CH625801A5 - Process for the preparation of pyrimid-4-one and -thione derivatives and their salts with acids - Google Patents

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CH625801A5
CH625801A5 CH1248276A CH1248276A CH625801A5 CH 625801 A5 CH625801 A5 CH 625801A5 CH 1248276 A CH1248276 A CH 1248276A CH 1248276 A CH1248276 A CH 1248276A CH 625801 A5 CH625801 A5 CH 625801A5
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CH
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pyrimidone
methyl
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general formula
imidazolylmethylthio
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CH1248276A
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Thomas Henry Brown
Graham John Durant
John Colin Emmett
Charon Robin Ganellin
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Smith Kline French Lab
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Description

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimid-4-on- und -thion-Derivaten der allgemeinen Formel I
Het•-CH2ZCH2CH2-NH
625 801
(CH2)mW(CH2)nA
(I)
in der Het' eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethyl-gruppen substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxygruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Amino-oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridylgruppe, eine
2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3,4-thia-diazolyl)-gruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, W eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, die Summe aus m und n einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder einen Wert von 0 bis 4 hat, wenn W eine Methylengruppe bedeutet, und A eine 1- oder 2-Naphthyl-, eine 2,3-Dihydro-l,4-benzo-dioxinyl- oder eine 1,3-Benzodioxolylgruppe oder eine durch mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogen-phenoxy-, Alkoxyphenoxy-, Halogenphenyl- oder Alkoxy-phenylrest oder ein Halogenatom oder mindestens eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, die auch unsubstituiert sein kann, wenn der Rest— (CH2)mW(CH2)n- nicht eine Methylengruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.
Die «niederen Alkylreste» enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise bedeutet Het' eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazoIyI-, 3-Brom-2-pyridyl-,
3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. Vorzugsweise bedeutet Z ein Schwefelatom, X ein Sauerstoffatom und Y3 ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise bedeutet A eine durch mindestens einen niederen Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe, eine 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl- oder 1,3-Benzodioxolylgruppe, da sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A diese Bedeutung hat, vor den restlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch vorteilhafte Löslichkeitseigenschaften auszeichnen.
Vorzugsweise haben m und n den Wert 0 und W bedeutet eine Methylengruppe. In einerweiteren bevorzugten Gruppe io hat m vorzugsweise den Wert 0 und n den Wert 1 und W bedeutet ein Sauerstoffatom.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
is 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5 - (4-chlorbenzyl) -4-pyrimidon 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5 - (4-chlorbenzyl) -4-pyrimidon 2- [2- (3 -Brom-2-pyridylmethylthio) - äthylamino] -20 5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon
2- [2- (5 -Methyl-4-imidazolylmethylthio) -äthylamino] -5-(4-chlorbenzyl)-6-methyl-4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolyImethylthio)-äthylamino]-5-(3-chlorbenzyl)-4-pyrimidon 25 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3,4-dichlorbenzyl)-4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5 - (4-methoxybenzyl) -4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-30 5-(4-methylbenzyl)-4-pyrimidon
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5 -(2-phenyläthyl) -4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenyläthyl)-6-methyl-4-pyrimidon 35 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-benzyloxy-4-pyrimidon
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-40 5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-phenylbutyl)-4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[5-(l,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon 45 2-[2~(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-äthoxybenzyl)-4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5 - (3 -benzyloxybenzyl) -4-pyrimidon 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-50 5-(l-naphthylmethyl)-4-pyrimidon.
Die Pyrimid-4-on- und -thio-Derivate der allgemeinen Formel I liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden Pyrimid-6-on- und 6-thion-Derivaten vor. In geringerem Ausmass existieren auch Tautomeriegleichge wich te 55 mit den entsprechenden Mercapto- und Hydroxyverbindungen. Die Pyrimidingruppe selbst kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:
- n ^ n
• -N ^ _N N-^NXH
H
Der heterocyclische Rest Het' kann ebenfalls in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle möglichen tautomeren Formen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der all-
XH
65 gemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II
625801
4
Het'-CH2ZCH2CH2NH2
(II)
in der Het' und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimid-4-on-Derivat der allgemeinen Formel III
*^0
(CH2)fflW(CH2)nA (III)
10
15
in der Y3, m, W, n und A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Q einen niederen Alkyl-thiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei etwa 150°C oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, bei der Rückflusstemperatur durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauscher.
