CN1210463A - 透明双氯芬酸钠的水溶液以及它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了溶解在脂肪酸二烷醇酰胺和水混合溶剂中的双氯芬酸钠的透明水溶液;包括上述透明水溶液和溶于溶剂中的高级不饱和脂族醇在内的、具有优异经皮吸收性的抗炎止痛组合物;以及包含敷剂基质和加至基质中的透明水溶液、聚丁烯和明胶在内的自粘式敷剂。双氯芬酸钠透明水溶液中双氯芬酸钠与脂肪酸二烷醇酰胺与水的优选配比介于附图1中由点A、B、C、D、E和F连接成的六边形区域内。

Description

透明双氯芬酸钠的水溶液以及它的药物组合物
技术领域
本发明涉及双氯芬酸钠的清亮水溶液和使用该溶液的药物组合物。具体而言，本发明涉及双氯芬酸钠稳定溶解于其中并可用于提供含水药物制剂及类似物的透明水溶液；涉及其特征在于改善澄清水溶液经皮吸收但不损失双氯芬酸钠溶解性的药物组合物；还涉及采用了上述水溶液并且可经皮吸收的和具有足够粘合力的自粘式敷剂(cataplasm)。
背景技术
双氯芬酸钠是具有优异抗炎止痛功效的非甾类药物，并且与具有类似药效的消炎痛一样成为应用极广泛的药物之一。双氯芬酸钠至今仅以单位剂型的口服制剂和栓剂供应或在市场上销售。口服给药时的非甾类抗炎止痛药，例如双氯芬酸钠和消炎痛都会产生已知的剂量依赖性的、例如胃肠道问题的副作用。尤其是，即使需给药的炎性部位只是例如关节或关节周围区域的局部部位时，口服制剂或栓剂的给药却仍需在除炎性部位外的多个部分增加药物浓度以使作用靶位内的药物浓度达到有效量。这就造成了非甾类抗炎止痛药的大剂量给药以及由此引起的例如上述副作用的相关症状。
因此现已进行了有关非甾类抗炎止痛药局部用剂型的研制和开发。对于那些具有相对较高亲脂性的物质，例如消炎痛和酮洛芬，它们的局部透皮制剂(例如外用液体制剂、软膏剂和硬膏剂)业已提供并上市。但就双氯芬酸钠而言，其现有状况是，由于存在不能稳定溶解于基质中的缺陷，该药没有可得到的实际可接受的透皮制剂。
具体而言，双氯芬酸钠本身在水中的溶解度约是1.5％重量(下文中简写为“％”)，但当加入各种基质组分以制得该药的外用药物制剂时，却极易产生结晶。因此，现状是没有适用于制备药物制剂的确实可得到的的双氯芬酸钠溶液形式。
作为将双氯芬酸钠溶解在溶液中的一种方法，现有技术采用了例如乙醇或异丙醇的低级醇来溶解双氯芬酸钠以及进一步将所得溶液用于制备药物制剂的方法。然而，低级醇因其强挥发性而暴露出对有效单位剂型造成限制的缺陷以及对皮肤产生的刺激性，并可因此认为这些低级醇不适于制备药物产品。
据此希望开发出使双氯芬酸钠甚至在加入制备单位剂型所需的基质组分后仍能够稳定溶解于水但不依赖于低级醇的方法。
本发明描述
考虑到双氯芬酸钠在含有基质组分的水中存在稳定溶解的困难，本发明首先进行了通过在油性组分中溶解双氯芬酸钠来制备单位剂型的尝试。事实上，消炎痛、酮洛芬及类似物都因不溶于水而被溶解在例如薄荷油的油性组分中后再制成药物制剂。
虽然经过上述努力，但发现作为离子型物质的双氯芬酸钠在油性组分中溶解度很低。
在进一步筛选适于双氯芬酸钠用溶剂的过程中，幸运地发现：作为油性组分不能单独溶解双氯芬酸钠的椰脂酸二乙醇酰胺在与水形成混合液后能够溶解高浓度的双氯芬酸钠并保持稳定，此外，所得双氯芬酸钠水溶液是一种无色、澄清、均匀的水溶液。同时还发现，向该水溶液中加入高级不饱和脂族醇可以改善双氯芬酸钠的经皮吸收，同时所得混合物仍然保持是无色、澄清、均匀、凝胶状的、即使加入丙烯酸钠和山梨糖醇、常规外用制剂基质组分都不会出现双氯芬酸钠沉淀的水溶液。
本发明是基于上述发现完成的，且本发明目的之一是提供包含双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺(dialkylolamide)和水的双氯芬酸钠透明水溶液。
本发明的另一目的是提供一种表现出双氯芬酸钠高效经皮吸收的抗炎止痛药物组合物，该组合物包括上述透明水溶液和高级不饱和脂族醇。
本发明的另一目的是提供一种通过将上述透明水溶液与敷剂基质进行混合并进一步加入聚丁烯和明胶而得到的自粘式敷剂。
附图简述
附图1表示在由双氯芬酸钠、脂肪酸二烷基醇酰胺(椰脂酸二乙醇酰胺)和水组成的体系中透明水溶液有效范围的图示，其中各点代表点A(0,0,100)、点B(1.8,0,98.2)、点C(8,8,84)、点D(10,20,70)、点E(10,40,50)h和点F(0,20,80)[括号中的值依次代表双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺(如上述具体物质)和水的百分比(％)]。
完成本发明的最佳方式
本发明的首要内容(此后称为“第一发明”)中，提供了含有双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水的透明双氯芬酸钠水溶液。为制备该透明水溶液，需要将双氯芬酸钠直接加至脂肪酸二烷醇酰胺和水的混合液中。
脂肪酸二烷醇酰胺是由脂肪酸与二烷醇胺缩合得到的化合物。脂肪酸部分的例子包括：椰油脂肪酸、棕榈籽油(kernel oil)脂肪酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、月桂酸、油酸、亚油酸、异硬脂酸、癸酸和辛酸。被缩合的二烷醇胺部分的例子包括二(低级烷醇)胺，例如二乙醇胺和二异丙醇胺。这些脂肪酸二烷醇酰胺可以单独或结合使用。
适用于本发明该方面所述透明水溶液的优选脂肪酸二烷醇酰胺例如可以是：椰油脂酸二乙醇酰胺、棕榈籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亚油酸二乙醇酰胺、和异硬脂酸二乙醇酰胺。其中，更优选椰油脂肪酸二乙醇酰胺。
如果本发明体系仅仅由双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水组成，那么，当这些组分分别介于特定比例范围内时，能够轻易预制到一种完全透明的双氯芬酸钠水溶液。
具体而言，根据本文下述实施例将了解到：当各组分比例位于三元相图中的由点A(0,0,100)、点B(1.8,0,98.2)、点C(8,8,84)、点D(10,20,70)、点E(10,40,50)和点F(0,20,80)[括号值依次代表双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水的百分比(％)]连接而成的六边形区域内时，可以有效形成该水溶液。
此外，在双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水的体系中进一步加入增溶剂时将可能使该双氯芬酸钠透明水溶液有效形成区域扩大。
为实现上述目的所用的增溶剂例可以包括：低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇和聚乙二醇；和非离子表面活性剂，例如丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧化亚乙基氢化蓖麻油、聚氧化亚乙基烷基醚和泊洛沙姆。
在不妨碍双氯芬酸钠作为药物应用的限度内，可使用所需比例的上述增溶剂。
由上述所得的双氯芬酸钠透明水溶液适宜用作各种含双氯芬酸钠药物的制剂，例如外用制剂。该双氯芬酸钠透明水溶液不仅具有澄清的外观，并且还表现出优异的穿透皮肤的双氯芬酸钠经皮吸收性，该经皮吸收应归功于它的溶解性。
