CN115806543A - 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用，涉及生物医药技术领域，该盐酸阿替卡因中间体的制备方法包括如下步骤：步骤一、将2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑氧代四氢噻吩与盐酸羟胺进行肟化反应，获得2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑四氢噻吩酮肟；步骤二、将所述2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑四氢噻吩酮肟在芳构化催化剂的参与下进行芳构化反应，获得3‑氨基‑4‑甲基‑2‑噻吩甲酸甲酯或其衍生物。本申请制备方法中使用了可以促进碳离子产生的芳构化催化剂，加速了反应进程，减少了副反应的产生，进而提高了反应收率和反应产物纯度，为后续制备盐酸阿替卡因提供了质量保障。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用。
背景技术
3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯是合成局麻药盐酸阿替卡因的关键中间体，其结构式如下：
目前，对于其中噻吩环的获取主要有两种方式，一种是直接使用噻吩进行相应的取代反应，另一种是采用相应的原料进行环合反应，然后修饰相应的基团，得到目标产物。
针对取代反应，公开号为US3855243A的专利中提到了噻吩环的氰基取代法，但因为噻吩环的芳香性，2位及5位取代占主导地位，因此反应过程存在选择性困难，导致最终产物收率偏低。
而针对环合反应，现有的专利和文献中对于噻吩环的合成方法，根据原料的不同，主要可以分为以下两种：
路线一：以2-甲基丙烯腈、巯基乙酸甲酯为主要原料，环合后经过氰基氧化等反应得到目标产物；
路线二：以甲基丙烯酸甲酯、巯基乙酸甲酯为主要原料，环合后经过肟化、重排、中和，得到目标产物。
对应于路线一，《中国药物化学杂志》（Chinese Journal ofMedicinalChemistry）第14卷第2期描述的具体方法是甲醇钠、甲醇中加入巯基乙酸甲酯，滴加2-甲基丙烯腈，然后盐酸中和，再用双氧水氧化，接着用盐酸重排，得到目标产物。另外，公开号为CN102321067A的专利中描述的方法是将起始原料巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈在甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应，反应结束后，用浓盐酸调节pH至7并滴加过氧化氢，然后再向反应体系中滴加浓盐酸，减压浓缩得目标产物。
此路线中使用双氧水，而双氧水属于易致爆化学品，存储及使用过程中都存在一定的危险性，同时此条路线反应收率偏低，文献中收率仅为46.4%。
对应于路线二，甲基丙烯酸甲酯与巯基乙酸甲酯首先环合得到2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩，以此为起点，公开号为US4847386A的专利及文献SynthetisCommunications2002 Vol132 P2565-2568描述的方法为将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩溶解于乙腈中，加入盐酸羟胺进行肟化、***中析出产品，过滤得到固体后再用氨水中和得到目标产物。但众所周知***操作困难，且文献描述的收率仅为64%，即也存在收率偏低的问题。进一步的，公开号为CN108299382A的专利对上述工艺进行了改进，通过使用催化剂，使反应收率达到了90%以上。但同时该方法也存在两个问题，一是反应的催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化钴、氯化镍、氯化亚铜中的一种或两种以上，虽然使用量为反应底物的0.5%-5%，但这个量已经足以使反应在重排阶段产生络合物，导致目标产物出现颜色；二是此工艺得到的目标产物HPLC纯度＜99.0%。这两个问题会在后续盐酸阿替卡因的生产过程中对盐酸阿替卡因的质量造成影响。
综上，亟需一种兼具高收率与高纯度的3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、高纯度的盐酸阿替卡因中间体的制备方法，具体为在催化剂的作用下先利用2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩和盐酸羟胺进行肟化反应生成2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟，进而将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟进行芳构化反应获得3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。
一方面，本申请提供了一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺进行肟化反应，获得2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟；
步骤二、将所述2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟进行芳构化反应，获得3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯或其衍生物；所述芳构化反应在芳构化催化剂的参与下进行，所述芳构化催化剂选自离子催化剂、酸催化剂、过渡金属催化剂中的一种或多种。
优选的，所述芳构化催化剂为离子催化剂和/或酸催化剂。
其中，本申请提供的芳构化催化剂可以促进碳离子的产生，推进反应进程，并且有效避免重排副反应。
