PL105828B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL105828B1 PL105828B1 PL1976192809A PL19280976A PL105828B1 PL 105828 B1 PL105828 B1 PL 105828B1 PL 1976192809 A PL1976192809 A PL 1976192809A PL 19280976 A PL19280976 A PL 19280976A PL 105828 B1 PL105828 B1 PL 105828B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- atom
- ring substituted
- bromine
- Prior art date
Links
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 4-imidazolyl ring Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100450129 Caenorhabditis elegans hal-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SKPYIDLWLXADBE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-methyl-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=NC(CSCCNC=2NC(C)=C(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=O)N=2)=C1C SKPYIDLWLXADBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- HOYGMPDDEVYMNG-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 HOYGMPDDEVYMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- VBVNMLHEJMCIGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VBVNMLHEJMCIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBPYORYAKTOPL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-phenylmethoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 RXBPYORYAKTOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUDPTJIZUFTCSL-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CUDPTJIZUFTCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEFJWIKJEKTWBZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CC1=CNC(=S)NC1=O UEFJWIKJEKTWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQOLDXDLRIVWNO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(CC=2C(NC(=S)NC=2)=O)=C1 UQOLDXDLRIVWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOVDTIWFSVNRLB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CNC(=S)NC1=O UOVDTIWFSVNRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFXFVHLYUMNFD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-methyl-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(SC)=NC(=O)C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ABFXFVHLYUMNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJYTCCZTNWCRR-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC=C1OCC1=CC=CC=C1 XYJYTCCZTNWCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQQZLHYCICBIIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 KQQZLHYCICBIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JDUMICHRQFXDJN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrimidin-6-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C=CN=CN1 JDUMICHRQFXDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVUEWBUJJLDPS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-2-one;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.O=C1N=CC=CN1 MTVUEWBUJJLDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CS1 WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCHIQCDVOOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromopyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1Br UMCHIQCDVOOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFKTXUPHPDXOB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3-bromopyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=NC=CC=C1Br ZYFKTXUPHPDXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBZNNPPSJTBDF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(naphthalen-1-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CN=2)=C1C NCBZNNPPSJTBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIWZRZVCPIVMC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(NC(NCCSCC3=C(NC=N3)C)=NC=2)=O)=C1 ZGIWZRZVCPIVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXDEXZCMKBFQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-phenylmethoxy-1h-pyrimidin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CN=2)=C1C BUXDEXZCMKBFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJKTGCPNFLRRR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-(naphthalen-1-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DXJKTGCPNFLRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HHKRKUHUUKNPAJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 HHKRKUHUUKNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VJSUMPPMFYQOMP-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CNC=N1 VJSUMPPMFYQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDVIZJLQHIRSP-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylmethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 BVDVIZJLQHIRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSUMUVAIDPOBM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC1=CNC(=S)NC1=O VBSUMUVAIDPOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLPKVAKAFSZET-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=C(Cl)C=CC=3)=CN=2)=C1C WBLPKVAKAFSZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXBMRWMKZZVKR-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1 KTXBMRWMKZZVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAOEHYRZOURKF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-ethoxyphenyl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC1=CC=CC(CC=2C(NC(NCCSCC3=C(NC=N3)C)=NC=2)=O)=C1 MIAOEHYRZOURKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNLXXHQMVTSHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-ethoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(CC=2C(NC(SC)=NC=2)=O)=C1 GTNLXXHQMVTSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVHJXXWXAELIG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(NC(=S)NC=2)=O)=C1 SCVHJXXWXAELIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUVFQFLGCBCV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)NC=C1CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JRMUVFQFLGCBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJYABYKLHBARR-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(=S)NC(=O)C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C YYJYABYKLHBARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQNLVQEHIPOFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=C(C)NC=N1 SWQNLVQEHIPOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMGJCSPRGACH-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CN=C(SC)NC1=O LYTMGJCSPRGACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIQRBBUIDCZBF-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(SC)=NC=C1CC1=CC=C(C)C=C1 PBIQRBBUIDCZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXATOHBANMKDD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-(2-phenylethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(=S)NC(=O)C(CCC=2C=CC=CC=2)=C1C GIXATOHBANMKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045198 H-2 Antigens Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMUMCPXYFSFMLG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-phenylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)CCCC1=CC=CC=C1 GMUMCPXYFSFMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBWQZGGKFGQLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 AYBWQZGGKFGQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKDERRNURRWRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SIKDERRNURRWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPJVXQBVHCUCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxybutanoate Chemical class CCOC(=O)CCCO AYPJVXQBVHCUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCHNHKFQWMLLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-phenylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 SKCHNHKFQWMLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002545 methylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny wykazujacych aktyw¬ nosc farmakologiczna. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja czynnosc przeciwhistamino- wa typu H2 i typu Hi. Zwiazki te sa trwale tylko w postaci kwasnych soli addycyjnych, jednakze dla jasnosci w opisie bedzie sie stosowac nazwe zwiazku macierzystego. Antygen histaminy H2 mozna zdefiniowac jako zwiazek blokujacy receptory histaminy typu H2. Mepyramina i typowe srodki przeciwhistamiriowe (czyli antygeny receptorów histaminy typu Hi) nie blokuja receptorów histaminy typu H2 natomiast blokuje je burymamid (N-(4-imidazolilo-4-butylo)-N-metylotiomocznik) porównaj: Black i inni, Nature 236, 285 (1972).Przydatnosc antygenów histaminy H2 wynika zdzialania hamujacego wydzielanie soków zoladkowych, dzialania przeciwzapalnego oraz z oddzialywania na uklad sercowo-naczyniowy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Het' oznacza rodnik 2- lub 4-imidazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu przez nizszy alkil, korzystnie metylowy, chlorowiec, korzystnie chlor lub brom, grupe trójfluorometyIowa lub hydroksymetylowa, albo pierscien 2-pirydylowy podstawiony w dowolnej pozycji nizszym alkilem korzystnie metylem lub nizsza grupa alkoksylowa korzystnie metoksylowa, chlorowcem, korzystnie chlorem lub bromem lub grupe aminowa albo hydroksylowa, albo pierscien 2-tiazolilowy, albo 3-izotiazolilowy podstawiony chlorem lub bromem, albo pierscien 3-(l,2,5-tiadiazoli- lowy podstawiony w dowolnej pozycji przez chlor lub brom, albo pierscien 2-(5-amino-l,3,4-)-tiadiazolilowy, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X oznacza atom tlenu, W oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki, m i n sa liczbami, których suma wynosi od 1 do 4 gdy Wjest atomem tlenu lub siarki, lub których suma wynosi od 0 do 4, W oznacza grupe metylenowa, A oznacza pierscien 1- lub 2-naftylowy, pierscien 2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksolilowy, pierscien fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma nizszymi grupami alkilowymi, alkoksylowymi, atomami chlorowca, grupami aryloalkoksylowymi, hydroksylowymi, alkoksyalkoksylowymi, trójfluorometylowymi, dwualkiloaminowymi, fenoksylowymi, haloge- nofenoksylowymi, alkoksyfenoksylowymi, fenylowymi, halogenofenylowymi lub alkoksyfenylowymi i w przy-2 105 828 padku, gdy -(CH2 )mW(CH2)n — nie oznacza grupy metylenowej, A moze równiez oznaczac grupe fenylowa, Y3 oznacza atcm wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.W szczególnosci Het* moze oznaczac pierscien 2-tiazolilowy, 5-metylo4-imidazolilowy, 5-bromo-4-imidazo- lilowy, 