现已发现，即使该水溶液含有未完全溶解形式的双氯芬酸钠而忽略其外观问题不计，它仍然能够产生源于经皮吸收的优异作用功效，这应归因于残余双氯芬酸钠仍然完全溶于脂肪酸二烷醇酰胺和水的体系中，并完成了双氯芬酸钠经皮吸收的过程。
采用上述双氯芬酸钠透明水溶液的可得到的药物例如可以是：外用制剂，例如洗剂、乳液、混悬液、软膏剂、凝胶软膏剂、凝胶膏霜剂、膏霜剂、糊剂和泥敷剂；口服液体制剂；和栓剂。
这些制剂中通常采用的载体和添加剂也可以在不对本发明有效作用造成损害的限度内使用。
上述制剂中优选采用的剂型可例如是洗剂、凝胶软膏剂和凝胶膏霜剂，这是由于上述制剂具有透明外观，并因此产生较高的市场价值。
上述第一发明中的透明水溶液不存在双氯芬酸钠的溶解问题。但是，为使其适于用作药物组合物，需要制得依然具有改善了的双氯芬酸钠经皮吸收作用和良好实用性的药物组合物。
因此，本发明人对那些在加入该透明水溶液时仍可以改善双氯芬酸钠经皮吸收并且不损失溶解性的物质进行了探索。结果发现高级不饱和脂族醇能够满足上述条件。
本发明的第二个方面(下文中称作“第二发明”)成功地完成了上述设想。在第二发明中，提供了一种具有优异经皮吸收作用、并包含了含双氯芬酸钠、水和脂肪酸二烷醇酰胺的透明水溶液与高级不饱和脂族醇在内的抗炎止痛药物组合物。
第二发明中所用的高级不饱和脂族醇例可以包括：含有12-24个碳原子和一个或多个双键的高级不饱和脂族醇，例如油醇、反油(elaidyl)醇、亚油醇和亚麻(linolenyl)醇。以总基质计，它们的比例适于在0.1-5％的范围内。而含量不适当地加入不足会影响经皮吸收效果的改善，但更高比例地加入高级不饱和脂族醇将会导致其他组分混合性的降低、分离倾向加大和皮肤刺激性增强。
另一方面，在第二发明透皮组合物制备中所用的透明水溶液含有双氯芬酸钠、水和上述脂肪酸二烷醇酰胺。
作为组成成分的脂肪酸二烷醇酰胺，上述例举的脂肪酸二烷醇酰胺十分适宜。优选的脂肪酸二烷醇酰胺例如包括：椰脂酸二乙醇酰胺、棕榈籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亚油酸二乙醇酰胺和异硬脂酸二乙醇酰胺。其中，特别优选的是椰脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺。
第二发明的透皮组合物制剂中，各组分的优选比例是：约0.1-5.0％的双氯芬酸钠、约10-96％的水和约0.01-10％脂肪酸二烷醇酰胺。
可以将第二发明的透皮组合物制剂制成不同的剂型，例如软膏剂、膏霜剂、洗剂、乳液、敷剂和硬膏剂。还可根据剂型的不同加入一种或多种适当的选择性组分。
所添加的选择性组分的例子可以是：醇，例如乙醇、鲸蜡醇和硬脂醇；多元醇，例如聚乙二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇和甘油；油性组分，例如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、辛基十二烷醇、中链脂肪酸甘油三酯、癸二酸二乙酯、橄榄油、椰油、羊毛脂、角鲨烷和鲸蜡；无机填充剂，例如高岭土、轻质无水硅酸、二氧化硅水合物、硅酸酐、偏硅铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)、氢氧化铝、甘氨酸铝(aluminum glycinate)、滑石和二氧化钛；pH调节剂，例如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、盐酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、氢氧化钠、氨、脲、乙二胺、二异丙醇胺、二乙醇胺、三异丙醇胺和三乙醇胺。
以不损失稳定性和经皮吸收为限，还可以加入其他常用组分，例如高分子化合物如胶凝剂、粘合剂组分、防腐剂、抗氧化剂、香料、着色物质和表面活性剂。
为将第二发明的透皮组合物制成敷剂硬膏(cataplasm plaster)，可再在例如聚烯烃、聚酯、聚偏二氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯醇和聚酰胺的膜或片、无纺布、棉布或它们的层压膜或层压片等的背材上涂敷该组合物。随后在硬膏表面覆盖释放性纸片或类似物以制得敷剂。
上述所得的敷剂中，作为有效组分的双氯芬酸钠溶解在基质中，并因此易于透皮吸收。通过将该敷剂施用在需作用部位，可以轻易获得抗炎止痛的效果。
基于第一或第二发明制成的敷剂因其良好的经皮吸收性和药效通常可被接受。但该敷剂在使用便捷方面被认为几乎没有满意之处。
换言之，第一发明的透明水溶液可以防止双氯芬酸钠发生结晶。然而，它仍然不能提供一种特别令人满意的、便于施用的敷剂，这是由于双氯芬酸钠通常会降低所用胶粘基质的附着力，并且不能提供足够的初始粘性及敷剂基质的长时间附着。
本发明的第三方面(下文中称为“第三发明”)完全克服了上述困难并提供一种包括了含双氯芬酸钠、水和脂肪酸二烷醇酰胺的敷剂基质、聚丁烯以及明胶在内的自粘式敷剂。
为实现第三发明，在基质中同时加入聚丁烯和明胶是必不可少的，若仅加入这些组分中的一种，则不能获得足够的粘合力。以敷剂基质计，聚丁烯和明胶的含量比例分别都是约0.5-5％。当所用聚丁烯或明胶的比例低于0.5％时都不能产生足够的粘附力。另一方面，当加入比例高于5％时，会使敷剂硬膏成为过硬的膏剂，从而导致铺展困难并由此减少双氯芬酸钠的吸收。
此外，上述聚丁烯是由作为基本成分的异丁烯和部分活性的正丁烯聚合而成的液体聚合物。其中优选分子量约为400-6,000的聚丁烯。另一方面，可以采用本领域中常用的明胶，应用中可以选用例如具有约20,000-1,000,000(平均值：150,000-200,000)的分子量及约80-350起霜(bloom)冻胶强度的明胶。
另一方面，完成第三发明所用的基质是一种通过在常规敷剂基质中加入了双氯芬酸钠、水和脂肪酸二烷醇酰胺获得的有效基质。敷剂基质中的这些组分的优选含量比例是：双氯芬酸钠约为0.1-5.0％、水约为10-70％、和脂肪酸二烷醇酰胺约为0.0l-10％。
上述例举的脂肪酸二烷醇酰胺可以用来作为加至敷剂基质中的脂肪酸二烷醇酰胺。优选在此发明方面选用的脂肪酸二烷醇酰胺例包括：椰脂酸二乙醇酰胺、棕榈籽脂肪酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、亚油酸二乙醇酰胺、和异硬脂酸二乙醇酰胺。其中，更优选的是椰脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺。
在敷剂基质中除上述各组分外还可以包括：熟知的渗透增强剂、无机填充剂、pH调节剂、多元醇、水溶性高分子物质、基质添加剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂及类似物。
作为这些添加剂的例子可例举出下列物质：渗透增强剂：
月桂醇、油醇、辛基十二烷基醇、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、聚乙二醇癸酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、角鲨烷等；无机填充剂：