进一步的，所述离子催化剂为碘；所述酸催化剂为浓硫酸和/或醋酸；所述过渡金属催化剂为钯化合物。
优选的，所述离子催化剂为单质碘；所述酸催化剂为浓硫酸和/或醋酸酐；所述过渡金属催化剂为醋酸钯。
更优选的，所述芳构化催化剂选自单质碘、浓硫酸、醋酸酐中的一种或多种。
优选的，所述芳构化反应的反应温度为20℃-132℃，反应1-12 h。
所述芳构化催化剂为浓硫酸时，浓硫酸和2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的质量比为200:378，反应条件为30℃-35℃，反应3-12 h。
在一种优选的实施方式中，将含有浓硫酸的乙酸乙酯溶液中滴加2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟，保持温度在30℃-35℃，滴加完毕后继续反应3-12 h；反应完毕后降温至0℃-5℃，析晶2 h，过滤，烘干，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯无机酸盐。
所述芳构化催化剂为醋酸钯时，特戊酰氯、醋酸钯、碳酸钾、三环己基膦与2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的质量比为13.26:0.945:8.3:7.56:18.9，反应条件为79℃-80℃，回流反应4-5 h。
其中，醋酸钯作为过渡金属催化剂，而特戊酰氯作为氨基保护基参与反应的中间态，三环己基膦作为配体催化剂参与反应，碳酸钾属于酸碱调节剂。
在一种优选的实施方式中，将含有2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的乙酸乙酯溶液中滴加特戊酰氯、碳酸钾，加热搅拌至50℃-60℃，再加入醋酸钯、三环己基膦，79℃-80℃，回流反应4-5 h；反应完毕后降温至室温，洗涤，干燥，浓缩，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯无机酸盐。反应结束后还可以选用一种碱比如碳酸钠，碳酸钾或者氢氧化钾来中和反应液的酸性，确保后续反应。
所述芳构化催化剂为醋酸酐时，醋酸酐、乙酰氯、吡啶与2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的质量比为108.7:7.85:7.9:18.9，反应条件为130℃-132℃，回流反应1-10h。
其中，乙酰氯的作用为氨基保护试剂，吡啶的作用为反应缚酸剂。
在一种优选的实施方式中，将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟、醋酸酐、乙酰氯、吡啶混合，130℃-132℃回流反应1-10 h；回流结束用盐酸脱除乙酰基保护基，反应完毕后蒸馏出溶剂，纯化得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯醋酸盐。
所述芳构化催化剂为单质碘和浓硫酸时，单质碘、浓硫酸和2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的质量比为1.26:9.8:18.9，溶剂为甲苯或乙二醇二甲醚，反应条件为105℃-109℃，回流反应1-12 h；优选的，温度105℃，反应12 h。
其中，浓硫酸的作用为促进分子结构碳正离子催化剂，属于跟单质碘同一使用目的，但是单质碘的催化产生碳离子的原理和酸催化产生碳离子的原理不同。
在一种优选的实施方式中，将含有2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的甲苯溶液中加入单质碘、浓硫酸，105℃，回流反应12 h；反应完毕后加热浓缩，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯醋酸盐。
上述反应中除芳构化催化剂外的其他物质如酰氯（乙酰氯、特戊酰氯）为氨基保护基，吡啶为氨基保护过程中的缚酸剂，不属于本申请核心要求的催化碳离子产生过程的催化剂，其使用目的是为了避免反应过程中非保护状态的铵离子与碳离子之间发生亲核反应。
优选的，所述芳构化反应在酸性条件下进行，所述酸性条件选自浓硫酸和/或醋酸。
优选的，所述芳构化反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯和/或乙二醇二甲醚。
进一步的，所述肟化反应在中性或者弱碱性条件下进行。
进一步的，所述弱碱性条件选自碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠中的一种或多种。
优选的，所述弱碱性条件为醋酸钠和/或碳酸氢钠，pH为7-9。
进一步的，所述肟化反应的反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-4 h。
优选的，所述肟化反应溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇中的一种或几种。
进一步的，所述肟化反应中2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的质量比为1：（0.1-1）。
优选的，所述2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的质量比为1：（0.3-0.5）；更优选的，所述2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的质量比为1:0.445。
进一步的，所述步骤一中还包括肟化反应后萃取2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的步骤，萃取溶剂为甲苯和/或二氯甲烷。
进一步的，所述步骤二中还包括将芳构化反应产物在碱性条件进行中和反应的步骤。
