CN115745848A - 一种氨基胍的加工合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基胍的加工合成工艺，属于有机合成领域。以S‑(4‑甲基苯基)异硫脲盐酸盐为原料，与水合肼加成反应得到目标产物氨基胍。氨基胍做为四唑类化合物5‑氨基四唑的重要中间体，具有较大的市场前景。与现有技术相比，本发明的有益效果是：生产中的副产对甲苯硫酚无恶臭气味，且可将利用到其他反应中，制得JAK抑制剂托法替尼中间体对甲苯磺酰氯，从而实现零排放，既解决了环保问题，又实现废物利用，生产成本也得到降低。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，公开了一种氨基胍的加工合成工艺。
背景技术
氨基胍，无色立方晶体，在空气中变成红色。医药及有机合成中间体；氨基化剂；末端羰基化产物(AGEs)的抑制剂，可在实验中延缓AGEs所诱导的糖尿病微血管病变如糖尿病视网膜病，糖尿病肾病等。
其中申请号为“CN201910350436.6”所公开的“盐酸肼作为生产氨基胍碳酸盐的用途及氨基胍碳酸盐和氯化铵的联合生产方法”也是日益成熟的技术，其中采用的方案是按照“作为生产氨基胍碳酸盐的用途及氨基胍碳酸盐和氯化铵的联合生产方法。本发明的目的是克服现有氨基胍碳酸盐生产工艺存在的工艺复杂，生产成本高，产品收率低，纯度低的技术问题，提供将盐酸肼作为生产氨基胍碳酸盐的用途，并提供了一种氨基胍碳酸盐和氯化铵的联合生产方法。该方法包括：1)将盐酸肼溶于去离子水中，滴加单氰胺水溶液；2)将反应液保持在50～70℃，保温8～12h；3)降温；4)加入碳酸氢铵，搅拌；加入去离子水，再次搅拌，离心；5)将离心所得固体干燥，得氨基胍碳酸盐；6)将离心所得母液减压蒸馏、冷却结晶，再次离心；7)将再次离心所得固体干燥，得固体氯化铵；
进一步检索发现申请号为“CN201410430485.8”所公开的“涉及一种三氨基胍硝酸盐的合成方法，克服了国外文献报道技术途径的不足，采用廉价的工业级硝酸胍和水合肼为原材料，以去离子水作为溶剂，以硝酸作为催化剂，采用两步反应法合成三氨基胍硝酸盐，采用该方法合成时间短、原材料价廉易得利用率高、合成途径安全、后处理方法简单，合成的目标化合物产品产率高、纯度高，副产物可回收利用。该方法合成出的三氨基胍硝酸盐主要用于洁净型燃气发生器装药、导弹滚动控制、伺服机构用涡轮泵启动、喷气飞机的紧急启动器、汽车安全气囊等”；
目前氨基胍的制备方法的流程，以S-甲基异硫脲硫酸盐直接与水合肼反应生成氨基胍。但该工艺同时得到一分子甲硫醇。而甲硫醇是一种无色且有不愉快气味的气体。不可直接排放，需用碱液进行吸收。但通过碱液吸收得到的甲硫醇钠溶液同样具有恶臭气味，需再用双氧水氧化成甲磺酸钠。所以该工艺的不足之处就是废液的处理较为麻烦，无法利用甲硫醇钠溶液。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明目的是为了规避生产中产生恶臭气体甲硫醇。
为了达到以上目的，本发明开发了一种新工艺，将原料S-甲基异硫脲硫酸盐替换成S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐，反应得到目标产物氨基胍盐酸盐及无恶臭气味的副产对甲苯硫酚，同时将该副产进行利用得到对甲苯磺酰氯，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐的水溶液中添加稀释后的水合肼溶液形成反应液1，反应后制得目标产物氨基胍盐酸盐；
(2)将副产对甲苯硫酚氧化并氯代得到反应液2，反应后得到对甲苯磺酰氯；
本发明的进一步设置为：步骤(1)中稀释后的水合肼浓度一般为20％；
本发明的进一步设置为：步骤(1)中氨基胍盐酸盐是通过向反应液1加入95％乙醇析出，然后过滤，滤饼干燥得到；
本发明的进一步设置为：步骤(1)中对过滤后的滤液进行减压脱溶，并加入溶剂甲苯萃取，静置分层，甲苯层减压脱溶得到副产对甲苯硫酚粗品；
本发明的进一步设置为：步骤(2)是指对甲苯硫酚与冰醋酸和次氯酸钠反应得到对甲苯磺酰氯；
本发明的进一步设置为：步骤(2)中反应液2经过溶剂二氯甲烷萃取，静置分层，干燥浓缩得到对甲苯磺酰氯粗品；
本发明的进一步设置为：步骤(2)中对甲苯磺酰氯粗品经过环己烷重结晶纯化得到对甲苯磺酰氯纯品。
