DE2643670C2 - 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2643670C2
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Description

Het-CH2-Z-CH2-CH2-NH:
(Π)
Bedeutung haben, mit einem 4-Pyrimidon-Derivat der allgemeinen Formel III umsetzt
CH2-
in der Het und Z die in Anspruch 1 angegebene
in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt
4. Arzneimittel mit Histamin-Hi- und -H2-Rezeptorblocker-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
In der DE-OS 24 21 548 sind unter anderem 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate der allgemeinen Formel
R-NH
beschrieben, in der Y1 und Y2 bei gleicher oder verschiedener Bedeutung Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen, und R einen Rest der allgemeinen Formel
Het —CH2-Z-(C H2)--
bedeutet, in der Het einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome. Amino- oder Hydroxylgruppen substituierten Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Rest, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isoihiazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und η den Wert 2 oder 3 hat. Ebenfal.1·= sind Tautomere dieser Verbindungen und ihre Wirksamkeit als Histamin-H2-Antagonisten beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, spezielle 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel zu entwickeln, die eine größere Wirksamkeit als Histamin-Hi-Antagonisten als die bekannten 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate besitzen und überdies neben ihrer Wirksamkeit als Histamin-H2-Antagonisten auch als Histamin-HrAntagonisten wirksam
ho sind. Diese Aufgebe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-
hj säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.
Die »niederen Alkylreste« enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die Methylgruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyI-
amino]-5-(4-chIorbenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(2-ThiazoIylmethyIthio)-äthylÄmino]-
5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3,4-dichIorbenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(4-methoxybenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(4-methy!benzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethyIthio)-äthyl-
amino]-5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-[5-(Jß-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyr-
imidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyIthio)-äthyl-
aniino]-5-(3-äthoxybenzyI)-4-pyrimidon,
2-[2-(5-Methyl-4-imidazoIylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3-benzyIoxybenzyl)-4-pyriiT4don.
Die 4-Pyrimidon-Derivate der allgemeinen Formel I liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyriinidon-Formen vor. In geringerem Ausmaß existieren auch Tautomeriegleichgewichte mit den entsprechenden Hydroxyverbindungen. Die Pyrimid'ngruppe selbst kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:
— Ν Η
OH
Der heterocyclische Rest Hei kann ebenfalls in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle möglichen tautomeren Formen.
Die erfindungs/reniäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II
HeI-CH2-Z-CH2-CH2-NH2
in der Het und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimid-4-on-Derivat der allgemeinen Formel III
(III)
in der B die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei etwa 1500C oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauscher.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach den in den GB-PS 13 05 547 und 13 38 169 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen (II) Rezeptoren, die von den allgemein als »Antihistamini-
ka« bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother, Bd. 27 [1966], S. 427) ah Histamin-Hi-Rezeptoren bezeichnet. Arzneimittel, die die Histamin-Ht-Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin-Hi-Antagonisten bezeichnet Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die Histamin-Hi-Antagonisten nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 [1972], S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin-H2-Rezeptoren nennt. Histamin-^-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden, Verbindungen, die Histamin-H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin-H2-Atagonisten genannt. Sie wirken, z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z. B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen, und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin-Hj- und -H2-Antagonisten nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sowohl Wirksamkeit als Histamin-Hi-Antagonisten als auch als Histamin-H2-Antagonisten besitzen. Sie können also sowohl bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine Verabreichung von Histamin-H2-Antagonisten nützlich ist, als auch von
solchen, bei denen eine Kombination von Histamin-H|- und -Hr Antagonisten erwünscht ist
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Histamin-H2-Rezeptorblocker, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin-Hi-Antagonisten, wie Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 16 Mikromol/kg. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen in diesem Test bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg mindestens eine 50prozentige Hemmung. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin-H|-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Dosis von etwa 500 Mikromol/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert Die Messung des Blutdrucks von anästhetisierten Katzen zeigt daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg erreicht wird, und an der 50prozentigen Hemmi -ig der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens, die mit vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei geringeren Dosen als 10~5 Mol/kg erreicht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch Histamin-Hi-Rezeptorblocker, d. h. sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin blockiert werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Histamin auf den isolierten Krummdarm des Meerschweinchens. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen bei Dosen ab ΙΟ-5 Mol/kg die durch Histamin stimulierten Kontraktionen ή des isolierten Krummdarms des Meerschweinchens.