其中，所述中和反应将芳构化反应产物中的3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯无机酸盐或3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯羧酸盐转化为3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。
优选的，所述碱性条件为氨水，pH为8.0-9.5。
更优选的，所述3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯无机酸盐和氨水的摩尔比为1：（1.1-1.3）。
另一方面，本申请还提供了上述的方法制备的盐酸阿替卡因中间体，所述盐酸阿替卡因中间体为3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯，所述3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的HPLC纯度大于95%，最高可达99.1％。
在一种优选的实施方式中，本申请提供了一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺在弱碱性条件下进行肟化反应，减压浓缩、萃取，获得2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟；
步骤二、将所述2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟在芳构化催化剂的催化下进行芳构化反应，获得3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯或3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯无机酸盐或3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯羧酸盐；
步骤三、将所述3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯无机酸盐在碱性条件下中和，获得3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。
所述芳构化催化剂选自单质碘、浓硫酸、醋酸酐中的一种或多种。
本领域技术人员可以理解的是，其中步骤三可根据实际情况选择与步骤二一锅法进行。
本申请的反应方程式如下：
其中，式1为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩，式2为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟，式3为3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。即，本申请中先对式1化合物进行了肟化得到式2化合物，然后在芳构化催化剂的配合下进行了式2化合物到式3化合物的重排，取得了不错的收率，收率最高可达到82.1%。
以公开号为CN108299382A的专利为例，现有技术的反应方程式如下：
现有技术中，从2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的合成过程，目前所有文献和具体实验、生产中的收率都偏低，最高不过70%左右的转化率。
本申请发现其收率较低的原因是由于该反应过程中的副反应——beckmann重排反应。beckmann重排的生成物，如式4所示。beckmann重排反应与芳构化反应的本质区别是芳构化反应产生了分子内的一分子水的消除。
具体的，Semmler–Wolff芳构化反应，在本申请中的反应机理如下：
而Beckmann重排反应的反应机理如下：
由此可以看出，Semmler–Wolff芳构化反应中：目标化合物的生成反应需要芳构化，具体是肟中羟基与α位叔碳离子的1,3-消除。在离子化催化剂作用下，噻吩叔碳离子化，形成π键，同时肟基团氮离子化，形成环状结构，分子内发生一份子的水消除，在噻吩的4,5位构筑π键，同时亚胺双键向分子内重排，构筑2,3位π键。其中，4,5位双键的构建属于E1反应历程，叔碳离子化是该历程速率的关键。
而Beckmann重排反应是分子内原子的重排，肟（醛肟或酮肟）在强酸催化下重排为酰胺的反应。肟羟基从酸中得到质子，形成离去基团，同时形成一个缺电子氮原子，促使其邻位碳原子上的一个烃基向它作分子内1,2-迁移。氧去质子化、氮质子化和互变异构化生成产物——酰胺。
由此可知，4,5位双键的构建属于E1反应历程，叔碳离子化是该历程速率的关键。叔碳离子化加快，可以有效避免Beckmann重排反应过程中4位叔碳向肟结构进行1,2-迁移，也就是避免形成重排副反应的六元环，进而提高反应收率。
本发明具有如下有益效果：
1、本申请提供了一种新的盐酸阿替卡因中间体的制备方法，采用先进行肟化反应，分离得到2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟后进行芳构化反应的方法，通过将肟化与芳构反应进程分开，避免了金属离子催化剂的使用，减少了产物中金属离子含量。因为产品中含有硫元素，一旦与金属离子螯合，会形成颜色较深的螯合物，而且螯合物中金属离子和产品难以分开，最终会将金属离子带入盐酸阿替卡因中，使产出的盐酸阿替卡因含有重金属残留，并使其外观和残渣项不符合药典的要求。而本专利方法保证了目标产物没有较深的颜色，为后续制备盐酸阿替卡因提供了质量保障。
2、本申请中使用特定的可以促进碳离子产生的催化剂，加速了芳构化反应的过程，减少了副反应的产生，在提高反应收率的同时，保证了目标产物的HPLC纯度保持在95%以上。
3、本申请提供的新的盐酸阿替卡因中间体的制备方法避免了双氧水等危险物料的使用，增加了工艺的安全性，且全过程绿色环保。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1是3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯硫酸盐氢谱图；