Die Pyrimid-4-on-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der W eine Methylengruppe, Y3 ein Wasserstoffatom und Q einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden, in dem A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von 0 bis 4 hat und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet.
Schema 1
A(CH2)aCH2CH2COOC2H5 1) Na, HCOOC2H5 IV 2) Thioharnstoff
1
Alkylhalogenid oder -sulfat
HN'<YCH2(CH2)aA AlkS^N A0
VI
Die Ester der allgemeinen Formel IV, in der a den Wert 0 hat, können durch Kondensation eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Malonsäure und anschliessendes Hydrieren und Verestern des Kondensationsproduktes hergestellt werden.
Die Pyrid-4-on-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der W eine Methylengruppe, Y3 einen niederen
45
Alkylrest und Q einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden, in dem A die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von 0 bis 4 hat, Hai ein Chlor- oder Bromatom und Alk einen niederen Alkylrest bedeuten.
Schema 2
Y3—COCH2COOC2H5 NaOC2H5, HalCH2(CH2)aA
Y*
VII
Alk
ÙCH2(CH2)aA O
Alkylhalogenid oder -sulfat
CH2(CH2)aA
I
Y3-COCHCOOC2H5 Thioharnstoff t
3 x
CH2(CH2)aA
S^N Ay.
H 0
5 625 801
Die Pyrid-4-on-Zwischenprodukte der allgemeinen For- in dem A und Y3 die in der allgemeinen Formel I angegebene mei III, in der Q ein Halogenatom bedeutet, können gemäss Bedeutung haben, a einen Wert von 0 bis 4 hat und Hai ein dem nachstehenden Reaktionsschema 3 hergestellt werden, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Schema 3
VIII
CH2(CH2)aA
I
Y3COCHCOOC2Hs
\
Natriumsalz \ Guanidin
\
Y
N'
V
CH2<CH2)aA
v- s
1) HCl, NaNCh
2) Cu2 Hak
XCH2(CH2)aA HN^|
Xo
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der Y3 werden.
ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung Die Pyrimid-4-on-Zwischenprodukte der allgemeinen eines Esters der allgemeinen Formel IV mit Natrium und Formel III, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom be-
Ameisensäureäthylester hergestellt werden. Die Verbindungen 40 deutet, können gemäss den nachstehenden Reaktionsschemata der allgemeinen Formel VIII, in der Y3 einen niederen Alkyl- hergestellt werden:
rest bedeutet, können gemäss Reaktionsschema 2 hergestellt a) m hat den Wert 0
I
Hai
1) HCl, NaNCh
2) Cu2 Hah
V(CH2V
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Ein anderes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen verläuft über die Umsetzung von 4-Benzyloxybuttersäureäthyl-ester oder einem ähnlichen, mit einer Schutzgruppe versehenen Derivat des 4-Hydroxybuttersäureäthylesters gemäss dem vorstehenden Reaktionsschema 1, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe, der Umsetzung mit Thionylchlorid und schliesslich mit dem Natriumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel A(CH2)nOH oder A(CH2)nSH, in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
c) m hat einen Wert von 2 bis 4 O
O
o-
(CH2)m ^
H2 Ameisensäureäthylester, Natrium — >
o Jy
:CHO~Na+
I
Alk-^
(CH2)mW(CH2)nA
l)SOCl2
2)A(CH2)nO-Na+or A(CH2)nS~Na+
1) Thioharnstoff
2) Alkylhalogenid oder -sulfat
AlkS^N^,
(CH ) OH 2 m
0
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungs- 30 mittel, wie Pyridin, hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel II können nach den in den GB-PSen 1 305 547 und 1 338 169 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen 3s verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als «Antihistaminika» bekannten Verbindungen, wie Mepyr- 40 amin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 [1966], S. 427) als Histamin Hi-Rezeptoren bezeichnet. Arzneimittel, die die Histamin Hi-Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin Hi-Antagonisten bezeichnet. 45 Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die Histamin-Hi-Antagonisten nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 [1972], S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezep- so toren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin ^-Rezeptoren nennen. Histamin H2-Rezeptoren sind also solche Hist-aminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten 55 genannt. Sie wirken z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z. B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen, und der Hemmung der Wirkung von «o
Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin Hi - und H2-Antagonisten nützlich.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sowohl Wirksamkeit als Histamin Hi-Antagonisten als auch als 65
Histamin H2-Antagonisten besitzen. Sie können also sowohl bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine Verabreichung von Histamin H2-Antagonisten nützlich ist, als auch von solchen, bei denen eine Kombination von Histamin Hi- und H2-Antagonisten erwünscht ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Histamin ^-Rezeptorblocker, das heisst, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin Hi-Anta-gonisten, wie Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhe-tisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 16 Mikro-mol/kg. Viele der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verursachen in diesem Test bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg mindestens eine 50prozentige Hemmung. Das Testverfahren ist in der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin Hi-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gehemmt.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
Ausserdem haben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Ratten-pfotentest nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer Dosis von etwa 500 Mikromol/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert. Die Messung des Blutdrucks von anästheti-sierten Katzen zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die gefässerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.
Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte, die mit vielen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosen von 1 bis 10 Mikromol/kg erreicht wird, und an der 50prozentigen Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens, die mit vielen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bei geringeren Dosen als 10-5 Mol/kg erreicht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel T s;nd auch
Histamin Hi-Rezeptorblocker, d. h. sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin blockiert werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die Wirkung von Histamin auf den isolierten Krummdarm des Meerschweinchens. Viele der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen bei Dosen ab 10"s Mol/kg die durch Histamin stimulierten Kontraktionen des isolierten Krummdarms des Meerschweinchens.
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wässrige oder nichtwässrige Suspension verabreicht werden.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon a) Eine Lösung von 50,5 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-thiouracil, 28,4 g Methyljodid und 8,2 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und 400 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 60 °C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 48,6 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 193 bis 194°C.
b) 17,7 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 11,4 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 5 Stunden auf 145 bis 150°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert. Sodann wird die erhaltene freie Base abdekantiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 204,5 bis 206 ° C erhalten.
Beispiel 2
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenyläthyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 1 a) werden 1,8 g 5-(2-PhenyläthyI)-2-thiouracil in 5-Phenyläthyl-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 160 bis 161 °C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Gemäss Beispiel 1 b) ergibt die Umsetzung von 1,55 g 5-Phenyläthyl-2-methylthio-4-pyrimidon mit
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1,1 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin ein öl, das in 2 n Salzsäure gelöst wird. Danach wird die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 214 bis 218°C erhalten.
Beispiel 3
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methylbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 1 a) werden 4,65 g 5-(4-Methylbenzyl)-2-thiouracil in 5-(4-Methylbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 208,5 bis 211 ° C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt. Anschliessend werden 1,6 g 5-(4-Methylbenzyl)-2-methyl-thio-4-pyrimidon gemäss Beispiel 1 b) mit 1,2 g 2-(5-Methyl-
4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 197 bis 198,5 °C erhalten.
Beispiel 4
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid a) 4,25 g Natriumdraht in 110 ml wasserfreiem Diäthyl-äther werden innerhalb von 6 Stunden unter Rühren und Kühlen mit einem Eis-Kochsalzbad mit 39,3 g 3-(3-Chlor-phenyl)-propionsäureäthylesterund 14,9 g Ameisensäureäthylester versetzt, danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 7 Stunden mit 14,05 g Thioharnstoff und 100 ml Äthanol unter Rückfluss gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure bis zum pH-Wert 4 versetzt. Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das
5-(3-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 192 bis 195 °C erhalten.
b) Gemäss Beispiel 1 a) werden 3,1 g 5-(3-Chlorbenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 178,5 bis 180,5 ° C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1,8 g der erhaltenen Verbindung gemäss Beispiel 1 b) mit 1,14 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt, anschliessend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und schliesslich aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 212,5 bis 216°C erhalten.
Beispiel 5
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3,4-dichlorbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid a) Gemäss Beispiel 4 a) werden 48,9 g 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-propionsäureäthylester in 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 232,5 bis 233,50 C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umgewandelt.
b) Gemäss Beispiel 1 a) werden 5,7 g 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-thiouracil in 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimi-don vom F. 216 bis 218°C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure umgewandelt.
c) Die Umsetzung von 2,1 g 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäss Beispiel 3 mit 1,2 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Methanol die Titelverbindung vom F. 235,5 bis 238,5 °C.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625 801
Beispiel 6
2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-monohydrochlorid 1,36 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 0,9 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und 3V2 Stunden auf 130 bis 135 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 n Salzsäure behandelt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 172,5 bis 174,5 °C erhalten.