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und b5 Stearinsäure Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Die erfindungsgi.näßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger könnep die Präparate tablettiert in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension verabreicht werden.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B eisρ ie' \
2-[2-(5-Methyi-4-imidazoiyimethyi hio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon
a) Eine Lösung von 50,5 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-thiouracil, 28,4 g Methyljodid und 8,2 g Natriumhydroxid in 20i» ml Wasser und 400 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 60° C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 48,6 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 193 bis 194° C.
b) 17,7g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 11,4g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 5 Stunden auf 145 bis 150° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert Sodann wird die erhaltene freie Base abdekantiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 204,5 bis 206° C erhalten.
Beispiel 2
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylrnethylthio)-äthylamino]-5-(4-methylbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel la) werden 4,65 g 5-(4-Methylbenzyl)-2-thiouracil in 5-(4-MethyIbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 208,5 bis 2110C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt. Anschließend werden 1,6 g 5-(4-Methylbei»zyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäß Beispiel Ib) mit 1,2 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyliiiethyI-thio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 197 bis 198,5° C erhalten.
Beispiel 3
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochIorid
a) 4,25 g Natriumdraht in 110 ml wasserfreiem Diäthyläther ν ?rden innerhalb von 6 Stunden unter Rühren und Kühlen mit einum Eis-Kochsalzbad mit 39,3 g 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester und
14,9 g Ameisensäureäthylester versetzt, danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 7 Stunden mit 14,05 g Thioharnstoff und 100 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure bis zum pH-Wert 4 versetzt. Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(3-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 192 br. 1950C erhalten.
b) Gemäß Beispiel In) werden 3.1 g 5-( J-Chlorbcnzyl)-2-niethyllhio-4-pynmidon vom K. 178.5 bis !80.5"C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1.8 g der erhaltenen Verbindung gemäß Beispiel Ib) mit 1,14 g 2-(5-Methvi-4-imidazolylmethvlthio)-äthylamin umgesetzt, anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und schließlich aus Äthanol umkristaiiisiert. Es wk-i die Titeiverhind'ing vom F. 212.5 bis 216C erhalten.
Beispiel 4
2-[2-(5-Methyl-4-imida/olylmethylthio)-athylamino]-■)-U.4-dichlorben/vl)-4-pyrimidon-dihydroi:h!orid
a) Gemäß Beispiel 3a) werden 48.9 g 3(3.4-Dichlorphenyl)-propn~ >nsäureäthylester in 5-(3.4-Dichlorben-/yl)-2-thiouracil vom F. 232.·) bis 233,5"C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt.
b) Gemäß Beispiel !a) werden 5.7g 5 (3.4-Dichlor benzyl)-2-thiouracil in 5 (3.4-Dichlorbenzol)-2-methylthiu-4-pyrimidon '.om F. 216 und 2'8"C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure umgewandelt.
c) Die Umsetzung von 2.1 g 5-(3.4-Dichiorbenzy!)-2-methylihio-4-pynmidon gemäß Beispiel 2 mit 1.2 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmeth>lthio)-äthylamin ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Methanol die Titelverbindung vom F. 235.5 bis 238.5'C.
Beispiel 5
2-[2-(5-Me'h\!-4-!mida/olylrnethylthio)-äthylamino]-5-(4-me;hoxyben/yl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
3.0 g 5-(4-Methoxybenzyl)-2-methvlthio-4-pyrimidon und 1.95 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und unter häufigem Rühren 6 Stunden auf 135 bis 140"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit heißem Wasser digeriert, f.'iriert. mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und in Isopropanol gelöst. Die erhaltene Losung wird mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert, zur Trockne e;ngedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristalüsiert. Es wird die Tiieiverbindurig vom F. 198 bis 200"C erhalten.
Beispiel 6
2-[2-{2-Thiazo!y!methylthio)-äthylamino]-5-(4-ch!orbenzyl)-4-pynmidon-monohydrochlorid
1.36 g 5-(4-ChIorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 0.9 g 2-{2-Thiazoly!methylthio)-äthy!amin werden innig vermischt und 37; Stunden auf 130 bis 135=C erhitzt- Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 n-Salzsa'jre behandelt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 172,5 bis 174,5°C erhalten.
B e i s ρ i e I 7
2 T2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-j (3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon-dinydrochlorid
Gemäß Beispiel la) werden 16,1 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio- 4-pyrimidon vom F. 143 bis 144°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt.