3-bromo-2-pirydylowy, 3-chloro-2-pirydylowy, 3-metoksy-2-pirydylowy lub 3-hydroksy-2-pirydylowy.Korzystnie Z oznacza atom siarki.Korzystnie Y3 oznacza atom wodoru.Korzystnie A oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub kilkoma nizszymi grupami alkoksylowymi albo oznacza pierscien, 2,3-dwuwodoro-l ,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksolilowy, gdyz zwiazki odpo¬ wiadajace wzorowi 1, w którym A oznacza jeden z tych podstawników, charakteryzuje dobra rozpuszczalnosc.Nalezy podkreslic, ze bez wzgledu na znaczenie podstawnika Het' wszystkie zwiazki o wzorze 1 wykazuja czynnosc przeciwhistaminowa.Do szczególnie zalecanej grupy zwiazków zalicza sie te, w których m in sa zerem, zas W oznacza grupe metylenowa. Inna nie mniej pozyteczna grupe stanowia zwiazki, w których m jest zerem, n wynosi 1, zas W ozna: cza atom tlenu.Wzór 1 przedstawia zwiazki opisane tu jako 4-keto i 4-tio pochodne, które wystepuja w równowadze z odpowiednimi postaciami tautomerycznymi 6-keto i6-tio pochodnych. Zwiazki takie wystepuja równiez, chociaz w mniejszym stopniu, w takich formach tautomerycznych jak merkapto i hydroksy tautomery. Mozliwe przemiany tautomeryczne pierscienia pirymidynowego przedstawia zalaczony schemat 1.Het' moze równiez wystepowac w licznych formach tautomerycznych i wszystnie postacie tautomeryczne mieszcza sie w zakresie wynalazku.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje aminy o wzorze 2, w którym Het' i Z ma wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X, Y3,m, W, n i A maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza nizsza grupe alkilotio, benzylotio, chlorowcowa lub inna reaktywna grupe, która mozna z latwoscia wymienic na amine. Korzystnie reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika w tempera¬ turze okolo 150°C lub w rozpuszczalniku, którym moze byc np. wrzaca pirydyna. Pólprodukty o wzorze 3, w którym W oznacza grupe metylenowa, Y3 oznacza atom wodoru, a Q oznacza nizsza grupe alkilotio (jak pokazano we wzorze 6), otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2 w którym A ma wyzej podane znaczenie, a oznacza liczbe od 0 do 4, Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy. Estry o wzorze 4, w którym a wynosi 0, wytwarza sie przez kondensacje podstawionego aldehydu benzoesowego z kwasem malonowym, po czym pro¬ dukt uwodornia sie i estryfikuje.Pólprodukty o wzorze 3 w którym W oznacza grupe metylenowa, Y3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Q oznacza grupe alkilotio o nizszym rodniku (jak przedstawiono we wzorze 7) wytwarza sie zgodnie ze schematem 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a oznacza liczbe od 0 do 4, Hal oznacza atom chloru lub bromu, Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy.Pólprodukty o wzorze 3, w którym Q oznacza chlorowiec (jak przedstawiono we wzorze 9) wytwarza sie zgodnie ze schematem 4, w którym symbole A i Y3 maja wyzej podane znaczenie, a oznacza liczbe od 0 do 4, Hal oznacza atom chloru lub bromu. Pochodne o wzorze 8 w którym Y3 oznacza atom wodoru wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 4 mrówczan sodu i etylu. Natomiast pochodne, w których Y3 oznacza nizsza grupe alkilowa, zgodnie ze schematem 3.Pólprodukty o wzorze 3 w którym W oznacza atom tlenu lub siarki wytwarza sie zgodnie ze schematem (gdy m = 0) lub zgodnie ze schematem 6 (gdy m = 1) lub alternatywnie z 4-benzylohydroksymaslanu etylu, lub podobnie zabezpieczonej pochodnej 4-hydroksymaslanu etylu, postepujac analogicznie do procesu przedstawio¬ nego schematem 2, nastepnie usuwa sie grupe ochronna, dziala chlorkiem tionylu i zadaje sola sodowa zwiazku A(CH2)2 0H lub A(CH2,)nSH, albo zgodnie ze schematem 7 (gdy m = 2-4).Aktywnosc przeciwhistaminowa typu H zwiazków o wzorze 1 przejawia sie w hamowaniu wydzielania kwasu zoladkowego, które stymuluje histamina z uszkodzonej tkanki zoladków szczurów znieczulonych ureta- nem. Hamowanie nastepuje po podaniu tych zwiazków dozylnie w dawkach 0,5 do 16 mikromoli na kilogram.Liczne zwiazki otrzymywane wedlug niniejszego wynalazku daja w takiej próbie co najmniej 50% hamowanie w dawkach od 1 do 10 mikromoli na kilogram.Wiele zwiazków przedstawionych wzorem 1 wstrzymuje skurcze kretnicy u swinek morskich wywolane histamina w dawkach od 10"5 molowych (oznacza to jednoczesna aktywnosc przeciwhistaminowa typu Hi).Kompozycje farmaceutyczne o dzialaniu przeciwhistaminowym typu H2 lub lacznie Hi i H2 wytwarza sie przez mieszanie zwiazków o wzorze 1, badz w postaci wolnej zasady, badz tez w postaci soli addycyjnej z odpo¬ wiednim kwasem dopuszczanym w lekach, z nosnikiem lub rozcienczaczem dopuszczalnym w praktyce farmace¬ utycznej.