Beispiel 7
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ätJiylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid 3,0 g 5-(4-Methyoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,95 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden innig vermischt und unter häufigem Rühren 6 Stunden auf 135 bis 140 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit heissem Wasser digeriert, filtriert, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und in Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 198 bis 200 °C erhalten.
Beispiel 8
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzyl)-6-methyl-4-pyrimidon-dihydrochlorid a) Gemäss Beispiel 1 a) wird 5-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-thiouracil mit Methyljodid zu 5~(4-ChlorbenzyI)-6-methyl-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 248 bis 251 °C umgesetzt.
b) Gemäss Beispiel 1 b) ergibt die Umsetzung von 1,95 g 5-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-methylthio-4-pyrimidon mit 1,19 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylthio)-äthylamin nach dem Umkristallisieren aus Äthanol die Titelverbindung vom
F. 203 bis 206,5 °C.
Beispiel 9
2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzy])-4-pyrimidon-monohydrochlorid Gemäss Beispiel 2 werden 1,2 g 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit 1,1 g 2-(3-Brom-2-pyridylmethyl-thio)-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 215 bis 218°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 10
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenyläthyl)-6-methyl-4-pyrimidon a) 6,4 g Natrium werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 23,4 g a-(Phenyläthyl)-acetessigsäureäthylester und 10,65 g Thioharnstoff versetzt, 5 xh Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst und bis zum pH-Wert 4 mit Essigsäure versetzt. Hierauf wird der erhaltene farblose Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-thiouracil vom F. 210 bis 214°C erhalten.
b) Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 5-(4-Chlorbenzyl)-2-thiouracils das vorstehend hergestellte 5-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-thiouracil eingesetzt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wird die Titelverbindung vom F. 222,5 bis 224,5 °C erhalten.
Beispiel 11
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-benzyloxy-4-pyrimidon-dihydrochIorid a) Gemäss Beispiel 4 a) werden 60,0 g Benzyloxyessigsäure-äthylester in 5-Benzyloxy-2-thiouracil vom F. 240 bis 241°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceto-nitril und Essigsäureäthylester im Volumenverhältnis 1:1 umgewandelt.
b) Gemäss Beispiel 1 a) werden 10,0 g 5-Benzyloxy-2-thiouracil in 5-Benzyloxy-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 184 bis 185°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt.
c) Die Umsetzung von 4,10 g 5-Benzyloxy-2-methylthio-4-pyrimidon gemäss Beispiel 3 mit 2,83 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyl)-äthylamin ergibt sich nach dem Umkristallisieren aus Äthanol die Titelverbindung vom F. 161 bis 162°C.
Beispiel 12
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 1 a) werden 16,1 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 143 bis 144°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt.
3,0 g 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäss Beispiel 1 b) mit 2,1 g 2-(5-Methyl-4-imida-zolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 173 bis 175,5°C erhalten.
Beispiel 13
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochIorid a) Gemäss Beispiel 4 a) werden 48,4 g 3-(2-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester in 5-(2-Chlorbenzyl)-2-thiouracil vom F. 223 bis 224°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt.
b) Gemäss Beispiel 1 a) werden 5,05 g 5-(2-Chlorbenzyl)-2-thiouracil in 5-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 171 bis 173 °C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1,6 g 5-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäss Beispiel 1 b) mit 1,03 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschliessend mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 215 bis 219°C erhalten.
Beispiel 14
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-phenylbutyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid a) Gemäss Beispiel 4 a) werden 43,5 g 6-Phenylhexan-carbonsäureäthylester in 5-(4-Phenylbutyl)-2-thiouracil vom F. 177,5 bis 181 °C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umgewandelt.
b) Gemäss Beispiel 1 a) werden 3,05 g 5-(4-Phenylbutyl)-2-thiouracil in 5-(4-Phenylbutyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 146 bis 149 °C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Danach werden 1,89 g 5-(4-Phenylbutyl)-2-methylthio-4-pyrimidon gemäss Beispiel 1 b) mit 1,18 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschliessend mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 207 bis 209,5 °C erhalten.
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Beispiel 15 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino] - 5 - [5 - ( 1,3 -b enzodioxolyl) -methyl]-4-pyrimidon-dihydrochlorid a) Gemäss Beispiel 4 a) werden 17,5 g 3-[5-(l,3-Benzo-dioxolyl)]-propionsäureäthylester in 5-[5-(l,3-Benzodioxolyl)-methyl]-2-thiouracilvomF, 158 bis 159°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Verhältnis 1:1 umgewandelt.
b) Gemäss Beispiel 1 a) werden 2,9 g 5-[5-(l,3-Benzo-dioxolyl)-methyl]-2-thiouracil in 5-[5-(l,3-Benzodioxolyl)-methyl]-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 197 bis 198°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt.