3,0 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-rnethylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel Ib) mit 2.1 g 2-(5-Methyl-1 irnidazolylmethy!thio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 17 3 bis I 75.5'1C erhalten.
Beispiele
2 [2 (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) äthylamino]-5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-dih\clrochlorid
a) Gemäß Beispiel 3a) werden 48.4 g 3-(2-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester in 5-(2-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 223 bis 224C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt.
b) Gemäß Beispiel la) werden 5.05 g 5-(2-Chlorben-/yl)-2-thi(;i}ipacil in 5(2-Chlorbenzyl) ■ 2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 171 bis 173"C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1.6 g 5-(2-Chlorbenzyl)-2- met hylthio-4-py rimidon gemäß Beispiel Ib) mit 1.03 g 2-(5-Methyl-4imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 21 5 bis 219'C erhalten.
B e i s ρ i e 1 9
2-[2-(5-Methyl-4-imidazo!ylmethylthio)-äthvIamino]-
5-[5-(l,3-benzodio\olyl)- met hy l]-4-py rimidon -dihy-
drochlorid
a) Gemäß Beispie! 3a) werden 17,5 g 3-[5-(1.3-Benzodio\olyl)]-propionsäureäthylester in 5-[5-(1.3-Benzodioxolyi)-methyl]-2-thiouracil vom F. 158 bis I59CC nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Verhältnis 1 : 1 umgewandelt.
b) Gemäß Beispiel la) werden 2.9g 5-[5-(!.3-Benzodioxoly1)-methylj-2-thiouracil in 5-[5-(1.3-Benzodioxolvl)-rnethy1]-2-methy!thio-4-pynmidon vom F. 197 bis 198=C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt.
1.2 g 5-[5-(lJ-Benzodioxolyl)-methyl]-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel Ib) mit 0.77 g 2-(5-Methyi-4-imidazo!y!methylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 230 bis 232;C erhalten.
Beispiel 10
2-[2-{5-Methyi-4-imidazo!ylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-äthoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel la) werden 5.0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyr-
imidon vom F. 136 bis 138°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt. 2,0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäß Beispiel lb)mit 1,25 g2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 176 bis 178°C erhalten.
Beispiel 11
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthi«i)-äthylamino]-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel la) werden 4,6 g 5-(3-Ben7.yloxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 176 bis 178" C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester umgewandelt. 2.0 g 5(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimi-(lon werden gemäß Beispiel Ib) mit 1,0 g 2-(5-Methyl-4-
Beispiel 17
Die Umsetzung von 3-(3-Hydroxyphenyl)-propionsäureäthylester mit Dimethoxymethan und die Verwendung des erhaltenen Produktes anstelle des 3-(3-ChIorphenyl)-propionsäureäthylesters bei der Umsetzung gemäß Beispiel 4 ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyltbio)-äthylamino]-5-[3-(methoxymethoxy)-ben- zyl]-4-pyrimidon, aus dem nach der Umsetzung mit Salzsäure das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten wird.
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 3 (a) werden 37,5 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester zum 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-thiourazil umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 236 bis 237° C.
schließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Verhältnis 1 : 1 wird die Titelverbindung vom F. 193 bis I94°C erhalten.
Beispiel 12
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 3-(3-Chloiphenyl)-propionsäureäthylesters der 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester eingesetzt wird. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazo- \,lmethy!thio)-äthylamino]-5-(3,4,5-trimetnoxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 170 bis 174°C (aus Äthanol umkristallisiert).
Beispiel 13
Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 2-(5-Methyl-4-imidazo!ylmethylthio)-äthylamins das 4-(4-Imidazoly!)-butylamin eingesetzt wird. Es wird das 2-[4-(4-Imidazolyl)-butylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon vom F. 193 bis 194° C erhalten.
Beispiel 14
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylesters 3-(3-Trifluormethylphenyl)-propionsäureäthylester eingesetzt wird.
Es werden erhalten:
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-3-trifluormethylbenzyl)-4-pyrimidon; Dihydrochlorid F. 174-176° C.
Beispiel 15
Die Umsetzung von 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylme-
thylthio)-äthylamino]-5-(3-benzy!oxybenzyl)-4-pyrimidon mit Bromwasserstoff in Essigsäure ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolyimethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon. Das Dihydrochlorid
schmilzt bei 142 bis 144° C (umkristallisiert aus Äthanol).