高岭土、轻质无水硅酸、二氧化硅水合物、硅酸酐、硅铝酸镁、氢氧化铝、甘氨酸镁(magnesium glycinate)、滑石、二氧化钛、氢氧化镁、合成硅酸铝、皂土、碳酸钙、氧化锌等；pH调节剂：
酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、盐酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、氢氧化钠、氨、脲、乙二胺、二异丙醇胺、二乙醇胺、三异丙醇胺和三乙醇胺；多元醇：
聚乙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘油、甘露醇等等；水溶性高分子物质：
羧甲基纤维素及其盐、聚丙烯酸及其盐、羧乙烯基聚合物及其盐、藻酸及其盐、聚乙二醇藻酸酯、聚乙酰壳多糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-乙酰胺聚合物、异丁烯酸聚乙烯酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、明胶、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、可溶性淀粉、支链淀粉、丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚物，等；稳定剂：
乙二胺四乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、羟苯甲酮(oxybenzone)、抗坏血酸、维生素E、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、棓酸丙酯、亚硫酸氢、等；表面活性剂：
卵磷脂、卵磷脂衍生物、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脱水山梨糖醇酯、脂肪酸聚氧化亚乙基脱水山梨糖醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧化亚乙基氢化蓖麻油、聚氧化亚乙基烷基醚、泊洛沙姆，等；防腐剂：
羟苯甲酸酯(例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯和羟苯甲酸丙酯)、苄基醇、洁而灭、氯苄乙胺，等；增溶剂：
低级醇，例如乙醇和异丙醇。
本发明所述的自粘式敷剂可通过下述方法制得：将聚丁烯和明胶加至上式敷剂基质中并混合完全，再将该糊剂铺展在背材上，随后用释放性纸片及类似物覆盖在所得膏剂的表面。
对敷剂背材没有特别的强制性要求。背材例可以是聚烯烃、聚酯、聚偏二氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯醇和聚酰胺的膜或片、无纺布、棉布或它们的层压膜或层压片。
第三发明实践所制得的有效自粘式敷剂中，作为活性组分的双氯芬酸钠能够溶解在硬膏中并易于透皮吸收。使用时仅需要将该自粘式敷剂直接敷用在待治疗部位即可。
实施例
本发明将通过下列试验例和制备例来详细说明。但人们应理解为本发明完全不受这些实施例的局限。实施例Ⅰ-1
稳定性试验(1)：
按照表1所示比例将双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺(椰脂酸二乙醇酰胺)和水制备成不同的组合物。随后在25℃下储存24小时，肉眼观测乳液状态。结果如表1和附图1所示。
                    表1
化合物编号     成分 溶解状态*
双氯芬酸钠 脂肪酸醇酰胺 水
    12345678910111213141516171819202122     1.51.51.52.03.03.05.05.05.05.05.05.05.010.010.010.O10.020.020.020.030.030.0     1.02.04.01.02.010.01.02.04.05.010.020.030.010.020.040.050.010.030.050.010.050.0     98.597.594.597.095.087.094.093.091.090.085.075.065.080.070.050.040.070.050.030.060.020.0     AAAAAABBBAAACCAACCCCCC
*各溶解态按照下列标准分级：
A：完全溶解
B：制备时溶解，当放置后会析出一定量的结晶状沉淀
C：不完全溶解实施例Ⅰ-2
稳定性试验(2)：
制备表2和表3分别所示的本发明组合物和参比组合物。随后在25℃下储存24小时，肉眼观测乳液状态。结果如表4所示。
                        表2
成分     本发明组合物 空白对照组合物
    1     2     3     4     5     6     7
双氯芬酸钠     5     5     5     5     5     5     5         5
椰脂酸二乙醇酰胺     2     2     2     2     2     2     2         2
纯水     88    88     88     88     88     88     88        93
聚乙二醇     5     -      -      -      -     -     -         -
 1,3-丁二醇     -     5      -      -      -     -     -         -
乙醇     -     -      5      -      -     -     -         -
异丙醇     -     -      -      5      -     -     -         -
聚氧化乙烯氢化蓖麻油1)     -     -      -      -      5     -     -         -
聚氧化乙烯月桂基醚2)     -     -      -      -      -     5     -         -
 Pluronic F683)     -     -      -      -      -     -     5         -
(附注)数值表示百分比
1)“HCO-60”(Nikko化学有限公司产品)
2)“BL-9EX”(Nikko化学有限公司产品)
3)Asahi Denka Kogyo K.K.的产品
                        表3
成分     参比组合物
    1     2     3     4     5     6     7
双氯芬酸钠     5     5     5     5     5     5     5
椰脂酸二乙醇酰胺     -    -     -     -     -     -     -
纯水    90   90     90     90     90     90     90
聚乙二醇     5    -     -     -     -     -     -
 1,3-丁二醇     -    5     -     -     -     -     -