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Temperature podano w stopniach Celsjusza.105 828 3 Przyklad I. 2-[2-(5-Metylo4-imidazolUimetylotio)etyloamino]- 5-(4-chlorobenzylo)- 4-ketopirymi- dyna (i) Roztwór skladajacy sie z 50,5 g 5-(4-chlorobenzylo)-2-tiouracylu, 28,4 g jodku metylu, 8,2 g wodoro¬ tlenku sodu, 200 ml wody i 400 ml etanolu miesza sie w 60° przez 30 minut po czym odstawia sie zeby ostygl.Wykrystalizowany produkt odsacza sie, przemywa woda. Otrzymana 5-(4-chlorobenzylo)-2- metylotio4-keto- pirymidyna w ilosci 48,6 g topi sie w 193-194° (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu). (ii) Mieszanine z 17,7 g 5-(4-chlorobenzylo)-2-metylotio-4-keto-pirymidyny i 11,4 g 2-(5-metylo4-imida- zolilometylotio)-etyloaminy ogrzewano przez 5 godzin w 145—150°. Po ochlodzeniu mieszanine roztarto z woda aby oddzielila sie wolna zasada, która zdekantowano i przekrystalizowano z metanolu, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 204,5—206°.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-[(5-metylo4-imidazolilometylotio) etyloamino]-5- (2-etylofenylo)- 4-ketopirymidyny. 1,8 g 5-(2-etylofenylo)-2-tiouracylu przeprowadza sie w 5-etylofenylo-2-metylotio4-ketopiiymidyne (tem¬ peratura topnienia 160-161° z etanolu) metoda opisana w przykladzie I(i). Reakcja 1,55 g tej ketopirymidyny z 1,1 g 2-(5-metylo4-imidazolflometylotio)etyloamina przeprowadzona wedlug jej opisu w przykladzie I(ii) dala oleisty produkt, który rozpuszczono w 2 n kwasie solnym, roztwór odparowano do sucha i pozostalosc przekry¬ stalizowano z metanolu. Otrzymano zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 214—218°.Przyklad III. Dwuchlorowodorek2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-/4-metyloben- zylo/4-ketopirymidyny 4,65 g5-/4-metylobenzylo/-2- tiouracyl przeprowadzono metoda opisana w przykladzie I(i) w 5-(4-metylobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne (temperatura topnienia 208,5-211° po krystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu). Otrzymane 1,6 g ketopirymidyny poddano reakcji z 2-(5-metylo4-imidazolilo- metylotio)etyloamina w ilosci 1,2 g w sposób opisany w przykladzie I(ii). Otrzymana mieszanine zakwaszono rozcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu, nastepnie odparowano do sucha i przekrystalizowano z eta¬ nolu. Otrzymany produkt o nazwie podanej w tytule topil sie w 198-198,5°.Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)-etyloamino]- 5-(3-chloroben- zylo)4-ketopirymidyny. (i) 39,3 g 3-(3-chlorofenylo)propionianu etylu i 14,9 g mrówczanu etylu dodano w ciagu 6 godzin do 110 ml energicznie mieszanego eteru do którego wrzucono 4,25 g drutu sodowego, i chlodzono mieszanina soli kuchennej z lodem. Mieszanina reakcyjna mieszano przez dalsze 18 godzin w temperaturze pokojowej i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc rozprowadzono w 100 ml etanolu dodano 14,05 g tiomocznika i gotowano pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin. Nastepnie mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Powstaly roztwór zakwaszono kwasem octowym do pH 4. Stracony bialy osad 5-(3-chlorobenzylo)-2- -tiouracylu odsaczono i przemyto. Po krystalizacji z etanolu produkt ten topil sie w 192—195°. (ii) 3,1 g 5-(3-chlorobenzylo)-2-tiouracylu przeprowadzono w 5-(3-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopiry- midyne o punkcie topnienia 178,5—180,5° (z etanolu) wedlug metody opisanej w przykladzie I(i). 1,8 g otrzy¬ manej ketopirymidyny poddano reakcji z 1,14 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio) etyloaminy w sposób po¬ dany w przykladzie I(ii). Oddzielona warstwe surowego produktu zadano etanolowym roztworem chlorowodoru.Otrzymana sól zwiazku wymienionego w tytule topila sie w 212,5 — 216° (z etanolu).Przyklad V. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazololometylotio)etyloamino]-5-(3,4- dwuchlo- robenzylo)4-ketopirymidyny (i) 3-(3,4-dwuchlorofenylo)propionian etylu w ilosci 48,9 g przeprowadzono metoda opisana w przykladzie IV(i) w 5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2-tiouracyl o temperaturze topnienia 232,5—233,5° (po krystalizacji z miesza¬ niny metanolu i etanolu). (ii) 5,7 g 5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2- tiouracylu przeprowadzono wedlug przepisu podanego w przykla¬ dzie I(i) w5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne topiaca sie w 216—218° (po przekrystali- zowaniu z kwasu octowego). (iii) 2,1 g 5-(3,4-dwuchlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 1,2 g 2-(5-metylo4- -imidazolilometylotio)etyloamina wedlug przepisu podanego w przykladzie III. Otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny wody i metanolu topil sie w 235,5—238,5°.Przyklad VI. Jednochlorowodorek 2-[2-(2-tiazolilometylotio)-etyloamino]-5- (4-chlorobcnzylo)4-ke- topirymidyny.Mieszanine sporzadzona z 1,36 g 5-(4-chlorobenzylo)2-metylotio4-ketopirymidyny i 0,9 g 2-(2-tiazolilo- metylotio)etyloaminy ogrzewano w 130—135° przez trzy i pól godziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zadano 2 n kwasem solnym. Odparowanie do sucha i przekrystalizowanie pozostalosci z mieszaniny izopropanolu i metanolu daje produkt wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 172,5-174,5°.Przyklad VII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5- (4-metoksy- benzylo)4-ketopirymidyny.4 105 828 Mieszanine zawierajaca 3,0 g 5-(4-metoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 1,95 g 2-(5-metylo4- -imidazolilometylotio)etyloaminy ogrzewano czesto mieszajac przez 6 godzin w temperaturze 135—140°. Miesza¬ nine reakcyjna po schlodzeniu roztarto z goraco woda, przesaczono, przemyto suchym eterem i rozpuszczono w izopropanolu. Otrzymano roztwór zakwaszono rozcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu, odparo¬ wano do sucha i pozostalosc przekrystalizowano z etanolu otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule o tempe¬ raturze topnienia 198—200°. .Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-(4-chlorobe- nzylo) -6-metylo4-ketopirymidyny. (i) 5-(4-chlorobenzylo)-6-metylo-2-tiouracyl zmetylowano jodkiem metylu w sposób opisany w przykladzie I(i) otrzymujac 5-(4-chlorobenzylo)-6-metylo-2-metylotio4-ketopirymidyne (temperatura topnienia 248-251°); Znaleziono: C55,6; H4,7; N 10,0; S 11,4; C13H13C1N20S zawiera: C55,3; H4,6; N9,9; SI 1,4% (ii) 1,95 g 5-(4-chlorobenzylo)-6-metylo-2-metylotio4-ketopirymidyny reaguje w warunkach opisanych w przykladzie I(ii) z 1,19 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamina dajac produkt wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 203—206,5(po krystalizacji z etanolu).Przyklad IX. Jednochlorowodorek 2-[2-(3-bromo-2-pirydylometylotio)etyloamino]-5- (4-chloroben- zylo)4-ketopirymidyny l,2g 5-(4-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny reaguje z 1,1 g 2-(3-bromo-2-pirydylometylotio)- -etyloaminy w warunkach podanych w przykladzie U. Nastepnie mieszanine reakcyjna zakwaszono rozcienczo¬ nym roztworem chlorowodoru w metanolu, odparowano do sucha i pozostalosc przekrystalizowano z mieszani¬ ny etanolu i wody otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule topiacy sie w 215-218° (z rozkladem).Przykla,d X. 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5- (2-fenyloetylo)-6-metylo4- keto- pirymidyna (1) 23,4 g q-(fenyloetylo)acetylooctanu etylu i 10,65 g tiomocznika dodano do roztworu etanolami sodu, sporzadzonego przez rozpuszczenie 4,6 g metalicznego sodu w 100 ml etanolu. Mieszanine przez 5 i pól godziny gotowano pod chlodnica zwrotna i nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i za¬ kwaszono kwasem octowym do pH 4. Stracony, bialy osad odsaczono i przekrystalizowano z etanolu otrzymujac *(2-fenyloetylo)-6-metylo-2-tiouracyl topiacy sie w granicach 210-214°. (2) Uzycie 5-(2-fenyloetylo)-6-metylo-2-tiouracylu zamiast 5-(4-chlorobenzylo)-2-tiouracylu w procesie opisanym w calym przykladzie I dalo zwiazek wymieniony w tytule topiacy sie w 222,5—224,5°(metanol).Przyklad XI. Dwuchlorowodorek2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-benzyloksy4- -ketopirymidyny. (i) 60,0 g benzyloksyoctanu etylu przeprowadzono zgodnie z przepisem podanym w przykladzie IV(i) w 5-benzyloksy-2-tiouracyl, który po krystalizacji z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylu (1:1) topil sie w 240-241°. (ii) 10,0 g 5-benzyloksy-2-tiouracylu przerobiono wedlug przepisu podanego w przykladzie I(i) w 5-benzy- loksy-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z metanolu topila sie w 184—185°. (iii) 4,10 g 5-benzyloksy-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 2,83 g 2-(5-metylo4-imidazolilo- )etyloaminy zgodnie z przepisem podanym w przykladzie III. Otrzymany produkt, wymieniony w tytule, po krystalizacji z etanolu mial punkt topnienia 161—162°.Przyklad XII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)-etyloamino]-3-metoksyben- zylo)-4-ketopirymidyny 16,1 g 5-(3-metoksybenzylo)-2-tiouracylu przeprowadzono wedlug procedury podanej w przykladzie I(i) w -(3-metoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyna o punkcie topnienia 143—144° (z etanolu). 3,0 g 5-(metoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 2,1 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylo- tioetyloaminy w sposób opisany w przykladzie I(ii), otrzymujac pozostalosc, która po zadaniu roztworem chlo¬ rowodoru w etanolu przechodzi w zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 173-175° (etanol).Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-(2-chlorobe- nzylo) 4-ketopirymidyny (i) 48,4 g 3-(2-chlo IV(i) w 5-(2-chlorobenz *o)-2-tiouracyl o punkcie topnienia 223-224° (z metanolu) (ii) 5,05 g 5-(2-chlorobenzylo)-2-tiouracylu przeprowadzono wedlug przepisu opisanego w przykladzie I(i) w -(2-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne topiaca sie w 171-173° (z etanolu). Nastepnie 1,6 g -(2-chlorobenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano w warunkach zgodnych z przepisem podanym w przykladzie I(ii) reakcji z 1,03 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamina. Otrzymana mase zadano ro¬ zcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu, osad przekrystalizowano z mieszaniny metanol-etanol i otrzy¬ many zwiazek wymieniony w tytule topil sie w temperaturze 215-219°.105 828 5 Przyklad XIV. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5-(4-fenylobu- tyleno) 4-ketopirymidyny (i) 43,5 g 6-fenylokapronianu etylu przeprowadzono w 5-(4-fenylobutyleno)-2-tiouracyl postepujac wedlug przepisu podanego w przykladzie IV(i). Po krystalizacji z metanolu rozcienczonego woda zwiazek ten topil sie w tempeiaturze 177,5-181°. (ii) Z 3,05 5-(fenylobutyleno)-2-tiouracylu sporzadzono zgodnie z przepisem przykladu I(i) 5-(4-fenylobu- tyleno)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z etanolu topila sie w temperaturze 146—149°. 