1,2 g 5-[5-(l,3-Benzodioxolyl)-methyl]-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäss Beispiel 1 b) mit 0,77 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 230 bis 232°C erhalten.
Beispiel 16
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-äthoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 1 a) werden 5,0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 136 bis 1380 C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril umgewandelt. 2,0 g 5-(3-Äthoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäss Beispiel 1 b) mit 1,25 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyl-methylthio)-äthylamin umgesetzt und anschliessend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 176 bis 178 °C erhalten.
Beispiel 17
2- [2- (5 -Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino] -5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 1 a) werden 4,6 g 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-thiouracil in 5-(3-Benzyloxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimi-don vom F. 176 bis 178°Cnach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester umgewandelt. 2,0 g 5-(3-Benzyloxy-benzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäss Beispiel 1 b) mit 1,0 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin umgesetzt und anschliessend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol im Verhältnis 1:1 wird die Titelverbindung vom F. 193 bis 194°C erhalten.
Beispiel 18
2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(l-naphthylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 1 a) werden 6,7 g 5-(l-Naphthylmethyl)-2-thiouracil in 5-(l-Naphthylmethyl)-2-methylthio-4-pyri-midon vom F. 178 bis 180°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol umgewandelt. 0,4 g 5-(l-Naphthylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon werden gemäss Beispiel 1 b) mit 0,25 g 2-(5-Methyl-4-imidazolyl-methylthio)-äthylamin umgesetzt und anschliessend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Titelverbindung vom F. 228 bis 230°C erhalten.
Beispiel 19
Beispiel 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylesters der 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester eingesetzt wird. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4- imidazolylmethylthio)-äthyl-amino]-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten.
625 801
Beispiel 20
Die Umsetzung von 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl-thio)-äthylaminoJ-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon mit Phosphorpentasulfid in heissem Pyridin ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxy-benzyl)-pyrimid-4-thion.
Beispiel 21
Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamins die nachstehenden Amine eingesetzt werden:
(a) 2- (2-Imidazolylmethylthio) -äthylamin
(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
(e) 2- (5 -Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio) - äthylamin
(f) 2- (2-Pyridylmethylthio) -äthylamin
(g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (j) 2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin
(m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamin (n) 2-(3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamin
(0) 2-(4-Chlor-3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin (p) 2-(5-Amino-2-(l,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 2- [2- (2-Imidazolylmethylthio) äthylamino] -5 -(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(e) 2-[2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyI)-4-pyrimidon
(f) 2- [2- (2-Pyridylmethylthio)-äthylamino] -5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(g) 2-[2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(h) 2-[2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(1) 2-[2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(j) 2-[2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-
5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (k) 2-[2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-
5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (1) 2-[2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamino]-
5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (m) 2-[2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamino]-
5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (n) 2-[2-(3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylaminol-
5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (o) 2-[2-(4-Chlor-3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-
äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon (p) 2-[2-(5-Amino-2-(l,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 22
Beispiel 12 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamins das 4-(4-Imidazolyl)-butylamin eingesetzt wird. Es wird das
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2-[4-(4-Imidazolyl)-butylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon vom F. 193 bis 194°C erhalten.
Beispiel 23
Die Umsetzung von Butyroessigsäureäthylester mit Natrium-äthylat und 4-Methoxybenzylchlorid ergibt den a-(4-Methoxy-benzyl)-butyroessigsäureäthylester, der mit Thioharnstoff und Natriumäthylat unter Rückflusskochen zu 5-(4-Methoxy-benzyl)-6-propyl-2-thiouracil umgesetzt wird. Die Verwendung des 5-(4-Methoxybenzyl)-6-propyl-2-thiouracils anstelle des 5-(4-Chlorbenzyl)-2-thiouracils ergibt bei der Umsetzung gemäss Beispiel 1 das 2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethyl-thio)-äthylamino]-5-(4-methoxybenzyl)-6-propyl-4-pyrimidon.
Beispiel 24
Beispiel 4 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylesters die nachstehenden Ester eingesetzt werden:
(a) 3-(2-Naphthyl)-propionsäureäthylester
(b) 3-(4-Trifluormethylphenyl)-propionsäureäthylester
(c) 3-(4-Dimethylaminophenyl)-propionsäureäthylester
(d) 3-(4-Phenoxyphenyl)-propionsäureäthylester
(e) 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-propionsäureäthylester
(f) 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl]-propionsäureäthylester
(g) 3-(4-Biphenylyl)-propionsäureäthylester
(h) 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-propionsäureäthylester
(i) 3-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-propionsäureäthylester. Es werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-naphthylmethyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-trifluonnethylbenzyl)-4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-dimethylaminobenzyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5 - (4-phenoxybenzyl) -4-pyrimidon
(e) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[4-(4-chlorphenoxy)-benzyl]-4-pyrimidon
(f) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[4-(4-methoxyphenoxy)-benzyl]-4-pyrimidon
(g) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5 - (4-phenylbenzyl) -4-pyrimidon
(h) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino-5-[4-(4-chlorphenyl)-benzyl]-4-pyrimidon
(i) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[4-(4-methoxyphenyl)-benzyl]-4-pyrimidon
Beispiel 25
Die Umsetzung von 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl-thio)-äthylamino]-5-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyrimidonmit Bromwasserstoff in Essigsäure ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 26
a) Butyrolacton wird mit Natrium und Ameisensäureäthylester und anschliessend nacheinander mit Thioharnstoff und Methyljodid zu 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-4-pyri-midon umgesetzt.
b) 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon wird mit Thionylchlorid und danach mit dem Natriumsalz von 1) 4-Methoxybenzylalkohol und 2) 4-Methoxybenzylmercaptan zu
1) 5-[2-(4-Methoxybenzyloxy)-äthyl]-2-methylthio-4-pyrimidon bzw.
2) 5-[2-(4-Methoxybenzylthio)-äthyl]-2-methylthio-4-pyrimidon umgesetzt.
c) Die Verwendung von:
1.5-[2-(4-Methoxybenzyloxy)-äthyl]-2-methylthio-4-pyrimidon
2.5-[2-(4-Methoxybenzylthio)-äthyl-2-methylthio-4-pyrimidon anstelle des 5-(4-Chlorbenzyl)-2-methylthio-
4-pyrimidons bei der Umsetzung gemäss Beispiel 1 b) ergibt folgende Verbindungen:
1.2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-
5-[2-(4-methoxybenzyloxy)-äthyl]-4-pyrimidon
2.2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[2-(4-methoxybenzylthio)-äthyl]-4-pyrimidon.
d) Die Verwendung von 1) Phenol und 2) Thiophenol anstelle des 4-Methoxybenzylalkohols in Beispiel 26 b) und c) ergibt die folgenden Verbindungen:
1.2-f2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenoxyäthyl) -4-pyrimidon
2.2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenylthioäthyl)-4-pyrimidon.
e) Die Verwendung von 1) 2-Phenyläthanol und 2) 2-Phenyl-äthylmercaptan anstelle des 4-Methoxybenzylalkohols bei der Umsetzung gemäss Beispiel 26 b) und c) ergibt die folgenden Verbindungen:
1.2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[2-(2-phenyläthoxy)-äthyl]-4-pyrimidon
2.2- [2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino] -5-[2-(2-phenyläthylthio)-äthyl]-4-pyrimidon.
f) Die Verwendung von Caprolacton anstelle des Butyro-lactons bei der Umsetzung gemäss den Beispielen 26 a), b) und c) ergibt die folgenden Verbindungen:
1.2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[3-(4-methoxybenzyloxy)-propyl]-4-pyrimidon
2.2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[3-(4-methoxybenzylthio)-propyl]-4-pyrimidon.
Beispiel 27
Die Verwendung von a) 3-Phenylpropoxyessigsäureäthyl-ester und b) 3-Phenylpropylthioglykolsäureäthylester anstelle des Benzyloxyessigsäureäthylesters bei der Umsetzung gemäss Beispiel 11 ergibt die folgenden Verbindungen:
(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-phenylpropoxy)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-phenylpropylthio)-4-pyrimidon.
Beispiel 28
Die Verwendung von a) 5-{3-[2-(4-Methoxyphenyl)-äthoxy]-benzyl}-2-thiouracil und b) 5-[3-(3-Chlorbenzyloxy)-benzyl]-2-thiouracil anstelle von 5-(3-BenzyloxybenzyI)-2-thiouracil bei der Umsetzung gemäss Beispiel 17 ergibt die folgenden Verbindungen:
(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-{3-[2-(4-methoxyphenyl)-äthoxy]-benzyl}-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolyImethyIthio)-äthylamino]-5 - [3 -(3 -chlorbenzyloxy)-benzyl]-4-pyrimidon.
Beispiel 29
Die Verwendung von a) 3-[6-(2,3-Dihydro-l,4-benzo-dioxinylj-propionsäureäthylester und b) 3-(3-Bromphenyl)-propionsäure-äthylester anstelle von 3-(3-Chlorphenyl)-propionsäureäthylester bei der Umsetzung gemäss Beispiel 4 ergibt die folgenden Verbindungen:
a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[6-2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl)-methyl]-4-pyrimidon b) 2-[2-(5-MethyI-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3 -brombenzyl)-4-pyrimidon.
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Beispiel 30
Die Umsetzung von 3-(3-Hydroxyphenyl)-propionsäure-äthylester mit Dimethoxymethan und die Verwendung des erhaltenen Produktes anstelle des 3-(3-Chlorphenyl)-propion-säureäthylesters bei der Umsetzung gemäss Beispiel 4 ergibt
625 801
das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[3-(methoxymethoxy)-benzyl]-4-pyrimidon, aus dem nach der Umsetzung mit Salzsäure das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolyl-methylthio)-äthylamino]-5-(3-hydroxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten wird.
B

Claims (3)

  1. 625 801 2
    PATENTANSPRÜCHE l.Verfahren zur Herstellung von Pyrimid-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
    Het'-CHgZCHgCHg ffifL/ <CH2)mW(CH2)nA -NH-^SÎ
    (I)
    15
    in der Het' eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridylgruppe,
    eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenen- 20 falls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl-gruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, X ein Sauerstoffatom, W eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y3 ein Wasserstoffatom 2s oder einen niederen Alkylrest darstellt, die Summe aus m und n einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder einen Wert von 0 bis 4 hat, wenn W eine Methylengruppe bedeutet und A eine 1- oder 2-Naph-thyl-, eine 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl- oder eine 1,3-Benzodioxolylgruppe oder eine durch mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Arylalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, Alkoxyphenoxy-, Halogenphenyl- oder Alkoxyphenylrest oder mindestens ein Halogenatom oder mindestens eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, 35 Phenoxy- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, die auch unsubstituiert sein kann, wenn der Rest -(CH2)mW(CH2)n- nicht eine Methylengruppe bedeutet, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel II 40
    dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Pyridin durchführt.
    5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen, in welchen X Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Phosphorpentasulfid umsetzt.
    In der GB-PS 1419 994 sind Pyrimid-4-on- und -thion-Derivate der allgemeinen Formel
    30
    R-NH
    AA
    H
    Het'—CH2ZCH2CH2NH2
    (II)
    beschrieben, in derX ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y1 und Y2 bei gleicher oder verschiedener Bedeutung Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen, und R einen Rest der allgemeinen Formel in der Het' und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    mit einem Pyrimid-4-on-Derivat der allgemeinen Formel III 45 Het-CH2Z(CH2)n-umsetzt
    ,((M2)!nW(CH2)nA
    (III)
    in der W, Y3, m, n und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q einen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, und dass man die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Pyrimid-4-on-Derivat der allgemeinen Formel III einsetzt, in der Q eine Methylthiogruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    bedeutet, in der Het einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substi-5« tuierten, Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Rest, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder Thia-diazolgruppe, darstellt und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und n den Wert 2 oder 3 hat. Ebenfalls sind Tautomere dieser Verbindungen und ihre Wirk-55 samkeit als Histamin Hz-Antagonisten beschrieben.
    Es wurde festgestellt, dass eine bestimmte Gruppe von Verbindungen, von denen einige unter die Definition der vorstehenden allgemeinen Formel fallen, gewisse Vorteile gegenüber der restlichen Gruppe von Verbindungen der vorstehen-60 den allgemeinen Formel aufweist. Diese bestimmten Verbindungen besitzen eine grössere Wirksamkeit als Histamin H2-Antagonisten als die anderen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel, und sind überdies neben ihrer Wirksamkeit als Histamin H2- Antagonisten auch als Histamin Hi-65 Antagonisten wirksam.
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