综上所述，本发明通过替换原料，使得反应生成的副产由甲硫醇变成对甲苯硫酚，避免了恶臭气味的生成。同时副产对甲苯硫酚经过氧化及氯代得到对甲苯磺酰氯。对甲苯磺酰氯可做为JAK抑制剂托法替尼的中间体。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：1)反应生成的副产对甲苯硫酚无恶臭气味，且可利用到其他反应中，制得托法替尼中间体对甲苯磺酰氯。从而实现零排放。既解决了环保问题，又实现废物利用，生产成本也得到降低。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为背景技术中目前氨基胍的制备方法的流程图；
图2为本发明氨基胍的制备方法的流程图；
具体实施方式
实施例1
第一步：500mL的四口瓶中加入S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐(58.12g,500.0mmol)和100ml水，室温搅拌溶清，控温10-15℃向其中滴加用等体积水稀释的水合肼溶液(74.0ml,浓度42％，1000.0mmol)。加毕，在此温度下，继续反应2小时，TLC监控原料消失后。控温0-5℃，向其中加入150.0ml95％乙醇，将产物氨基胍盐酸盐逼出。在此温度下继续搅拌1小时。过滤，滤饼加50.0ml冰乙醇润洗，抽滤后滤饼置于真空干燥箱，50℃干燥6小时。得到34.2g氨基胍盐酸盐，收率92.0％，纯度99.5％。抽滤后的滤液减压脱溶除去乙醇，向其中加入100.0ml*2甲苯进行萃取，静置分层后合并有机层。有机层减压脱溶得到对甲基苯硫酚粗品58.0g。收率93.4％，纯度95.0％，不纯化直接氧化。
第二步：500ml四口瓶中加入上述58.0g对甲基苯硫酚粗品，向其中加入200ml冰醋酸。控温20-25℃，分批向其中加入五水合次氯酸钠(310.0g,1868.0mmol)。加毕，在此温度下反应4～5小时，取样TLC监控原料消失后，停止反应。向体系中加入100ml水淬灭反应。再加150ml*2二氯甲烷萃取，静置分层，有机层干燥浓缩得75.68g对甲苯磺酰氯粗品，收率85％。将该粗品用300.0ml环己烷重结晶。加热溶解后，缓慢降温析晶，控温0～5℃，0.5小时抽滤，滤饼真空干燥得对甲苯磺酰氯纯品72.5g，收率81.43％，纯度99.0％。
实施例2：
第一步：500mL的四口瓶中加入S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐(58.12g,500.0mmol)和100ml水，室温搅拌溶清，控温10-15℃向其中滴加用等体积水稀释的水合肼溶液(55.5ml,浓度42％，750.0mmol)。加毕，在此温度下，继续反应2小时，TLC监控原料消失后。控温0-5℃，向其中加入200.0ml95％乙醇，将产物氨基胍盐酸盐逼出。在此温度下继续搅拌1小时。过滤，滤饼加50.0ml冰乙醇润洗，抽滤后滤饼置于真空干燥箱，50℃干燥6小时。得到30.11g氨基胍盐酸盐，收率81.0％，纯度99.5％。抽滤后的滤液减压脱溶除去乙醇，向其中加入100.0ml*2甲苯进行萃取，静置分层后合并有机层。有机层减压脱溶得到对甲基苯硫酚粗品51.23g。收率82.5％，纯度93.5％，不纯化直接氧化。
第二步：500ml四口瓶中加入上述51.0g对甲基苯硫酚粗品，向其中加入180ml冰醋酸。控温20-25℃，分批向其中加入五水合次氯酸钠(272.5g,1646.2mmol)。加毕，在此温度下反应4～5小时，取样TLC监控原料消失后，停止反应。向体系中加入100ml水淬灭反应。再加150ml*2二氯甲烷萃取，静置分层，有机层干燥浓缩得65.0g对甲苯磺酰氯粗品，收率83％。将该粗品用300.0ml环己烷重结晶。加热溶解后，缓慢降温析晶，控温0～5℃，0.5小时抽滤，滤饼真空干燥得对甲苯磺酰氯纯品63.0g，收率80.45％，纯度99.1％。
实施例3：
第一步：500mL的四口瓶中加入S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐(58.12g,500.0mmol)和100ml水，室温搅拌溶清，控温10-15℃向其中滴加用等体积水稀释的水合肼溶液(92.5ml,浓度42％，1250.0mmol)。加毕，在此温度下，继续反应2小时，TLC监控原料消失后。控温0-5℃，向其中加入250.0ml95％乙醇，将产物氨基胍盐酸盐逼出。在此温度下继续搅拌1小时。过滤，滤饼加50.0ml冰乙醇润洗，抽滤后滤饼置于真空干燥箱，50℃干燥6小时。得到35.87g氨基胍盐酸盐，收率96.5％，纯度99.5％。抽滤后的滤液减压脱溶除去乙醇，向其中加入100.0ml*2甲苯进行萃取，静置分层后合并有机层。有机层减压脱溶得到对甲基苯硫酚粗品59.3g。收率95.5％，纯度94.5％，不纯化直接氧化。