1,89 g 5-(4-fenylobutyleno)-2-metylotio4-ketopirymidyny poddano reakcji z 1,18 g 2-(5-metylo4-imida- zolflometylotio)etyloamina w warunkach podanych w przykladzie I(ii). Surowy produkt zadano rozcienczonym roztworem chlorowodoru w etanolu i po krystalizacji z etanolu otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który topil sie w temperaturze 207—209,5°.Przyklad XV. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio) etyloamino]-5-[5-(l,3-: ben- zodioksolilo)metylo]4-ketopirymidyny (i) 17,5 g 3-(5*(l,3-benzodioksalilo)propionianu etylu przeprowadzono wedlug przepisu podanego w przykladzie IV(i) w 5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-tiouracyl, który topil sie w temperaturze 158-159° (z mieszaniny etanol-metanol, 1 :1). (ii) Stosowanie do przepisu podanego w przykladzie I(i) z 2,9 g 5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-tioura^ cylu sporzadzono 5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji zace- tonitrylu topila sie w temperaturze 197—198°i. l,2g 545-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-2-metylotio4-ketopirymidyny i 0,77 g 2-(5-metylo4-imidazolilo- metylotio)etyloaminy poddano reakcji zgodnie z warunkami przykladu I(ii). Z surowego produktu zadanego etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z etanolu topil sie w temperaturze 230—232°.Przyklad XVI. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]- 5-(3-etoksy- benzylo)4-ketopirymidyny Zgodnie z przepisem podanym w przykladzie I(i) z5,0g 5-(3-etoksybenzyloj-2-tiouracylu sporzadzono -(3-etoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z acetonitrylu topila sie w tempera¬ turze 136-138°. Nastepnie 2,0 g 5-(3-etoksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 1^25 g 2-(5-metylo4-imi- dazolilometylotio)etyloaminy poddano reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I(ii). Z surowego produktu zadanego etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z etanolu topil sie w temperaturze 176—178°.Przyklad XVII. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidizolilometylotio)etyloamino]-5- (3-benzylo- ksybenzylo)4-ketopirymidyny Stosownie do przepisu podanego w przykladzie I(i) z4,6g 5-(3-benzylooksybenzylo)-2-tiouracylu sporza¬ dzono 5-(3-benzyloksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z octanu etylu topila sie w temperaturze 176-178°. Nastepnie 2,0 g 5-(3-benzyloksybenzylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 1,0 g 2-(5-metylo4- imidazolilometylotio)etyloaminy poddano reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I(ii).Z surowego produktu potraktowanego etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu topil sie w temperaturze 193—194°.Przyklad XVIII. Dwuchiorowodorek 2-[2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloamino]-5- (1-naftylo- metylo)4-ketopirymidyny Zgodnie z przepisem podanym w przykladzie I(i) z6,7g 5-(l-naftylometylo)-2-tiouracylu sporzadzono -(l-naftylometylo)-2-metylotio4-ketopirymidyne, która po krystalizacji z metanolu topila sie w 178-180°.Nastepnie 0,4 g 5-(l-naftylometylo)-2-metylotio4-ketopirymidyny i 0,25 g 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)- etyloaminy poddano reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I(ii). Z surowego produktu zadanego etano¬ lowym roztworem chlorowodoru otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z etanolu topil sie w temperaturze 228—230°C.Przyklad XIX. Uzycie 3-(3-chlorofenylo)propionianu etylu zamiast 3-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)pro- pionianu etylu w procesie opisanym w calym przykladzie IV prowadzi do otrzymania 2-[2-(5-metylo4-imidazo- lilometylotio) etyloamino]5-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)4-ketopirymidyny o temperaturze topnienia 170-174°C.Przyklad XX. Uzycie 2-(5-metylo4-imidazolilometylotio)etyloaminy zamiast 4-(4-imidazolilo)butylo- aminy w procesie opisanym w przykladzie VII prowadzi do otrzymania 2-[4-(4-imidazoUlo)butyJoarnino]-5-(4-m- etoksybenzylo)4-ketopirymidyny o temperaturze topnienia 193—194°.6 105 828 PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Het* oznacza pierscien 2- lub 4-imidazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa trójfluo- rometylowa lub hydroksymetylenowa, pierscien pirydylowy podstawiony w dowolnym miejscu jednym lub kil¬ koma podstawnikami takimi jak nizsziTgnipa alkilowa, korzystnie metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzy¬ stnie metoksylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa aminowa lub hydroksylowa, pierscien 2-tiazolilowy, pierscien 3-izotiazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu atomem chloru lub bromu albo pier¬ scien 3-(l,2,5)tiadiazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu atomem chloru lub bromu albo rodnik 2-(5-ami- no-13,4-tiadiazolilowy, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X