CN114656465A - 一种阿维巴坦钠的制备方法 - Google Patents
一种阿维巴坦钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿维巴坦钠的制备方法，该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐Ⅱ为起始原料先氨解生成化合物Ⅲ，然后成环得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在催化剂作用下与供氢体反应得到化合物Ⅴ，再经磺化、成钠盐得到阿维巴坦钠。氨解试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵；催化剂选自钯碳、二氧化铂或雷尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘。本方法收率高、安全性好、反应条件温和。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。
背景技术
阿维巴坦钠，英文名：Avibactam Sodium，化学名称：[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，化学结构式如下。
阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性***，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。
目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下几种：专利文献(CN01816700)报道了如路线一所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线酰胺化步骤使用氨甲醇溶液反应时间长，产物需要柱纯化；氢化脱苄过程使用氢气作为供氢体，危险性较高，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。
路线一：
专利文献(CN201280029765)报道了如路线二所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线氨解过程中使用氨甲醇溶液，氨易挥发，气味较大，需要进行特殊防护，并且导致反应时间长，需要多次补加氨甲醇溶液。氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。
路线二：
专利文献（201610170439.8）公布了在钯碳催化下，使用三乙基硅烷脱除苄基的方法。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿维巴坦钠的制备方法。该方法以(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐为起始原料，并在氨解反应中氨解试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵；脱苄反应中催化剂选自钯碳、二氧化铂或雷尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘。该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种阿维巴坦钠的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）制备化合物Ⅲ（氨解反应）：(2S,5R)-5- [(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和氨解试剂的存在下，反应得到化合物Ⅲ；
（2）制备化合物Ⅳ（成环反应）：9-芴基甲氧基羰基保护化合物Ⅲ哌啶环上的氮，使用羰基化试剂来形成羰基化中间体，在碱存在下脱去Fmoc，然后环合得到化合物Ⅳ；
（3）制备化合物Ⅴ（脱苄反应）：化合物Ⅳ在催化剂作用下与供氢体反应得到化合物Ⅴ的溶液：
（4）制备化合物Ⅰ（磺化反应）：所得反应液分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，二氯甲烷萃取、浓缩得到化合物Ⅰ；
（5）制备阿维巴坦钠：溶剂溶解化合物Ⅰ，加入2-乙基-己酸钠的乙醇溶液，过滤干燥得到阿维巴坦钠。合成路线如下：
其中，
步骤（1）中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环，优选甲醇；
步骤（1）氨解试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵，优选碳酸铵；
步骤（2）所述羰基化试剂选自羰基二咪唑、碳酸二甲酯、氯甲酸酯、三
光气的至少一种，优选羰基二咪唑；
步骤（2）所述碱选自二乙胺、哌啶、吗啉、环己胺、对二甲基氨基吡啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的至少一种，优选二乙胺；
步骤（3）中的催化剂选自钯碳、二氧化铂或雷尼镍，优选钯碳；
步骤（3）中的供氢体选自环己烯、环己二烯或四氢化萘，优选环己烯；
步骤（4）磺化试剂选自氯磺酸，氨基磺酸或氨基磺酰氯，优选氨基磺酸；
步骤（4）缚酸剂选自碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸氢钾或氢氧化锂，优选碳酸钠；
步骤（5）溶剂选自乙醇/水混合物、异丙醇/水混合物和丙醇/水混合物中的任一种，优选乙醇/水混合物；
各步骤的投料配比如下：