乙醇     -    -     5     -     -     -     -
异丙醇     -    -     -     5     -     -     -
 POE氧化蓖麻油1)     -    -     -     -     5     -     -
 POE月桂基醚2)     -    -     -     -     -     5     -
 Pluronic F683)     -    -     -     -     -     -     5
(附注)数值表示百分比
1),2),3)与表2相同(结果)
                        表4
    组合物 溶解状态*     组合物 溶解状态*
    本发明组合物1     A     参比组合物1     C
    本发明组合物2     A     参比组合物2     C
    本发明组合物3     A     参比组合物3     C
    本发明组合物4     A     参比组合物4     C
    本发明组合物5     A     参比组合物5     C
    本发明组合物6     A     参比组合物6     C
    本发明组合物7     A     参比组合物7     C
    空白对照组合物     B
*各溶解态按实施例Ⅰ-1表1中的标准评定实施例Ⅰ-3
洗剂
按照下述配方和方法，制得水基质透明洗剂。
(配方)
                        百分比(％)
双氯芬酸钠                2
椰脂酸二乙醇酰胺          2
纯水                      73
油醇                      1
D-山梨糖醇                20
羟丙基纤维素              2(制备方法)
将双氯芬酸钠和椰脂酸二乙醇酰胺加至纯水中并搅拌所得混合物，得到双氯芬酸钠完全溶解的澄清水溶液。将油醇、D-山梨糖醇和羟丙基纤维素加入并溶解在上述澄清水溶液中。得到透明的水基质洗剂。实施例Ⅰ-4
凝胶剂
按照下述配方和方法制得透明凝胶剂。
(配方)
                    百分比(％)
双氯芬酸钠            2
椰脂酸二乙醇酰胺      2
纯水                  60
油醇                  1
D-山梨糖醇            20
聚丙烯酸钠            5
丙二醇                10(制备方法)
将双氯芬酸钠和椰脂酸二乙醇酰胺加至纯水中，并搅拌所得混合物，得到双氯芬酸钠完全溶解的澄清水溶液。将油醇和D-山梨糖醇加入并溶解在上述澄清水溶液中，再加入聚丙烯酸钠的丙二醇均匀悬浮溶液，并搅拌混合物，得到凝胶剂。该凝胶剂因其双氯芬酸钠的完全溶解而呈透明状。实施例Ⅰ-5
敷剂
按照下述配方和方法制得敷剂。
(配方)
                           百分比(％)A   双氯芬酸钠                    2.0
椰脂酸二乙醇酰胺              2.0
纯水                          33.65B   明胶                          3.0
纯水                          12.0C   D-山梨糖醇                    30.0
轻质无水硅酸                  2.0D   油醇                          1.0
丙二醇                        7.0
聚丙烯酸钠                    5.0
羧甲基纤维素钠                1.0
聚丁烯                        1.0
酒石酸                        0.15
氢氧化铝                      0.2(制备方法)
将A的各组分混合，得到澄清的双氯芬酸钠水溶液。然后在另一容器中加热B的各组分，制得明胶溶液。混合上述A、B和C的组分，随后在搅拌下加入由各D组分组成的混合物液，得到均相凝胶。将该凝胶铺展在无纺布上，最终制得该敷剂。实施例Ⅱ-1
皮肤渗透试验(1)：
制备表5所示的试验组合物制剂(软膏剂)。
将选用的Wistar雄性大鼠(7周龄)的腹部剃净须毛，然后切除下直径为2.7cm的一块皮肤。将切取的皮肤码放在Frantz池上并将2g的上述制剂之一施用在供体侧。受体侧充入磷酸缓冲液(pH=7.2)。在预定的时间间隔，自受体侧采取药物溶液的样品。通过高效液体色谱法测得双氯芬酸钠的渗透量，根据所得试验数据计算出累计渗透量(μg/cm2)和通量(μg/cm2/hr)。
所得结果如表6所示。(受试组合物)
                        表5
成分 本发明产品8 本发明产品9 参比产品8
双氧芬酸钠     2     2     2
椰脂酸二乙醇酰胺     2     2     2
纯水     70     60     71
 D-山梨糖醇     20     20     20
聚丙烯酸钠     5     5     5
油醇     1     1    -
丙二醇     -     10    -
                                          (单位：重量％)(结果)
                        表6
    试验组合物
本发明产品8 本发明产品9 参比产品8
    累积通透量(μg/cm2)
试验开始时2小时后4小时后6小时后8小时后10小时后     04.3235.64102.3175.7253.4     01.3327.0776.61154.7254.1     01.2215.1738.3174.16119.1
    通量(μg/cm2/小时)
    36.4     38.0     17.4
实施例Ⅱ-2
皮肤渗透试验(2)：
制备表7所列的组合物制剂(软膏剂)。按照与试验例Ⅱ-1相同的方法，评估双氯芬酸钠的皮肤渗透性能。所得结果在表8中列出。
                        表7
成分 本发明产品10     本发明组合物
    9     10     11     12     13     14     15
双氯芬酸钠     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
椰脂酸二乙醇酰胺     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
纯水     59.9    60.9     59.9     59.9     59.9    59.9     59.9    59.9
D-山梨糖醇     20.0    20.0     20.0    20.0    20.0    20.0     20.0    20.0
聚丙烯酸钠     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0