oznacza atom tlenu W oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki, m i n oznaczaja liczby, których suma wynosi od 1 do 4, gdy W oznacza atom tlenu lub siarki lub suma ta wynosi od 0 do 4, gdy W oznacza grupe metylenowa, A oznacza pierscien fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowiec, hydroksylowa, trójtluorometylowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, fenoksylowa, halogenofenoksy- lowa, fenylowa lub halogenofenylowa i w przypadku gdy —(CH^) m W(CH2)n —nie oznacza grupy metyle¬ nowej, A moze równiez oznaczac grupe fenylowa, Y3 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa zna¬ mienny t y m, ze ma amine o wzorze 2 w którym Het* i Z maja wyzej podane znaczenie dziala sie pochodna pirymidyny o wzorze 3, w którym X, Y3 m, W, n i A maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizsza grupe alkilotio, grupe benzylotio, atom chlorowca lub inna reaktywna grupa, która mozna w dogodny sposób wymienic na amine.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Q ozna¬ cza grupe metylotio.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak pirydyna.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Het' oznacza pierscien 2- lub 4-imidazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa trójtluoro¬ metylowa lub hydroksymetylenowa, pierscien pirydylowy podstawiony w dowolnym miejscu jednym lub kilko¬ ma podstawnikami takimi jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie metoksylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa aminowa lub hydroksylowa, pierscien 2-tiazo¬ lilowy, pierscien 3-izotiazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu atomem chloru lub bromu albo pierscien 3-(l,2,5)-tiadiazolilowy podstawiony w dowolnym miejscu atomem chloru lub bromu albo rodnik 2-(5-amino -1,3,4-tiadiazolilowy Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X oznacza atom tlenu, W oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki, min oznaczaja liczby, których suma wynosi od 1 do 4, gdy W oznacza atom tlenu lub siarki lub suma ta wynosi od 0 do 4, gdy W oznacza grupe metylenowa, A oznacza pierscien 1- lub 2-aafty- lowy, 2,3-dwuhydro-l,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksolilowy albo fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak grupa aryloalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksyfenoksylowa lub alko- ksyfenylowa, Y3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze na amine o wzorze 2, w którym Het* i Z maja wyzej podane znaczenie dziala sie pochodna pirymidyny o wzorze 3 w którym X, Y3 m, W, n i A maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizsza grupe alkilotio, grupe benzylotio, atom chlorowca lub inna reaktywna grupe która mozna w dogodny sposób wymienic na amine.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, zt stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Q ozna¬ cza grupe metylotio.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak pirydyna.105 828 Y3 Het'-CH ZCH CH -NH^N^X WZÓR 1 Het,-CH2ZCH2CH2NH2 WZÓR 2 Y3 WZÓR 3 -N H ^X -N ^ XH H XH SCHEMAT 1 2 l L l 2)tiomocznik s fj 0 WZÓR* WZÓR 5 1 AlksAj\ WZÓR 6 SCHEMAT 2105 828 CHjCHlaA Y3-C0CHoC0oB NaOEt.HalCHjCHj.A^^ 2 2 tiomo¬ cznik Iowy AlkS " ° WZÓR 7 S H O SCHEMAT 3 CH2ICHJ.A a guanidyna y ^COCHCOJEt -^ . CH (CH } A sól sodowa WZÓR 8 2 2 a JLnX HN^H^O I 1)HCl,NaNCL 1 2)Cu.HaL 3 L Hal O wz0R 9 SCHEMAT U DHCOEt.Na A(CH2V,«H2C02a 2 ,HN-yMCH2)nA 2)tiomocznik 3)c.hlorek lub . w oznacza siarczan a ki- tl . . |owy tlen lub siar¬ ke SCHEMAT 5105 828 CHJDH l)SOCl lubHBr H2N t-0 2)A(CH)nON^2 A(CH) S"Na+ 2n HN-*y 3rrS) ChUAflCHJ A i 2n DHCl.NaNO 2) Cu Hal 2 2 Hal"^ O SCHEMAT 6 O O mrówczan etylu JL^CHCfN O CH sód ^2C ~ *P «T W. 1) tiomocznik 2) chlorek lub siarczan alkilowy ^ ICH) OH HhTV 2m (CHJ W(CH ) A HN'*V" 2m 2n k ™ O DSOCL ¦¦-, , AlkS . O 21AICHJ 0~Na+ 2n A(CH2)nS-Na + SCHEMAT 7 PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4034175 | 1975-10-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL105828B1 true PL105828B1 (pl) | 1979-11-30 |
Family
ID=10414412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976192809A PL105828B1 (pl) | 1975-10-02 | 1976-10-01 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5246087A (pl) |
AR (1) | AR221682A1 (pl) |
AT (1) | AT358045B (pl) |
AU (1) | AU504897B2 (pl) |
BE (1) | BE846452A (pl) |
BG (1) | BG25224A3 (pl) |
CA (1) | CA1067076A (pl) |
CH (1) | CH625801A5 (pl) |
CS (1) | CS203003B2 (pl) |
DD (1) | DD126563A5 (pl) |
DE (1) | DE2643670C2 (pl) |
DK (1) | DK442476A (pl) |
ES (1) | ES452060A1 (pl) |
FI (1) | FI61701C (pl) |
FR (1) | FR2326192A1 (pl) |
GR (1) | GR61307B (pl) |
HU (1) | HU175537B (pl) |
IE (1) | IE44845B1 (pl) |
IL (1) | IL50503A (pl) |
IN (1) | IN146736B (pl) |
IT (2) | IT1070839B (pl) |
LU (1) | LU75922A1 (pl) |
MW (1) | MW3476A1 (pl) |
MX (1) | MX4614E (pl) |
NL (1) | NL7609917A (pl) |
NO (1) | NO145792C (pl) |
NZ (1) | NZ181959A (pl) |
OA (1) | OA05445A (pl) |
PH (1) | PH13921A (pl) |
PL (1) | PL105828B1 (pl) |
PT (1) | PT65590B (pl) |
RO (1) | RO73511A (pl) |
SE (1) | SE431872B (pl) |
YU (1) | YU237276A (pl) |
ZA (1) | ZA765498B (pl) |