第二步：500ml四口瓶中加入上述59.0g对甲基苯硫酚粗品，向其中加入200ml冰醋酸。控温20-25℃，分批向其中加入五水合次氯酸钠(315.25g,1904.0mmol)。加毕，在此温度下反应4～5小时，取样TLC监控原料消失后，停止反应。向体系中加入100ml水淬灭反应。再加150ml*2二氯甲烷萃取，静置分层，有机层干燥浓缩得79.7g对甲苯磺酰氯粗品，收率88.0％。将该粗品用300.0ml环己烷重结晶。加热溶解后，缓慢降温析晶，控温0～5℃，0.5小时抽滤，滤饼真空干燥得对甲苯磺酰氯纯品78.0g，收率86.12％，纯度99.3％。
实施例4：
第一步：500mL的四口瓶中加入S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐(58.12g,500.0mmol)和100ml水，室温搅拌溶清，控温10-15℃向其中滴加用等体积水稀释的水合肼溶液(74.0ml,浓度42％，1000.0mmol)。加毕，在此温度下，继续反应2小时，TLC监控原料消失后。控温0-5℃，向其中加入150.0ml95％乙醇，将产物氨基胍盐酸盐逼出。在此温度下继续搅拌1小时。过滤，滤饼加50.0ml冰乙醇润洗，抽滤后滤饼置于真空干燥箱，50℃干燥6小时。得到34.2g氨基胍盐酸盐，收率92.0％，纯度99.5％。抽滤后的滤液减压脱溶除去乙醇，向其中加入100.0ml*2甲苯进行萃取，静置分层后合并有机层。有机层减压脱溶得到对甲基苯硫酚粗品58.0g。收率93.4％，纯度95.0％，不纯化直接氧化。
第二步：500ml四口瓶中加入上述58.0g对甲基苯硫酚粗品，向其中加入200ml冰醋酸。控温20-25℃，分批向其中加入五水合次氯酸钠(386.5g,2335.0mmol)。加毕，在此温度下反应4～5小时，取样TLC监控原料消失后，停止反应。向体系中加入100ml水淬灭反应。再加150ml*2二氯甲烷萃取，静置分层，有机层干燥浓缩得81.0g对甲苯磺酰氯粗品，收率91％。将该粗品用300.0ml环己烷重结晶。加热溶解后，缓慢降温析晶，控温0～5℃，0.5小时抽滤，滤饼真空干燥得对甲苯磺酰氯纯品79.0g，收率88.75％，纯度99.0％。
Claims (7)
1.一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)S-(4-甲基苯基)异硫脲盐酸盐的水溶液中添加稀释后的水合肼溶液形成反应液1，反应后制得目标产物氨基胍盐酸盐；
(2)将副产对甲苯硫酚氧化并氯代得到反应液2，反应后得到对甲苯磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，步骤(1)中稀释后的水合肼浓度一般为20％。
3.根据权利要求1所述的一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，步骤(1)中氨基胍盐酸盐是通过向反应液1加入95％乙醇析出，然后过滤，滤饼干燥得到。
4.根据权利要求1所述的一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，步骤(1)中对过滤后的滤液进行减压脱溶，并加入溶剂甲苯萃取，静置分层，甲苯层减压脱溶得到副产对甲苯硫酚粗品。
5.根据权利要求1所述的一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，步骤(2)是指对甲苯硫酚与冰醋酸和次氯酸钠反应得到对甲苯磺酰氯。
6.根据权利要求1所述的一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，步骤(2)中反应液2经过溶剂二氯甲烷萃取，静置分层，干燥浓缩得到对甲苯磺酰氯粗品。
7.根据权利要求1所述的一种氨基胍的加工合成工艺，其特征在于，步骤(2)中对甲苯磺酰氯粗品经过环己烷重结晶纯化得到对甲苯磺酰氯纯品。
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