Beispiel 16
Die Verwendung von 3-[6-{23-Dihydro- 1,4-benzodioxinyl}-propionsäureäthylester anstelle von 3-{3-Chlorpheny!)-propionsäureäthylester bei der Umsetzung gemäß Beispiel 3 ergibt dfe folgende Verbindung: 2-[2-(5-Methyl-4-imidazoIyImethyIthio)-äthylamino]-5-[6-23-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methyr]-4-pyrimidon; Dihydrobromid F. 210—214° C.
60 benzyl)-2-t!iiourazil zum 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 199 bis 200° C.
Gemäß Beispiel 2 werden 1,3 g 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit 0,76 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthioj-äthylamin zum 2-[2-(5-Methyl-4-
imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-pyrimidon umgesetzt. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 226 bis 230° C.
Beispiel 19
5,66 g 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon werden in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und vorsichtig mit 14,73 g Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser vorsichtig versetzt. Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt und ^iit Natriumbicarbonat versetzt. Hierbei fällt das 2-[2-(5-
Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon aus. Die Verbindung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und in das Dihydrochlorid überführt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207 bis 210°C schmilzt.
Beispiel 20
2,79 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,86 g 2-(2-ThiazoIylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 3Ί2 Stunden auf 130 bis !350C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure behandelt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert Es wird das 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthyIamino]-5-(3-methoxybenzyI)-4-pyrimidonhemihydrochlorid vom F. 104 bis 106° C erhalten.
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,75 g 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthy!amino]-5-{3-methoxybenzyI)-4-pyrimidon-hemihydrochlorid in 30 ml Dichlormethan wird vorsichtig und unter Rühren mit 1,43 g Bortribromid versetzt Danach wird das Gemisch noch 2''Ii Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser
versetzt, Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pynmidon-hemihydrobromid vom F. 167bisl69°Cerhnlten.
Beispiel 22
3-(4-Fluorphenyl)-propionsäureäthylester wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Dimethoxyäthan zum 2-Formyl-3-(4-fluorphenyl)-propionsäureäthylester umgesetzt. Die ölige Verbindung wird mit Thioharnstoff und Natriumäthylat in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten wird das 5-(4-Fluorbenzyl)-thiourazil vom F. 224 bis 226°C erhalten.
Das erhaltene 5-(4-Fluorbenzyl)-thiourazil wird mit Methyljodid und Natriumhydroxid in wäßrigem Ätha-""! zurr; 2 M°'h"lthic 5 Ιλ· fliicrbsnz·'!^ Ί ™"ύ™ί'Α"?, umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 159 bis 160" C.
Äquimolare Mengen 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und 2-Methylthio-5-(4-fluorbenzyl)-4-pyrimidon werden 4 Stunden im ölbad auf 160°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-fluorbenzyl)- 4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 191 bis 1940C erhalten.
Beispiel 23
3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-propionsäureäthylester wird mit 2-Methoxyäthoxymethylchlorid und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird nacheinander mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan und sodann mit Thioharnstoff in Äthanol zum 5-(3-Methoxy-4-(2-methoxyäthoxymethoxy)-benzyl)-2-thiourazil umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Titelverbindung bei 110 bis 113°C. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Methyljodid und Natriumhydroxid in wäßrigem Äthanol gibt das
r> entsprechende 2-Methylthio-4-pyrimidon.
Das erhaltene 2-Methyllhio-5-(3-methoxy-4-(2-methoxyäthoxymethoxy)-benzyl)-4-pyrimidon und 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden zusammen 5 Stunden auf 145 bis 1500C erhitzt. Das dabei
κι erhaltene 2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3-methoxy-4-(2-methoxyäthoxymethoxy)-benzyl)-4-pyrimidon wird mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Das anfallende rohe Hydrobromid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol
η umkristallisiert. Es wird das Dihydrobromid vom F. 191 bis 194°C erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvoll1; Arzneistoffe, die sowohl H2-Rezcptor-Blocker darstellen a!s auch Wirkung auf die Histamin H|-Rezeptoren
·■» Roic rtt£i lctw£>ic«> Kau ii-Lon Kl ' K \/ *-K!*-t
Het—CH2-ZCH2-CH2-NH
CH2-/ Λ
düngen dtr Erfindung schon bei einer Dosis von weniger als 1 uMol pro kg Körpergewicht eine 50prozentige Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten. Die in dem nachstehenden Versuchsbericht angegebenen EDso-Werte in μΜοΙ/kg beziehen sich auf diesen Versuch. Die Versuchsmethodik ist von J. W. Black u. Mitarb, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390, beschrieben. Die untersuchten Verbindungen zeigen auch eine sehr niedrige akute Toxizität, die sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen in der gleichen Größenordnung liegt.