酒石酸     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
1,3-丁二醇     10.0    10.0    10.0    10.0    10.0   10.0     10.0   10.0
油醇     1.0     -      -      -      -     -      -      -
肉豆蔻酸异丙酯      -     -     1.0      -      -     -      -      -
己二酸异丙酯      -     -      -     1.0      -     -      -      -
角鲨烷      -     -      -      -     1.0     -      -      -
辛基十二烷醇      -     -      -      -      -     1.0      -      -
中链脂肪酸三甘油脂      -     -      -      -      -     -     1.0      -
癸二酸二乙酯      -     -      -      -      -     -      -     1.0
(结果)
                        表8
受试组合物     经过的时间(小时)
    0     2     4     5.5     7     8.5     10
    本发明产品10     0     4.8     25.8     52.8     92.0     155.9     222.0
    参比产品9     0     0     0     2.0     5.3     12.6     17.3
    参比产品10     0     0     6.8     14.0     25.2     50.5     78.5
    参比产品11     0     0     5.7     12.5     20.4     28.9     43.6
    参比产品12     0     0     4.3     9.6     14.7     21.5     35.8
    参比产品13     0     0     5.7     11.3     20.5     33.8     54.6
    参比产品14     0     0     2.3     6.0     11.3     20.1     28.9
    参比产品15     0     0     4.3     11.0     17.1     29.0     41.9
              [表中数值表示累计渗透量(μg/cm2).]实施例Ⅱ-3
软膏剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠软膏剂。
配方：
(组分)            百分比(％)
双氯芬酸钠            5
月桂酸二乙醇酰胺      4
纯水                  61.84
油醇                  1
“聚山梨酯60”                    3
鲸蜡醇                4
硬脂基醇              5
中链脂肪酸甘油三酯    6
D-山梨糖醇            10
丁基羟基苯甲醚        0.01
羟基苯甲酸甲酯        0.1
羟基苯甲酸丙酯        0.05实施例Ⅱ-4
洗剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠洗剂。
配方：
(组分)            百分比(％)
双氯芬酸钠          5
椰脂酸二乙醇酰胺    10
纯水                80
油醇                5实施例Ⅱ-5
洗剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠洗剂。
配方：
(组分)                    百分比(％)
双氯芬酸钠                    7
月桂酸二乙醇酰胺              5
椰脂酸二乙醇酰胺              5
纯水                          75.8
油醇                          3
羟丙基纤维素                  0.5
“泊洛沙姆F68”                                 1
丙二醇                        2
羟苯甲酮(oxybenzone)          0.5
羟基苯甲酸甲酯                0.15
羟基苯甲酸丙酯                0.05实施例Ⅱ-6
洗剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠洗剂。
配方：
(组分)                百分比(％)
双氯芬酸钠             0.5
椰脂酸二乙醇酰胺       2
纯水                   95.3
油醇                   1
聚乙烯醇               0.5
“聚山梨酯60”                   0.5
羟基苯甲酸甲酯         0.15
羟基苯甲酸丙酯         0.05实施例Ⅱ-7
软膏剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠软膏剂。
配方：
(组分)               百分比(％)
双氯芬酸钠             3
月桂酸二乙醇酰胺       4
纯水                   52.3
油醇                   1
甘油                   5
异丙醇                 30
羟丙基纤维素           2
甲基纤维素             2
羟苯甲酮(oxybenzone)   0.5
羟苯甲酸甲酯           0.15
羟苯甲酸丙酯           0.05实施例Ⅱ-8
敷剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠敷剂。
配方：
(组分)                百分比(％)
双氯芬酸钠                2
椰脂酸二乙醇酰胺          2
纯水                      46.35
油醇                      1
2,3-丁二醇                10
D-山梨糖醇溶液(70％)      30
聚丙烯酸钠                4
羧甲基纤维素钠            1
聚丁烯                    1
轻质无水硅酸    2
酒石酸          0.15
甘氨酸铝        0.5实施例Ⅱ-9
敷剂
按照下列配方，采用该领域中已知的方法制备含双氯芬酸钠敷剂。