ZM (1) | ZM12176A1 (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
NZ186511A (en) | 1977-03-19 | 1980-11-14 | Smith Kline French Lab | 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones |
GR62452B (en) | 1977-04-20 | 1979-04-12 | Ici Ltd | Preparation process of guanidine derivatives |
US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
JPS54104816A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-17 | Memorex Corp | Magnetic recorder tape reel |
IN151188B (pl) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
PH16240A (en) * | 1978-04-11 | 1983-08-11 | Smith Kline French Lab | Process for making histamine antagonist |
IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS5993074A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-05-29 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド | ピリミドン誘導体 |
DE8309239U1 (de) * | 1983-03-29 | 1983-09-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bandspule, insbesondere fuer magnetbaender |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
-
1976
- 1976-09-06 IN IN1633/CAL/76A patent/IN146736B/en unknown
- 1976-09-07 NL NL7609917A patent/NL7609917A/xx unknown
- 1976-09-07 NZ NZ181959A patent/NZ181959A/xx unknown
- 1976-09-10 MW MW34/76A patent/MW3476A1/xx unknown
- 1976-09-14 ZA ZA765498A patent/ZA765498B/xx unknown
- 1976-09-14 PT PT65590A patent/PT65590B/pt unknown
- 1976-09-14 IT IT27192/76A patent/IT1070839B/it active
- 1976-09-16 IL IL50503A patent/IL50503A/xx unknown
- 1976-09-20 SE SE7610409A patent/SE431872B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 BE BE170830A patent/BE846452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 PH PH18943A patent/PH13921A/en unknown
- 1976-09-24 AT AT711976A patent/AT358045B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-24 FR FR7628824A patent/FR2326192A1/fr active Granted
- 1976-09-27 CS CS766222A patent/CS203003B2/cs unknown
- 1976-09-28 GR GR51794A patent/GR61307B/el unknown
- 1976-09-28 YU YU02372/76A patent/YU237276A/xx unknown
- 1976-09-28 DE DE2643670A patent/DE2643670C2/de not_active Expired
- 1976-09-28 CA CA262,162A patent/CA1067076A/en not_active Expired
- 1976-09-29 OA OA55946A patent/OA05445A/xx unknown
- 1976-09-29 IE IE2154/76A patent/IE44845B1/en unknown
- 1976-09-30 AU AU18295/76A patent/AU504897B2/en not_active Expired
- 1976-09-30 AR AR264926A patent/AR221682A1/es active
- 1976-09-30 DD DD195067A patent/DD126563A5/xx unknown
- 1976-10-01 ZM ZM121/76A patent/ZM12176A1/xx unknown
- 1976-10-01 BG BG7600034338A patent/BG25224A3/xx unknown
- 1976-10-01 NO NO763371A patent/NO145792C/no unknown
- 1976-10-01 HU HU76SI1543A patent/HU175537B/hu unknown
- 1976-10-01 LU LU75922A patent/LU75922A1/xx unknown
- 1976-10-01 PL PL1976192809A patent/PL105828B1/pl unknown
- 1976-10-01 JP JP51118904A patent/JPS5246087A/ja active Granted
- 1976-10-01 ES ES452060A patent/ES452060A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 DK DK442476A patent/DK442476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-01 FI FI762803A patent/FI61701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 CH CH1248276A patent/CH625801A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-01 MX MX764951U patent/MX4614E/es unknown
- 1976-10-02 RO RO7687887A patent/RO73511A/ro unknown
-
1978
- 1978-12-11 IT IT7830708A patent/IT7830708A0/it unknown
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55174447A patent/JPS609755B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL105828B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny | |
CA1305481C (en) | Benzimidazole derivatives | |
CA2053640C (en) | Quinoline derivatives | |
HU190997B (en) | Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives | |
CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
NO841168L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater | |
PL174734B1 (pl) | Pochodne tiazolu i sposób ich wytwarzania | |
PL104376B1 (pl) | Sposob wytwarzania farmakologicznie czynnych pochodnych pirymidonu | |
PL94155B1 (pl) | ||
CA1237722A (en) | 2-¬4-¬(4,4,-dialkyl-2,6,-piperidinedion-1- yl)butyl|-1-piperazinyl| pyridines | |
GB2177089A (en) | Thiazolidinecarboxylic acid derivatives | |
PL117998B1 (en) | Process for preparing novel 2-nitroaminopyrimidones | |
JP3119758B2 (ja) | 7−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
EP0279598B1 (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
CA1218368A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same | |
PL96534B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych dwubenzo/b,f/tiepin | |
US5100910A (en) | Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics | |
CA1256109A (en) | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles | |
US4920125A (en) | L-glutamic acid derivatives | |
EP0304910A1 (en) | Biarylalkylimidazole derivatives as antidepressants | |
WO2010059549A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
KR20010101440A (ko) | 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 | |
PL95852B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli | |
PL164152B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL |