CN111116591A - 一种制备枸橼酸西地那非的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种制备枸橼酸西地那非的方法。所述制备方法包括：(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；(b)使中间体III与N‑甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。本发明的方法有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。
背景技术
枸橼酸西地那非的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐。其结构式如下：
枸橼酸西地那非选择性抑制cGMP PDE，而不抑制cAMP PDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物。后经研究发现该化合物临床上还有治疗男性***功能障碍的作用，其药物制剂被称为喜勃酮或万艾可(Viagra)。
已公开了多种枸橼酸西地那非的制备方法，例如，专利申请CN 1168376A CN1437589A、CN CN1255497A、WO 2007/141805、EP 2168967A1、WO01/98303A1等。然而，这些方法均存在不适于工业化生产的问题。
中国专利申请CN 108117555 A中也公开了一种制备枸橼酸西地那非的线路。以下所示线路中，以化合物SM1为起始物，经Fe粉还原得到化合物SM2。化合物SM2与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行反应生成的酰氯进行缩合反应得到化合物I。接着化合物I不经纯化直接进行环化得到化合物II。在反应过程中，为了将2-乙氧基苯甲酸经酰氯化反应得到2-乙氧基苯甲酰氯，需加入亚硫酰氯，而在后续步骤中需通过蒸馏除去亚硫酰氯。这增加了工艺的复杂度和能耗。
该文献中，特别提供了由化合物II进行磺化反应。具体地公开了在氯磺酸中加入化合物II，在25～30℃搅拌并加入亚硫酰氯，回流条件下反应得到化合物III。
然而，本发明人发现该反应中的亚硫酰氯引入了较多杂质，在该步骤中可能生成脱乙基的杂质及氯代杂质，生成的杂质在后续步骤难以去除，影响后续反应。
中国专利申请CN1057464A中公开了一种制备枸橼酸西地那非类似物的线路。该反应线路与CN 108117555 A中公开的反应线路类似，实施例中也公开了缩合、环化、磺化等步骤。
其中一个不同之处在于其缩合步骤：
缩合步骤：
在该缩合步骤中，由4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5甲酰胺与2-乙氧基苯甲酰氯反应制备4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨，需加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂。然而，该物质具有高毒性、刺激性，使得该方法不利于工业化生产。
此外，该缩合反应后处理减压蒸发溶剂后，将残余物用二氯甲烷与甲醇(体积比19:1)的混合溶液溶解后用1N盐酸洗涤，减压蒸发后柱层析分离。该工艺较为复杂，耗时较长，收率较低(40％)。
同时，该专利申请公开了在环化步骤(由4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨环化生成5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)中使用了30％的过氧化氢和乙醇溶液，存在易爆的危险。此外，该文献中各步骤的后处理均需柱层析分离，操作繁琐，收率相对较低，因此不利于工业化生产。
因此仍需要进一步改进收率，简化操作的适用于工业化规模生产的枸橼酸西地那非的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种更适合工业化规模生产的枸橼酸西地那非的制备方法。
为达到上述目的，本发明提供一种枸橼酸西地那非的制备方法，所述方法包括：
(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；
(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；
(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和
(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。
根据一种实施方式，(a)步骤中不加入亚硫酰氯。
根据一种实施方式，(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。
此外，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。
进一步地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。优选为二氯甲烷。
根据一种实施方式，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种，优选乙酸乙酯；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。
根据一种实施方式，所述(d)步骤中，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇和乙醇中的至少一种，优选丙酮，且所述溶剂与西地那非的体积/重量比为1～2:1，优选为1.5～1.8:1。
根据一种实施方式，所述方法还包括：由化合物I在溶剂中，在碱的存在下发生环合反应得到化合物II，
根据一种实施方式，所述环合反应中的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和碳酸钾中至少一种，优选氢氧化钠。
所述环合反应中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选叔丁醇。
所述环合反应温度为20～100℃，优选为75～90℃，更优选为85～90℃；反应时间为0.5～24h，优选为3～5h；化合物I与催化剂摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2，更优选为1:1.2。
根据一种实施方式，所述方法还包括：在不存在催化剂的条件下，由化合物SM2与邻乙氧基苯甲酰氯在有机碱存在下反应得到化合物I，
所述催化剂特别地是4-二甲氨基吡啶。
本发明提供一种控制枸橼酸西地那非中氯代杂质的方法，所述方法包括：
(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；
(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；
(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和
(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非；
所述的氯代杂质的结构式为：
根据一种实施方式，(a)步骤中不加入亚硫酰氯。
根据一种实施方式，(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。
此外，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。
进一步地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。优选为二氯甲烷。
根据一种实施方式，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种，优选乙酸乙酯；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。
根据一种实施方式，所述(d)步骤中，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇和乙醇中的至少一种，优选丙酮，且所述溶剂与西地那非的体积/重量比为1～2:1，优选为1.5～1.8:1。
根据一种实施方式，所述方法还包括：由化合物I在溶剂中，在碱的存在下发生环合反应得到化合物II，
根据一种实施方式，所述环合反应中的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和碳酸钾中至少一种，优选氢氧化钠。
所述环合反应中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选叔丁醇。
所述环合反应温度为20～100℃，优选为75～90℃，更优选为85～90℃；反应时间为0.5～24h，优选为3～5h；化合物I与催化剂摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2，更优选为1:1.2。
根据一种实施方式，所述方法还包括：在不存在催化剂的条件下，由化合物SM2与邻乙氧基苯甲酰氯在有机碱存在下反应得到化合物I，
所述催化剂特别地是4-二甲氨基吡啶。
本发明提供一种改进的枸橼酸西地那非的制备方法。该制备方法从整体上简化了工艺，因此节省了成本，同时整体效率得到了提高；并且能有效的控制氯代杂质的含量，减少了纯化难度，因此利于工业化生产。
具体实施方式
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
以下，根据本发明的一个具体实施方式，由SM2为起始原料合成枸橼酸西地那非的制备线路来具体说明本发明。应理解，本发明的范围并不限于该具体的实施方式。
在该实施方式中，示出了以SM2为起始物的整个合成线路，如下所示：
根据本发明在制备化合物I的步骤中，由原料SM2(4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺)与邻乙氧基苯甲酰氯反应生成化合物I(4-(2-乙氧基苯甲基酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺)。在该步骤中，本发明人出人意料地发现与中国专利申请CN1057464A中所教导的不同，不使用催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，也能得到89％-99％的收率，从而节约了成本，同时催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)具有高毒性、刺激性，使得加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)的方法不利于工业化生产。
在反应结束后直接将酸溶液加入反应液中，萃取分离有机相，有机相减压浓缩蒸干得到化合物I，无需柱层析分离，操作简单，化合物I的纯度理想(纯度99％以上)，因而能够适于工业化规模的生产。
具体地，在由SM2合成化合物I的过程中，原料SM2溶于溶剂，在有机碱的作用下，与邻乙氧基苯甲酰氯反应。
用于该反应的溶剂为常规的有机溶剂，可列举的有二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚等等中的一种或多种，但不限于此。
有机碱也没有特别限制，例如可使用三乙胺、吡啶、N-乙基-N,N-二异丙基胺、2,6-二甲基吡啶中的一种或多种，但不限于此。
反应通常在0～40℃下进行0.5～4.0小时。
反应结束后，加入稀盐酸调节体系pH至6～7，分液，获得有机相，并减压干燥得到化合物I。
在本发明由化合物I制备化合物II的步骤中，由化合物I在碱存在的情况下发生环化反应。具体地，反应温度为20～100℃，优选为75～90℃，更优选为85～90℃。反应时间为0.5～24h，优选为3～5h。
该步骤的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和碳酸钾中的至少一种，根据一个优选的实施方式，所述碱为氢氧化钠。
反应在有机溶剂中进行。反应溶剂可选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺中的至少一种，根据一个优选的实施方式，所述反应溶剂优选为叔丁醇。
该反应中化合物I与催化剂摩尔比为1:1～5，根据一个优选的实施方式，所述化合物I与催化剂摩尔比为1:1～2，最优选1:1.2。
该步骤反应结束后，同样在0～10℃下加入盐酸溶液调pH至约7，直接搅拌析晶过滤，干燥得到化合物II，而不采用柱层析分离的方法。
采用本发明的方法，相对于反应溶剂为过氧化氢的条件下，获得了理想的收率(89％～99％)，进一步提高了反应安全性，简化了后处理方法。
在由化合物II制备化合物III的步骤中，本发明使化合物II直接与氯磺酸反应得到化合物III，而无需亚硫酰氯。并通过调整反应温度及后处理条件，即优选反应温度为25～30℃下，反应结束后，反应液经冰水淬灭，获得了收率理想的产物，同时避免了不必要的杂质，提高了整体反应的效率。
具体地，本发明中，化合物II与氯磺酸的反应温度为0～40℃，根据一个优选的实施方式，所述反应温度优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。
化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，根据一个优选的实施方式，所述化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。
反应结束后，反应液经冰水淬灭，再经溶剂萃取，将有机相直接投入下一步骤的反应。
其中，萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种；根据一个优选的实施方式，所述萃取溶剂优选为二氯甲烷。
本发明人发现，氯磺化的化合物III在空气中不稳定，容易发生分解。如按常规方法减压蒸去溶剂，获得化合物III，如不在特殊条件下储存，极易分解，反而降低了整体的产率，并引入了不必要的杂质。因此，在本发明中，将化合物III保留在萃取有机相中，获得了足够的稳定性，直接用于下一步反应，不但使工艺简化，也提高了产率和效率，有利于工业化生产。
在由化合物III制备西地那非的步骤中，将前一步萃取的含化合物III的有机相直接加入N-甲基哌嗪进行反应，得到西地那非粗品。其中，溶于萃取有机溶剂的化合物III在室温下加入N-甲基哌嗪，保温反应1～2h后，分液得到有机相，除去溶剂得到西地那非粗品。
西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品。
其中，重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种。根据一个优选的实施方式，所述重结晶的溶剂优选为乙酸乙酯。
其中，重结晶溶剂(vol，ml):西地那非粗品(wt，g)＝10～20:1；例如优选为14～20:1，优选14～17:1，例如16:1，18:1，20:1。
得到西地那非纯品后，西地那非纯品再经成盐反应得到高纯度枸橼酸西地那非。
具体地，使纯品西地那非与枸橼酸在有机溶剂中回流，然后直接降至室温结晶，将晶体过滤、干燥，可直接获得可用于药用制剂的产品。
其中，成盐反应的溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇和乙醇中的至少一种，根据一个优选的实施方式，所述成盐反应的溶剂优选为丙酮。
其中，成盐溶剂(vol，ml):西地那非(wt，g)＝1～2:1，优选1.5～1.8:1。
上述从原料SM2至枸橼酸西地那非的合成路线各步骤的工艺均得到了简化，并省去了不必要的辅助反应试剂，节省了成本。根据本发明的方法各个步骤均获得了令人满意的高产率，使该方法的整体产率得到显著提高，更适合工业化生产。
下面将通过实施例对本发明的技术方案进行更清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物I的制备
向2L反应瓶中依次加入1.1kg二氯甲烷、30.0g SM2(4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1-H-吡唑-5-甲酰胺)、32.4g三乙胺，室温下向体系中加入30.4g邻乙氧基苯甲酰氯，加毕，室温反应1.5h。
反应结束，使用盐酸溶液调节体系pH值至6～7，分液，有机相用纯化水洗涤一次、分液。
有机相减压浓缩至干得到白色固体，即化合物I(52.9g，收率97.25％，纯度99.59％)
实施例2化合物II的制备
向1L反应瓶中加入50.0g化合物I、300ml叔丁醇、7.2g NaOH。升温至80～90℃。
体系于80～90℃保温反应3～5h后，降温至0～10℃，使用盐酸溶液调节体系pH值至6～7。析出固体，0～10℃析晶1～2h。过滤，滤饼用纯化水洗涤。于45℃鼓风干燥12～15h。得到白色固体粉末，得化合物II(44.7g，收率95.40％，纯度99.78％)。
实施例3～10
按照实施例2所述的方法，改变碱的种类与用量，反应后后处理化合物II的收率见表1。
表1
| 实施例 | 碱 | 投料比(化合物I:碱) | 收率 |
| 3 | 氢氧化钠 | 1:1 | 90.23％ |
| 4 | 氢氧化钠 | 1:2 | 94.40％ |
| 5 | 叔丁醇钠 | 1:1 | 89.24％ |
| 6 | 叔丁醇钠 | 1:1.25 | 91.35％ |
| 7 | 叔丁醇钠 | 1:2 | 92.46％ |
| 8 | 乙醇钠 | 1:1 | 87.47％ |
| 9 | 乙醇钠 | 1:1.25 | 90.22％ |