图2是3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯氢谱图；
图3是实验2.3的催化反应机理推断图。
具体实施方式
为了更清楚的阐释本申请的整体构思，下面结合说明书附图以实施例的方式进行详细说明。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
如未特殊说明，在以下实施方式中，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1噻吩酮肟的合成
本实施例反应机理如下：
实验1.1
1、在烧瓶中加入600 mL甲醇，冰盐水控温至20℃以下，加入105 g醋酸钠，搅拌至基本溶解；
2、在上述溶液中分批加入盐酸羟胺89 g，加完搅拌20 min以上保证盐酸羟胺溶解；
3、用200 mL甲醇溶解200 g 2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩，20℃以下滴加到上述盐酸羟胺的甲醇溶液中，滴加完毕搅拌反应1 h；
4、上述反应完毕后浓缩出甲醇，将反应产物2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟用600 mL甲苯溶解，用300 mL10%碳酸钠水溶液洗涤一次，用300 mL自来水洗涤一次；
5、上述甲苯溶液加100 g无水硫酸钠，干燥30 min，过滤出硫酸钠后，50℃以下真空浓缩至干，得到191.4 g产品，收率为87%。
实验1.2
1、在烧瓶中加入600 mL甲醇，冰盐水控温至20℃以下，加入139.8g（1.3当量）碳酸氢钠，搅拌15 min以上，让碳酸氢钠悬浮在甲醇中；
2、在上述溶液中分批加入盐酸羟胺89 g，加完搅拌20 min以上保证盐酸羟胺溶解；
3、用200 mL甲醇溶解200 g 2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩，20℃以下滴加到上述盐酸羟胺的甲醇溶液中，滴加完毕搅拌反应1 h；
4、上述反应完毕后浓缩出甲醇，将反应产物2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟用600 mL甲苯溶解，用300 mL10%碳酸钠水溶液洗涤一次，用300 mL自来水洗涤一次；
5、上述甲苯溶液加100 g无水硫酸钠，干燥30 min，过滤出硫酸钠后，50℃以下真空浓缩至干，得到183.7g产品，收率为83.5％。
实验1.3
1、在烧瓶中加入600 mL甲醇，冰盐水控温至20℃以下，加入68 g碳酸钠，搅拌至基本溶解；
2、在上述溶液中分批加入盐酸羟胺89 g，加完搅拌20 min以上保证盐酸羟胺溶解；
3、用200 mL甲醇溶解200 g 2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩，20℃以下滴加到上述盐酸羟胺的甲醇溶液中，滴加完毕搅拌反应1 h；
4、上述反应完毕后浓缩出甲醇，将反应产物2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟用600 mL甲苯溶解，用300 mL10%碳酸钠水溶液洗涤一次，用300 mL自来水洗涤一次；
5、上述甲苯溶液加100 g无水硫酸钠，干燥30 min，过滤出硫酸钠后，50℃以下真空浓缩至干，得到167.2 g产品，收率为76%。
结论：本实施例中发现，在中和羟胺的氯化氢时，碳酸钠的碱性会对噻吩活性位的酯起一定的破坏作用，造成收率降低，因此碳酸钠不适用于本方法。
本申请中优选醋酸钠或者碳酸氢钠作为2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺反应的弱碱性条件试剂。
实施例2噻吩环的合成
按实施例1中优选方案制备2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟，继续进行本实施例试验。
实验2.1
实验2.1的反应机理如下：
1、在250 mL烧瓶中加入100 mL醋酸酐、18.9 g（0.1 Mol）2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟、7.85 g(0.1 Mol)乙酰氯、7.9 g吡啶，加热至回流，温度130℃-132℃，反应6 h；
2、TLC技术监控反应结束后，蒸馏出溶剂；
3、继续加入100 mL乙醇，50 mL32%浓盐酸，回流4 h至反应结束；
4、蒸馏出上述溶剂后，用50 mL乙醇带水一遍，再加入50 mL乙醇，热熔后冷冻析晶，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的盐酸盐；
5、过滤出3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的盐酸盐精制品，用76 g水溶解，用25%氨水调节pH至8-8.5(大约用量为18 mL)，加入1.79 g活性炭，60℃搅拌30 min，最后过滤出活性炭后，-5℃-0℃冷冻析晶12 h，过滤、烘干，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯12.32g，收率为71.9%，纯度为99.1%。
实验2.2
实验2.2的反应机理如下：
1、在烧瓶中加入800 mL乙酸乙酯，缓慢加入200 g浓硫酸，搅拌水浴控温30℃-40℃；
2、取2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟378 g，加800 mL乙酸乙酯溶解，然后将该溶液滴加到浓硫酸和乙酸乙酯形成的溶液中，保持温度在30℃-35℃，滴加完毕后继续反应8-10 h；
3、反应完毕后降温至0℃-5℃，析晶2 h，过滤，烘干，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯硫酸盐，重量约为414 g，该化合物氢谱如图1所示；