配方：
(组分)              百分比(％)
双氯芬酸钠          1
月桂酸二乙醇酰胺    4
纯水                54.75
油醇                1
丙二醇              7
1,3-丁二醇          3
D-山梨糖醇          20
聚丙烯酸钠          5
羟丙基甲基纤维素    1
明胶                1
轻质无水硅酸        2
酒石酸              0.15
氢氧化铝            0.1实施例Ⅲ-1
敷剂的制备
按照下列配方，分别制得作为本发明产品和参比产品的敷剂。对于配方，表9列出本发明产品而表10列出参比产品。
(本发明产品11)
在烧杯中，按照表9的比例加入一定量的双氯芬酸钠、椰脂酸二乙醇酰胺和纯水并搅拌，得到其中含有双氯芬酸钠的溶液(溶液A)。
在另一烧杯中，将一定量的明胶按照表9中的相应比例溶解在温水或热水中，得到溶有明胶的溶液(溶液B)。
在又一烧杯中，将一定量的聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、酒石酸、氢氧化铝凝胶、聚丁烯和油醇按照表9中的配比进行分散，得到一种液体混合物(溶液C)。
在刮铲的搅拌下将溶液A、溶液B、D-山梨糖醇溶液和轻质无水硅酸混合。再缓慢加入溶液C，得到均匀的敷剂基质。
将所得敷剂基质铺展在无纺布上并覆盖上塑料膜，得到敷剂成品。
(本发明产品12)
按照与本发明产品11相同的方法、但用月桂酸二乙醇酰胺代替椰脂酸二乙醇酰胺制得敷剂产品。
(本发明产品13-15)
除将丙烯酸钠的用量比例减至3.0％、并采用1.0％的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素或N-乙烯乙酰胺聚合物外，其余按照与本发明产品11相同的方法制备敷剂。
(参比产品16)
按照与本发明产品11相同的方法、但不选用聚丁烯并因此调整纯水用量比例后，制得敷剂产品。
(参比产品17)
按照与本发明产品11相同的方法、但不含有明胶并因此调整纯水用量比例后，制得敷剂产品。
(参比产品18-26)
按照与本发明产品11相同的方法、但选用可作为常规胶粘基质的高分子物质代替明胶和聚丁烯而制得敷剂产品。(配方)
                        表9
成分     本发明产品
    11     12     13     14     15
双氯芬酸钠     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5
椰脂酸二乙醇酰胺     2.0       -     2.0     2.0     2.0
月桂酸二乙醇酰胺     -      2.0      -     -      -
丙二醇    10.0      10.0     10.0    10.0     10.0
油醇     1.0      1.0     1.0     1.0     1.0
 D-山梨糖醇(70％)    40.0      40.0     40.0    40.0    40.0
聚丙烯酸钠     3.0      3.0     3.0     3.0     3.0
羧甲基纤维素钠     1.0      1.0     1.0     1.0     1.0
聚乙烯醇     -       -     1.0      -      -
羟丙基甲基纤维素钠     -       -      -     1.0      -
N-乙烯基乙酰胺聚合物     -       -      -      -     1.0
轻质无水硅酸     2.0      2.0     2.0     2.0     2.0
酒石酸     0.15      0.15     0.15     0.15     0.15
氢氧化铝凝胶     0.20      0.20     0.20     0.20     0.20
聚丁烯     1.0      1.0     1.0     1.0     1.0
明胶     3.0      3.0     3.0     3.0     3.0
纯水    余量     余量     余量    余量    余量
                        表10
    参比产品
    成分     16     17     18     19     20     21     22     23     24     25     26
双氯芬酸钠     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5
椰脂酸二乙醇酰胺     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
丙二醇     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0
油醇     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
 D-山梨糖醇(70％)    40.0     40.0     40.0     40.0     40.0     40.0     40.0     40.0     40.0    40.0     40.0
聚丙烯酸钠     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0
羧甲基纤维素钠     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
轻质无水硅酸     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
酒石酸     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15
氢氧化钠凝胶     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20
聚丁烯      -     1.0      -     -       -      -     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
明胶     3.0      -      -     -       -      -      -      -      -      -     -
“Nikazol TS-620”*       -      -      -     1.0       -      -      -      -      -      -     -
羟丙基甲基纤维素       -      -      -      -     1.0      -      -      -      -      -     -
藻酸钠       -      -      -      -       -     1.0      -      -      -      -     -
丙烯酸淀粉酯       -      -      -      -       -      -     1.0      -      -      -     -
“Primal N-580 NF”**       -      -      -      -       -      -      -     3.0      -      -     -
羧乙烯聚合物       -      -      -      -       -      -      -      -     0.1      -     -
N-乙烯基乙酰胺聚合物       -      -      -      -       -      -      -      -       -     3.0     -
酪蛋白酸钠       -      -      -      -       -      -      -      -       -      -     3.0
纯水    余量     余量     余量     余量     余量    余量    余量    余量     余量    余量    余量
*丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚化树脂的乳液**丙烯酸甲酯和丙烯酸正丁酯的共聚物实施例Ⅲ-2
敷剂粘合性试验：
在试验例Ⅲ-1中所得的本发明产品11-15的和对比参比产品16-26的敷剂的粘合性是依据它们的初始粘性和粘合耐久性的评估来进行分级的。初始粘性中需评估的是粘合能力和敷用感觉。结果如表11所示。(1)初始粘性等级评估
粘合力试验
将大小为10×14cm的各敷剂敷用在手臂处并扭转该臂，直至敷剂面朝下。将脱落的敷剂评为“B”级而保持在手臂上的敷剂评为“A”级。
感官试验：
手指向下按压各敷剂硬膏后抬起，感觉此时的胶粘性并按照下列标准分级。
[等级]    [感觉描述]
A        紧紧附着在指部
B        有胶粘感但略有松动
C        易于分离(2)粘合耐久性等级评估
将大小为10×14cm的各敷剂敷用在受试者的膝部并使敷剂较长侧边(14cm)与腿长方向一致。将附着时间为8小时或更长时间的敷剂评估为“A”级，附着不超过8小时的敷剂评为“B”级。(结果)
                        表11
敷剂 手臂部粘合性的初始粘性试验 感官初始粘性试验     8-小时粘合性试验
    本发明产品11     A     A     A
    本发明产品12     A     A     A
    本发明产品13     A     A     A
    本发明产品14     A     A     A
    本发明产品15     A     A     A
    参比产品16     A     B     A
    参比产品17     A     A     B
    参比产品18     B     C     B
    参比产品19     B     C     B
    参比产品20     B     C     B
    参比产品21     B     C     B
    参比产品22     A     A     B
    参比产品23     A     A     B
    参比产品24     A     A     B
    参比产品25     A     A     B
    参比产品26     A     A     B
实施Ⅲ-3
敷剂药效试验
试验选用角叉菜胶诱发性爪部水肿大鼠模型。对比本发明双氯芬酸钠敷剂(本发明产品11)和市售消炎痛制剂(商品名“Catolep”；Sumitomo药品有限公司产品)的抗炎功效。将各制剂的敷用面积预定为3×3.9cm，并用角叉菜胶给药后3小时间隔所得的肿胀抑制率(％)来表征抗炎效果。未施用任何敷剂的肿胀抑制率(％)作为空白对照。结果如表12所示。
表12
本发明产品11       参比产品    空白对照
                (“Catolep”)
     39.9           17.3         1.3
根据所得结果可明显看出，本发明自粘式敷剂比已上市的消炎痛制剂产品(参比产品)具有更显著的抗炎作用。实施例Ⅲ-4
按照表13所示用含有不同比例聚丁烯和明胶的配方来制备敷剂。所得敷剂具有良好的自粘合力和经皮吸收性。
                          表13
成分     本发明产品
    16     17     18     19     20     21
双氯芬酸钠     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5
椰脂酸二乙醇酰胺     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
丙二醇     10.0     10.0    10.0     10.0     10.0     10.0
油醇     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
 D-山梨糖醇(70％)     40.0     40.0     40.0     40.0     40.0     40.0
聚乙烯酸钠     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0
羧甲基纤维素钠     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0     1.0
轻质无水硅酸     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
酒石酸     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15
氢氧化铝     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20     0.20
聚丁烯     0.5     2.0     5.0     1.0     1.0     1.0
明胶     3.0     3.0     3.0     0.5     2.0     5.0
纯水     余量     余量     余量    余量     余量    余量
施例Ⅲ-5
分别制备表14所示的所用渗透增强剂是除油醇外的其他化合物的敷。所得敷剂全部具有良好的自粘力和经皮吸收性。
                        表14
成分     本发明产品
    22     23     24     25
双氯芬酸钠     1.5     1.5     1.5     1.5
椰脂酸二乙醇酰胺     2.0     2.0     2.0     2.0
丙二醇    10.0    10.0    10.0    10.0
己二酸二异丙酯     1.0      -     -    -
肉豆蔻酸异丙酯      -    1.0     -       -
癸二酸二乙酯      -      -     1.0      -
辛基十二烷基醇     -      -      -     1.0
 D-山梨糖醇(70％)     40.0    40.0     40.0     40.0
聚丙烯酸钠     4.0     4.0     4.0     4.0
羧甲基纤维素钠     1.0     1.0     1.0     1.0
轻质无水硅酸     2.0     2.0     2.0     2.0
酒石酸     0.15     0.15     0.15     0.15
氢氧化钠明胶     0.20     0.20     0.20     0.20
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0
明胶     3.0     3.0     3.0     3.0
纯水     余量     余量     余量     余量
容器随后展在实施例Ⅲ-6
敷剂
按照下列配方和方法制备敷剂
(配方)
                         百分比(％)A   双氯芬酸钠                2.0
椰脂酸二乙醇酰胺          2.0
纯水                      33.65B  明胶                      3.0
纯水                      12.0C  D-山梨糖醇                30.0
轻质无水硅酸              2.0D  油醇                      1.0
丙二醇                    7.0
聚丙烯酸钠                5.0
羧甲基纤维素钠            1.0
聚丁烯                    1.0
酒石酸                    0.15
氢氧化铝                  0.2(制备方法)
将A的各组分混合，得到澄清的双氯芬酸钠水溶液。然后在另一容器中加热B的各组分，制得明胶溶液。将上述A、B和C的组分混合，随后在搅拌下加入由各D组分组成的混合液，得到均相凝胶。将该凝胶铺展在无纺布上，最终制得该敷剂。实施例Ⅲ-7
敷剂
按照下列配方和制备方法制备该敷剂。
 (配方)             百分比(％)A    双氯芬酸钠         1.5
 椰脂酸二乙醇酰胺   1.5
 纯水               34.65B   明胶               3.0
 纯水               12.0C   D-山梨糖醇         30.0
 轻质无水硅酸       2.0D   油醇               1.0
 1,3-丁二醇         7.0
 聚丙烯酸钠         5.0
 羧甲基纤维素钠     1.0
 聚丁烯             1.0
 酒石酸             0.15
 氢氧化铝           0.2(制备方法)
将A的各组分混合，得到澄清的双氯芬酸钠水溶液。然后在另一容器中加热B的各组分，制得明胶溶液。将上述A、B和C的组分混合，随后在搅拌下加入由各D组分组成的混合液，得到均相凝胶。将该凝胶铺展在无纺布上，最终制得该敷剂。实施例Ⅲ-8
敷剂
按照下列配方和制备方法制备该敷剂。
(配方)
                 百分比(％)A   双氯芬酸钠          1.0
椰脂酸二乙醇酰胺    1.5
  纯水          32.15B    明胶          3.0
  纯水          12.0C    D-山梨糖醇    30.0
  轻质无水硅酸  2.0D    油醇          1.0
  1,3-丁二醇    10.0
 聚丙烯酸钠     5.0
 羧甲基纤维素钠 1.0
 聚丁烯         1.0
 酒石酸         0.15
 氢氧化铝       0.2(制备方法)
将A的各组分混合，得到澄清的双氯芬酸钠水溶液。然后在另一容器中加热B的各组分，制得明胶溶液。将上述A、B和C的组分混合，随后在搅拌下加入由各D组分组成的混合液，得到均相凝胶。将该凝胶铺展在无纺布上，最终制得该敷剂。
工业实用性
本申请第一发明所述的透明双氯芬酸钠水溶液的特征不仅在于能够使双氯芬酸钠稳定溶解，还在于与未溶解形式的该化合物相比具有了改善的经皮吸收性。
因此，本发明透明水溶液本身可以用于外用和口服给药，此外，也可以与其他已知药物载体结合，制成不同的药物制剂。
利用了上述水溶液透明外观并制成洗剂、凝聚软膏剂、凝胶膏霜剂以及类似形式的制剂，可以提供含有双氯芬酸钠的透明制剂，这是前所未有的。因此，不仅在药理学作用方面，而且在市场价值方面都将可能得到提高。
此外，本申请第二发明的透皮组合物含有溶解形式的双氯芬酸钠并且还提高了该化合物的经皮吸收。该透皮组合物适宜用作局部剂型的双氯芬酸钠制剂，例如，制成多种单位剂型，如软膏剂、膏霜剂、洗剂、乳剂、敷剂硬膏和硬膏剂。
此外，本申请第三发明的自粘式敷剂使双氯芬酸钠能够被良好吸收，并且具有在没有其他合用的固定方式下仍能不与皮肤分离的粘合力。该自粘式敷剂因此特别适于用作双氯芬酸钠的透皮制剂。

Claims (12)

1．一种双氯芬酸钠的透明水溶液，其中包括双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水。
2．一种双氯芬酸钠的透明水溶液，该透明水溶液包括附图1中由点A、B、C、D、E和F连接成的六边形区域内的双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水。
3．一种双氯芬酸钠的透明水溶液，其中包括液体组合物，该液体组合物含有双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水及加至其中的增溶剂。
4．权利要求1-3中任一项的透明水溶液，其中该增溶剂是低级醇、多元醇或非离子表面活性剂。
5．权利要求1-4中任一项的透明水溶液，其中该脂肪酸二烷醇酰胺是椰脂酸二乙醇酰胺。
6．由权利要求1-5中任一项的透明水溶液制得的皮肤外用制剂。
7．权利要求6中的皮肤外用制剂，其中该制剂为洗剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、凝胶软膏剂、膏霜剂、糊剂和敷剂。
8．一种溶解双氯芬酸钠的方法，该方法包括，将双氯芬酸钠、脂肪酸二烷醇酰胺和水按照附图1中处于由点A、B、C、D、E和F连接而成的六边形区域内的比例进行混合。
9．具有优异经皮吸收性的抗炎止痛组合物，该组合物包括一种液体组合物，该液体组合物含有双氯芬酸钠、水和脂肪酸二烷醇酰胺以及其中含有的高级不饱和脂族醇。
10．权利要求9所述的抗炎止痛组合物，其中该高级不饱和脂族醇是油醇。
11．权利要求9或10中的抗炎止痛组合物，其中选自由软膏剂、膏霜剂、洗剂、乳剂、敷剂和硬膏剂组成的组合物。
12．包括敷剂在内的自粘式敷剂，该自粘式敷剂由敷剂基质和含在基质内的双氯芬酸钠、水和脂肪酸二烷醇酰胺以及聚丁烯和明胶组成。
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