Die Verwendung von a) 3-Phenylpropoxyessigsäureäthylester und b) 3-Phenylpropylthioglykolsäureäthylester anstelle des Benzyloxyessigsäureäthylesters bei der Umsetzung gemäß Beispiel 11 ergibt die folgenden Verbindungen:

(a) 2-r2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-phenylpropoxy)-4-pyrimidon

(b) 2-/2-(5-:iethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7~5-(3-phenylpropylthio)-4-pyrimidon.

Beispiel 28

Die Verwendung von a) 5- ^3-A2"(^-^ethoxyphenyl)~äthoxyJ~benzylj· 2-thiouracil und b) 5-/3-(3-Chlorbenzyloxy)-benzyl7-2-thiouracil anstelle von 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-thiouracil bei der Umsetzung gemäß Beispiel 17 ergibt die folgenden Verbindungen:

a) 2-Z"2-(5-Methyl-i|-iinidazolylmethylthio)-äthylamino7~5-{3-Z~2-(ⁱ}-methoxyphenyl)-äthoxy7-benzyl^-4-pyrimidon

b) 2-A2-(^-Methyl-1-imidazolylmethylthio)-äthylaTiinQ7-5-/3-(3-chlorbenzyloxy)-benzy]7"-4-pyri:nidon.

Beispiel 29

Die Verwendung von a) 3-Z£-(2,3~Dihydro-l,ⁱJ-benzodioxinyl7-propionsäureäthylester und b) 3-(3-Bromphenyl)-propionsäureäthylester anstelle von 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester bei der Umsetzung gemäß Beispiel ¹I ergibt die folgenden .Verbindungen:

70981 5/1198

a) 2-/2-^-Methyl-²!-imidazolylmethylthio )-äthylamino7-5-Zi-2,3-dihydro-lj 4-benzodioxinyl)-methyl?-^-pyriraidon

b) 2-Z2-(5-Methyl-4-iiaidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-bronibenzyl)-ⁱl-pyriinidon,

Beispiel 3 0

Die Umsetzung von 3-(3-Hydroxyphenyl)-propionsaureäthylester mit Dimethoxymethan und die Verwendung des erhaltenen Produktes anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsaureathylesters bei der Umsetzung gemäß Beispiel ¹I ergibt das 2-/2-(5-Methy 1-²I-imidazolylmethylthio) -äthylamino7-5-Z3-(methoxymethoxy)-benzyl_7-²ipyrimidon, aus dem nach der Umsetzung mit Salzsäure das 2-C2.~ (5-Methyl-^-imidazoly lmethylthio) -äthylaminoJ'-S- (3-hydroxyben-²n erhalten wird.

709815/1198

Claims

Pyrimid-4-on- und -thion-Derivate der allgemeinen Formel I

Het^f-CH₂ZCH₂CH₂-NH

in der Het^f eine gegebenenfalls durch niedere Alkylre&te, vorzugsweise ."/iethy!gruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituierte 2- oder 'I-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen_t niedere Alkoxyreste_t vorzugsweise Methoxygruppen, Halogenatome_s vorzugsweise Chlor- oder 3ro:natome_f Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome·substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l,2_i5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l_>3_l^-thiadiazolyl)-gruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, W eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest darstellt_s die Summe aus m und η einen Wert von 1 bis H hat, wenn W ein Sauerstoff« oder Schwefelatom bedeutet oder einen Wert von O bis 4 hat, ' wenn W eine Methylengruppe bedeutet und A eine 1- oder 2-Naph-

thyl-, eine 2,3"Dihydro~l,4rbenzodioxinyl- oder eine 1,3-Benzodioxolylgruppe oder eine durch mindestens einen niederen

709815/1198

ORIGINAL INSPECTED

Alkyl-, niederen Alkoxy-, Arylalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, Alkoxyphenoxy-, Halogenphenyl- oder Alkoxyphenylrest oder ein Halogenatom oder mindestens eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy-oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, die auch unsubstituiert sein kann, wenn der Rest -(CH₂) W(CH₂) - nicht eine Methylengruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren,

2, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A eine durch mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy- oder Halogenphcnylrest oder ein Halogenatom oder mindestens eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, die auch unsubstituiert sein kann, wenn der Rest -(CH₉) VZ(CH₉) - nicht eine ?4ethylengruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Het' eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-ⁱl-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe bedeutet»

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet,

5, Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Forarel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet«

6« Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet·

. 3.

7. Verbindungen nach Anspruch i bis 6 der allgemeinen Formel I, in der A eine durch mindestens einen niederen Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der A eine 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl- oder eine 1,3-Benzodioxolylgruppe bedeutet.

9« Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der m und η den Wert 0 haben und W eine Methylengruppe bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 0 und η den Wert 1 hat und W ein Sauerstoffatom bedeutet,

11. 2-/:2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio')'-äthylamino7-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon.

12. 2-Z2-(2-Thiazolylniethylthio)~äthylamino7-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon«

13. 2-Z72-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylaminq7-5~(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,

14. 2-Zr2-(5-Methyr-4-imidazolylmetbylthio)-äthylamino7~5-(4-chlorbenzyl )-6~methyl-4-pyriniidon.

709815/1198

2643U7Ö - jer - -

•Ϋ.

15. 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-chlorbenzy1) -4 -pyrimidon.

16. 2-ZT2-(5-Methyl-4-imidazoly lmethy It hio)~äthylaminq7-5-(3»ⁱi-dlchlorbenzyl)-ⁱl-pyrimldon.

17. 2~ZT2-(5-Methyl-^-imldazolylm8thylthio)-äthylamino_7-i5· (^-methoxybenzyl)-^-pyrimidon.

18. 2-Z2-(5-Methyl-il-iniidazolylmethylthio)-äthylaniino7~5-(^l-methylbenzyD-A-pyriniidon.

19. 2-/2-(5-Methyl-il-lmIdazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-phenyläthyl)-4-pyrimidon«

20. 2-/2-(5-Methyl-4-imldazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(2-phenyläthyl)-6-methyl^Ji-pyri.^vnidon.

21. 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolyImethylthio)-äthylaminoJ-S-benzyloxy-^-pyrlmidon.

22. 2-/T2-(5-Methyl-4-irnidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon.

23. 2-Z2-(5-Methy1-4-imidazolyImethylthio)-äthylamino7-5-(2-chlorbenzy1)-4-pyrimidon.

2k. 2-/"2- (5-Methyl-l| -imidazoly Imethylthio) -äthylamino7-5· (Ί-phenylbuty]J-^-pyrimidon.

70981 5/1198

• sr-

25. 2-/?-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino.7-5-(5-(l,3-benzodioxolyl)-methyl)-4-pyrimldon.

26. 2-Z2~(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaTninq7-5-(3-äthoxybenzy1)-4-pyrimldon.

27. 2-C2."{ 5-Methyl-4 -imidazolylmethylthio) -äthylamino.7-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidone

28. 2-/j2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(l-naphthylmethylJ-^-pyrimidon,

29» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel II

Het¹ - CH₂ZCH₂CH₂NH₂ (II)

in der Het' und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem ]^rdinid-^-on-Derivat der allgemeinen Formel III umsetzt

Y³

(CH₂)_mW(CH₂)_nA _(m)

Q N ^o

in der Y , m, η und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt,

709815/1198

2643170

der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird,

b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid umsetzt

und gegebenenfalls die gemäß a) oder b) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

30« Arzneimittel mit Histamin H^ und Hp-Rezeptorblocker-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 28.

709 8 15/1198