| 10 | 乙醇钠 | 1:2 | 92.26％ |
实施例11化合物III、西地那非的制备
向250mL四口瓶中加入88ml氯磺酸。向体系中分批加入实施例4所得化合物II44.0g，加毕，体系于室温(20～30℃)反应12h后停止反应。
将反应液倒入60.0g冰水中。二氯甲烷萃取，有机相分别使用饱和食盐水、纯化水洗涤后分液，保留含有化合物III的有机相。
不经进一步分离，室温下，向上述化合物III的二氯甲烷溶液中加入甲基哌嗪14.1g，保温反应1～2h后，反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液，纯化水洗涤有机相，分液。
有机相减压蒸馏至干，所得固体使用乙酸乙酯(18Vol)重结晶，得到白色固体西地那非(58.8g，收率88.00％，纯度99.98％)。
实施例12～13
按照实施例11所述的方法，在氯磺酸中加入亚硫酰氯，亚硫酰氯与化合物II的摩尔比分别为0.5:1和1:1，得到的西地那非的收率与纯度以及氯代杂质含量与实施例11结果对比见表2。
表2
氯代杂质的结构式为：
上表可以看出，氯磺化反应过程中，不加入亚硫酰氯，所得产品收率与纯度均较高，产品中主要杂质(氯代杂质)较加入亚硫酰氯后所得产品中的氯代杂质含量低。并且生成的氯代杂质在后续步骤中难以去除，增加纯化难度，影响后续反应。
实施例14～15
按照实施例11所述的方法，改变氯磺酸的用量，得到的西地那非的收率与纯度见表3。
表3
当氯磺酸与化合物II的摩尔比为6.0:1时，体系中大部分化合物II不能溶解，体系搅拌困难，反应不完成，因此反应收率较低。当氯磺酸与化合物II的摩尔比为9.5:1，化合物II可完全溶解，反应完成，反应收率高；但进一步加大氯磺酸的用量，对反应收率和纯度无改善。
实施例16～17
按照实施例11所述的方法，改变反应温度，得到的西地那非的收率与纯度见表4。
表4
| 实施例 | 反应温度 | 产品纯度 | 产品收率 |
| 11 | 20～30℃ | 99.98％ | 88.02％ |
| 16 | 0～10℃ | 99.96％ | 87.80％ |
| 17 | 35～45℃ | 99.92％ | 87.57％ |
反应温度为0～45℃时，产品纯度均达到99.9％以上，产品收率达到87.5％以上。
实施例18～28
按照实施例11所述的方法，改变重结晶溶剂种类与用量，西地那非的收率见表5。
表5
实施例29枸橼酸西地那非的制备
将900ml丙酮与实施例11所得50.0g西地那非依次加入到反应瓶中，升温至回流。
于55～60℃下加入22.0g柠檬酸的100ml丙酮溶液；加毕，回流搅拌30min后降温至20～30℃，析晶2h；过滤，固体于45℃鼓风干燥12～15h，得到标题化合物枸橼酸西地那非(67.8g，收率96.52％，纯度99.99％)。
本发明所制备枸橼酸西地那非核磁共振氢谱数据与文献中报道的枸橼酸西地那非核磁共振氢谱数据一致，证明我们的工艺所制备的产品为目标产品枸橼酸西地那非，具体数据对比如下所示：
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种制备枸橼酸西地那非的方法，所述方法包括：
(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；
(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；
(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和
(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤中不加入亚硫酰氯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(d)步骤中，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇和乙醇中的至少一种，且所述溶剂与西地那非的体积/重量比为1～2:1，优选为1.5～1.8:1。
9.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：由化合物I在溶剂中，在碱的作用下发生环合反应得到化合物II，
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述环合反应中的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和碳酸钾中至少一种；所述环合反应中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺中的至少一种；所述环合反应温度为20～100℃，优选为75～90℃，更优选为85～90℃；反应时间为0.5～24h，优选为3～5h；化合物I与碱摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2，更优选为1:1.2。
11.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括：在不存在催化剂的条件下，由化合物SM2与邻乙氧基苯甲酰氯在有机碱存在下反应得到化合物I，
12.一种控制枸橼酸西地那非中氯代杂质的方法，所述方法包括：
(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；
(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；
(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和
(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非；
所述的氯代杂质的结构式为：
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