In der nachstehenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse zusammengestellt. Ferner sind die Werte für die nächst vergleichbare Verbindung des Beispiels 22 der DE-OS 24 21 548 ringegeben.
Gegenüber Ometidin haben zahlreiche Verbindungen der Erfindung den Vorteil, daß sie den Plasmaprolaktinspiegel nicht signifikant erhöhen.
Beispiel Het Z B ED.-,-. LlX11 LD=,,
(i Mol/kg ι
i. v.		 U Mol/kg)
i. v.		 ED=,,
1 5-methyl-4-imidazolyl S 4-Cl 0.56 90 <I29 158 <226
3 desgi. S 3-Ci 0.23 30,3 132
4 desgl. S 3.4-di-Cl 0.45 -
5 desgl. S 4-OCH; 0.42 270 643
7 desgl. S 3-OCH;, 0.08 57 712
9 desgl. S 3.4-OCH:O — 0.09 26C 2890
10 desgl. S 3-OCHXH, 0.10 _
13
14
Beispiel
lld
5-methvl-4-imid.i/olvl
12 desgl. S
13 4-imida/olyl C
18 5-methyl-4-imida/olyl S
14 desgl. S
15 desgl. S
19 desgl. S
16 desgl. S
2(1 2-Thia/olyl S
21 desgl. S
22 5-meth\ l-4-imida/olyl S
23 desgl. S
Vergleich
(Beispiel 22 der
DE-OS 24 21 548)		 desgl. S
(■>Mol/kg) (μ Mol/kg) i. ν. i. v.
3-0 C H
■'■vy
0,40
3.4,5-tri-OCM,
.VOCII-.
3.4-cli-OCM-,
3-CI·";
3-Ol I
4-OII
3.4-OCH,("!I:()— 0.05
3-OCiI-. 0.69
3-OH 0.42
4-Γ 0.15
.VOCM-.. 4-OlI 0.05
Il 3.85
33.6
27.1
0,23 231 825
0.35 -
0.28 7.9 86
0.36 50 455
0.095 200 4080
0.11
0.05

Claims (3)

  1. Patentansprüche: S-BenzyM-pyrimidon-Derivate der allgemeinen Formel I
    HeI-CH2-Z-CH2-CH2-NH
    in der Het eine gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte 2- oder 4-Imidazolyl- oder 2-Thiazo!ylgruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe und B mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Arylalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, D-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, AIkoxyphcnoxy-, Halogenpheny! oder Alkoxyphenylrest oder ein Halogenatom oder mindestens eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe oder einen in 3,4-StelIung ankondensierten 1,3-DioxolyI- oder 2r3-Dihydrodioxinylring darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[5-( 13-benzodioxoIyl)-methyl]-4-pyrimi-
    don und dessen Salze mit Säuren. jo
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658267A1 (de) * 1975-12-29 1977-07-07 Smith Kline French Lab Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186511A (en) 1977-03-19 1980-11-14 Smith Kline French Lab 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones
GR62452B (en) 1977-04-20 1979-04-12 Ici Ltd Preparation process of guanidine derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
JPS54104816A (en) * 1978-01-27 1979-08-17 Memorex Corp Magnetic recorder tape reel
IN151188B (de) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
PH16240A (en) * 1978-04-11 1983-08-11 Smith Kline French Lab Process for making histamine antagonist
IL57416A (en) * 1978-05-30 1983-03-31 Smith Kline French Lab Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4374836A (en) 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5993074A (ja) * 1982-10-01 1984-05-29 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ−ス・リミテツド ピリミドン誘導体
DE8309239U1 (de) * 1983-03-29 1983-09-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Bandspule, insbesondere fuer magnetbaender

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658267A1 (de) * 1975-12-29 1977-07-07 Smith Kline French Lab Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI61701C (fi) 1982-09-10
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IL50503A (en) 1980-12-31
JPS5695186A (en) 1981-08-01
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ES452060A1 (es) 1977-10-01
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HU175537B (hu) 1980-08-28
IT7830708A0 (it) 1978-12-11
DK442476A (da) 1977-04-03

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