步骤（1）中化合物Ⅱ与氨解试剂摩尔比为1:1～10；
步骤（2）中化合物Ⅲ与羰基化试剂摩尔比为1:2.5～3.5，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:3.5～4.5；
步骤（3）中化合物Ⅳ与催化剂摩尔比为1:0.05～0.3，化合物Ⅳ与供氢体摩尔比为1:0.5～10；
步骤（4）化合物Ⅴ与磺化试剂的摩尔比为1:1～1.5，化合物Ⅴ与碱的摩尔比为1:0.1～0.5；
步骤（5）化合物Ⅰ与2-乙基-己酸钠的摩尔比为1:1～1.4。
各步骤反应条件如下：
步骤(1)反应温度可以在0～40℃进行，优选20～30℃；
步骤(2)反应温度可以在10～40℃进行，优选25～35℃；
步骤(3)反应温度可以在60～90℃进行，优选70～80℃；
步骤(4)反应温度可以在10～40℃进行，优选25～35℃；
步骤(5)反应温度可以在10～40℃进行，优选25～35℃。
本发明的有益之处在于：（1）本发明中氨解反应试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵，避免了现有技术中使用氨/甲醇溶液导致的反应时间长，试剂易挥发等缺点；（2）脱苄反应中，选择催化转移氢化，避免了现有技术中的氢气的使用，改用环己烯、环己二烯或四氢化萘作为供氢体，操作简单，常压下就反应，增加安全系数，降低了生产成本，适合规模化大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
（1）制备化合物Ⅲ
3L三口瓶中加入起始物料(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐200 g（0.543 mol），甲醇2L，碳酸铵156.6g（1.63 mol,3eq），20-30℃反应10h，过滤，滤液减压浓缩至干（真空度≤-0.08 Mpa），加入1L甲苯80℃打浆1h，过滤。湿品45℃真空干燥10h（真空度≤-0.09 Mpa）。得化合物Ⅲ 121.7 g ，收率90%，纯度99.6%。
（2）制备化合物Ⅳ
反应体系始终氮气保护。化合物Ⅲ 120 g（0.481 mol）中加入0.5 L氯苯，N,N-二异丙基乙胺69.5g（0.538 mol）后控温10-15℃滴加芴甲氧羰酰氯（138.9g，0.538mol）的氯苯（0.5L）溶液，升温至25-30℃反应3小时，控温10-15℃分三批加入羰基二咪唑（194.6g，1.2 mol,2.5eq），滴加二乙胺（123.1 g，1.207mol，3.5eq），升温至25-35℃反应6小时，35℃滴加1L醋酸，5-8℃保温析晶2小时，过滤，滤饼45℃真空干燥10h（真空度≤-0.09 Mpa），得化合物Ⅳ 118.3 g，收率89.4%，纯度98.6%。
（3）制备化合物Ⅴ
将化合物Ⅳ(27.5g,0.1mol)溶于甲醇(300ml)，搅拌溶解，加入环己二烯(8g，0.1mol,1eq)，投入反应瓶中，10％Pd/C催化剂(2.75g,0.1eq)，升温至回流反应。反应结束，过滤催化剂，滤液减压浓缩至100ml，滴加至1000ml水中，析出大量固体，过滤得到白色固体。化学纯度98.8％，直接投下一步反应。
（4）制备化合物Ⅰ
上步所得IV（0.1mol计），异丙醇100ml，水100ml，氨基磺酸（11.7 g，0.12 mol，1.2eq），碳酸钠（27.6g，0.26 mol，0.26eq），20-30℃反应8-10小时，过滤，水相中加入四丁基乙酸铵（45g，0.15mol），搅拌1.5h，0.5L二氯甲烷萃取，45℃减压浓缩至干（真空度≤-0.05Mpa），100mL 丙酮0-5℃保温析晶2小时。过滤，湿品45℃真空干燥6-8h（真空度≤-0.09Mpa）。得化合物Ⅰ 32.9 g，两步收率65%，化学纯度99.2%。
（5）制备阿维巴坦钠
化合物Ⅰ（30.4g，0.06mol）溶于300 ml乙醇和15mL水中，加入活性炭搅拌0.5h，过滤，滤液中分批加入2-乙基己酸钠（9.97g，0.06mol,1eq），控温25-35℃搅拌2h，过滤。滤饼45℃真空干燥得阿维巴坦钠（真空度≤-0.09Mpa），收率65%，化学纯度99.9%。
实施例2
（1）制备化合物Ⅲ
1L三口瓶中加入起始物料(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐50g（0.14 mol），甲醇0.5L，氯化铵7.5 g（0.14 mol,1eq），20-30℃反应10h，过滤，滤液减压浓缩至干（真空度≤-0.08 Mpa），加入1L甲苯80℃打浆1h，过滤。湿品45℃真空干燥10h（真空度≤-0.09 Mpa）。得化合物Ⅲ 32.4 g ，收率93%，纯度99.8%。
（2）制备化合物Ⅳ
反应体系始终氮气保护。化合物Ⅲ 32 g（0.13 mol）中加入0.2 L氯苯，N,N-二异丙基乙胺18.8g（0.14 mol）后控温10-15℃滴加芴甲氧羰酰氯（37.1 g，0.14mol）的0.5L氯苯溶液，升温至25-30℃反应3小时，控温10-15℃分三批加入羰基二咪唑（63.2g，0.39mol，3eq），滴加二乙胺（38.1g，0.52mol，4eq），升温至25-35℃反应6小时，35℃滴加1L醋酸，5-8℃保温析晶2小时，过滤，滤饼45℃真空干燥10h（真空度≤-0.09 Mpa），得化合物Ⅳ 33.2g，收率92.8%，纯度99.3%。
（3）制备化合物Ⅴ
将化合物Ⅳ(27.5g,0.1mol)溶于甲醇(300ml)，搅拌溶解，加入环己烯(4.1g，0.05mol,0.5eq)，投入反应瓶中，10％Pd/C催化剂(1.4g,0.05eq)，升温至回流反应。反应结束，过滤催化剂，滤液减压浓缩至100ml，滴加至1000ml水中，析出大量固体，过滤得到白色固体。化学纯度99.1％，直接投下一步反应。
（4）制备化合物Ⅰ
上步所得IV（0.1mol计），异丙醇100ml，水100ml，氯磺酸（11.2 g，0.1 mol，1eq），碳酸氢钠（0.84 g，0.01 mol，0.1eq），20-30℃反应8-10小时，过滤，水相中加入四丁基乙酸铵（45g，0.15mol），搅拌1.5h，0.5L二氯甲烷萃取，45℃减压浓缩至干（真空度≤-0.05Mpa），100mL 丙酮0-5℃保温析晶2小时。过滤，湿品45℃真空干燥6-8h（真空度≤-0.09Mpa）。得化合物Ⅰ 36.5 g，两步收率72%，化学纯度99.0%。
（5）制备阿维巴坦钠
化合物Ⅰ（30.4g，0.06mol）溶于300 ml异丙醇和15mL水中，加入活性炭搅拌0.5h，过滤，滤液中分批加入2-乙基己酸钠（9.97g，0.06mol,1eq），控温25-35℃搅拌2h，过滤。滤饼45℃真空干燥得阿维巴坦钠（真空度≤-0.09Mpa），收率68%，化学纯度99.7%。
实施例3
（1）制备化合物Ⅲ
1L三口瓶中加入起始物料(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐50g（0.14 mol），甲醇0.5L，碳酸氢铵110 g（1.4 mol,10eq），20-30℃反应2h，过滤，滤液减压浓缩至干（真空度≤-0.08 Mpa），加入1L甲苯80℃打浆1h，过滤。湿品45℃真空干燥10h（真空度≤-0.09 Mpa）。得化合物Ⅲ 32.5 g ，收率96%，纯度99.4%。
（2）制备化合物Ⅳ
反应体系始终氮气保护。化合物Ⅲ 32 g（0.13 mol）中加入0.2 L氯苯，N,N-二异丙基乙胺18.8g（0.14 mol）后控温10-15℃滴加芴甲氧羰酰氯（37.1 g，0.14mol）的0.5L氯苯溶液，升温至25-30℃反应3小时，控温10-15℃分三批加入羰基二咪唑（74.6g，0.46mol，3.5eq），滴加二乙胺（43.2 g，0.59mol，4.5eq），升温至25-35℃反应3小时，35℃滴加1L醋酸，5-8℃保温析晶2小时，过滤，滤饼45℃真空干燥10h（真空度≤-0.09 Mpa），得化合物Ⅳ33.6 g，收率94%，纯度99.3%。
（3）制备化合物Ⅴ
将化合物Ⅳ(27.5g,0.1mol)溶于甲醇(600ml)，搅拌溶解，加入四氢化萘(132 g，1mol,10eq)，投入反应瓶中，10％Pd/C催化剂(8.2g,0.3eq)，升温至回流反应。反应结束，过滤催化剂，滤液减压浓缩至100ml，滴加至1000ml水中，析出大量固体，过滤得到白色固体。化学纯度99.0％，直接投下一步反应。
（4）制备化合物Ⅰ
上步所得IV（0.1mol计），异丙醇100ml，水100ml，氨基磺酰氯（17.3 g，0.15 mol，1.5eq），碳酸钾（6.9 g，0.05 mol，0.5eq），20-30℃反应6小时，过滤，水相中加入四丁基乙酸铵（45g，0.15mol），搅拌1.5h，0.5L二氯甲烷萃取，45℃减压浓缩至干（真空度≤-0.05Mpa），100mL 丙酮0-5℃保温析晶2小时。过滤，湿品45℃真空干燥6-8h（真空度≤-0.09Mpa）。得化合物Ⅰ 34.9 g，两步收率69%，化学纯度99.1%。
（5）制备阿维巴坦钠
化合物Ⅰ（30.4g，0.06mol）溶于300 ml丙醇和15mL水中，加入活性炭搅拌0.5h，过滤，滤液中分批加入2-乙基己酸钠（13.95g，0.084mol,1.4eq），控温25-35℃搅拌2h，过滤。滤饼45℃真空干燥得阿维巴坦钠（真空度≤-0.09Mpa），收率72%，化学纯度99.8%。
Claims (4)
1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
（1）制备化合物Ⅲ（氨解反应）：(2S,5R)-5- [(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和氨解试剂的存在下，反应得到化合物Ⅲ；
（2）制备化合物Ⅳ（成环反应）：9-芴基甲氧基羰基保护化合物Ⅲ哌啶环上的氮，使用羰基化试剂来形成羰基化中间体，在碱存在下脱去Fmoc，然后环合得到化合物Ⅳ；
（3）制备化合物Ⅴ（脱苄反应）：化合物Ⅳ在催化剂作用下与供氢体反应得到化合物Ⅴ的溶液；
（4）制备化合物Ⅰ（磺化反应）：所得反应液分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，二氯甲烷萃取、浓缩得到化合物Ⅰ；
（5）制备阿维巴坦钠：加溶剂溶解化合物Ⅰ，加入2-乙基-己酸钠的乙醇溶液，过滤干燥得到阿维巴坦钠，合成路线如下：
所述步骤（1）中氨解试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵，优选碳酸铵；
所述步骤（3）中供氢体选自环己烯、环己二烯或四氢化萘，优选环己烯。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）化合物Ⅱ与氨解试剂摩尔比为1:1～10。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物Ⅳ与供氢体摩尔比为1:0.5～10。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）所述的溶剂选自乙醇/水混合物、异丙醇/水混合物或丙醇/水混合物，优选乙醇/水混合物。
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