4、继续向3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯硫酸盐中滴加25%氨水，调节pH大约至8.0-8.5（氨水用量大约200 g），滴加完氨水后50℃水浴浓缩反应液至干，加入1.2 g纯化水，保持25℃-30℃搅拌2 h，然后降温至0℃-5℃，离心、干燥，得到目标化合物250.6 g，收率为73.2%，纯度为97.3%。
实验2.3
实验2.3的反应机理如下：
1、在250 mL烧瓶中加入100 mL DME（乙二醇二甲醚）、18.9 g（0.1 Mol）2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟、1.26 g（0.05 Mol）单质碘、9.8 g浓硫酸，加热至回流，温度105℃，反应12 h；
2、TLC技术监控上述原料彻底消失后冷却至30℃以下；
3、向上述反应烧瓶内加入100 mL水，搅拌，用2 g硫代硫酸钠溶于10 mL水形成的溶液进行淬灭反应（根据颜色指示：淬灭结束后滴加硫代硫酸钠不再析出淡黄色浑浊物质）；
4、开启真空加热，保持50℃浓缩上述溶液至不再有乙二醇二甲醚蒸馏出后，降温到0℃-5℃，搅拌12 h，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯14.05 g，收率为82.1%，纯度为98.3%。
实验2.3的具体反应机理如图3所示，终产物3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯氢谱图如图2所示。
实验2.4
实验2.4的反应机理如下：
1、在500 mL烧瓶中加入250 mL乙酸乙酯、18.9 g（0.1 Mol）2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟、13.26 g（0.11 Mol）特戊酰氯、8.3 g（0.06 Mol）碳酸钾，加热至50℃-60℃，搅拌30 min；
2、继续加入0.945 g醋酸钯、7.56 g三苯基膦（三环己基膦），加热到回流，温度79℃-80℃，大约4-5 h左右，至薄层监控反应不再进行；
3、将上述溶液冷却至室温，过滤出其中的无机盐和不溶物，用100 mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥、浓缩；
4、用三倍甲醇溶解上述产物，加浓盐酸调节pH至2，回流1 h；
5、上述溶液冷却至室温后，用25%氨水调节pH至8-8.5，加入浓缩产物5%重量的活性炭，60℃搅拌30 min，最后过滤出活性炭后，0℃-5℃冷冻12 h，得到3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯4.61 g，收率为26.9%，纯度为95.27%。
结论：本实施例反应粗品检测到有大量的原料未反应，原因是由于噻吩环的硫引起了醋酸钯中毒（硫和钯的螯合）。由此可见，最经典的芳构方法并不适用于本申请化合物的制备。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸阿替卡因中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤一、将2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺进行肟化反应，获得2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟；
步骤二、将所述2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟进行芳构化反应，获得3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯或其衍生物；所述芳构化反应在芳构化催化剂的参与下进行，所述芳构化催化剂选自离子催化剂、酸催化剂、过渡金属催化剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述离子催化剂为碘；所述酸催化剂为浓硫酸和/或醋酸；所述过渡金属催化剂为钯化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述肟化反应在中性或者弱碱性条件下进行。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述弱碱性条件选自碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述肟化反应的反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-4 h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述肟化反应中2-甲氧基羰基-4-甲基-3-氧代四氢噻吩与盐酸羟胺的质量比1：（0.1-1）。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中还包括肟化反应后萃取2-甲氧基羰基-4-甲基-3-四氢噻吩酮肟的步骤，萃取溶剂为甲苯和/或二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中还包括将芳构化反应产物在碱性条件进行中和反应的步骤。
9.如权利要求1-8任一所述的方法制备的盐酸阿替卡因中间体，其特征在于，所述盐酸阿替卡因中间体为3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯，所述3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的HPLC纯度大于95%。
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