CN115819303A - 一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物3‑氟‑4‑异硫氰基‑2‑三氟甲基苄腈的制备方法，包括以2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺为原料进行乙酰化生成氨基保护化合物，再通过NBS上溴，最后与氰化亚铜，盐酸，硫光气反应生成目标产物，此制备方法能够降低废水量，降低成本，提高纯度和收率，纯度可达99.6％，收率可达96％。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，特别涉及一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法。
背景技术
化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈是一种常见的医药化工中间体，可用于治疗雄激素受体相关疾病的医药合成，硫氰酸酯类化合物具有较强的生物活性。随着市场需求的不断增长，便捷高效绿色的工艺尤为重要。
3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的结构式如下：
3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈多以2-氟-3-三氟甲基苯胺多步反应所得，此方法所需原料及中间体制作成本高且所需中间体的收率较低，不能满足人们对该种抗生素的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法；此制备方法降低废水量，提高所需中间体和目标产物的纯度及收率。
本发明通过以下技术方案实现：
一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，包括：
步骤S1：以2-氟-3-三氟甲基苯胺为起始物料与乙酰化试剂加入到第一溶剂中，在温度T1，时间t1下反应得化合物B(N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)；
步骤S2：将化合物B与NBS加入到DMF中，在温度T2，时间t2下进行反应得化合物C(N-(4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)；
步骤S3：将化合物C与氰化亚铜加入到DMF中，在温度T3，时间t3下进行反应得化合物D(N-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)；
步骤S4：将化合物D与盐酸加入到乙醇溶剂中在温度T4下回流t4得化合物E(4-氨基-3-氟-2(三氟甲基)苄腈)；
步骤S5：将化合物E与硫光气加入到四氢呋喃中在温度T5，时间t5下进行反应得目标产物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈；
所述制备方法的合成路线如下：
进一步的，所述步骤S1～S5：
反应温度T1为25℃～60℃，T2为-10℃～30℃，T3为130℃～160℃，T4为50℃～100℃，T5为0℃～30℃，其T1优选40℃，T2优选-10℃～-5℃，T3优选145℃～150℃，T4优选75℃～80℃，T5优选0℃～5℃。
进一步的，所述步骤S1～S5：
反应时间t1为1.5h～4h，t2为1h～5h，t3为4h～8h，t4为0.5h～3h，t5为0.5h～3h，其t1优选2h，t2优选2h，t3优选5h，t4优选1h，t5优选0.5h。
进一步的，所述步骤S1乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐中的一种，优选乙酸酐
进一步的，所述步骤S1第一溶剂为乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷
进一步的，所述步骤S1：2-氟-3-三氟甲基苯胺与乙酰化试剂的摩尔比为1∶(1～2)，优选1∶1.1
进一步的，所述步骤S1：2-氟-3-三氟甲基苯胺与第一溶剂的体积比为1∶(1～10)，优选1∶5
进一步的，所述步骤S1有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁醚、二氯甲烷、***，优选二氯甲烷。
进一步的，所述步骤S2化合物B与NBS的摩尔比为1∶(1～1.1)，优选1∶1.01。
进一步的，所述步骤S2化合物B与DMF的体积比为1∶(5～20)，优选1∶5。
进一步的，所述步骤S3化合物C与氰化亚铜的摩尔比为1∶(1～5)，优选1∶1.1；
进一步的，所述步骤S3化合物C与DMF的体积比为1∶(1～10)，优选1∶1。
进一步的，所述步骤S4化合物D与浓盐酸、乙醇的体积比为1∶(0.4～0.5)∶(1～5)，优选1∶0.5∶3。
进一步的，所述步骤S5化合物E与硫光气的摩尔比为1∶(2～5)，优选1∶2.5。
进一步的，所述步骤S5化合物E与四氢呋喃的体积比为1∶(3～10)，优选1∶5。
进一步，所述步骤S1具体包括如下：
以2-氟-3-三氟甲基苯胺为起始物料与乙酰化试剂加入到第一溶剂中，在温度T1，时间t1下反应，反应完毕后，加碱性溶液中和，再加入有机溶剂萃取，随后过滤、浓缩得化合物B(N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)。
进一步的，所述上述步骤中碱性溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种，优选碳酸氢钠溶液。
进一步的，所述上述步骤中碱性溶液中和的pH为7～10，优选7～8。
相比于现有技术，本发明的优点在于合成工艺为2-氟-3-三氟甲基苯胺先乙酰化进行氨基保护；再加入含有DMF的NBS溶液上溴；最后与氰化亚铜，盐酸，硫光气反应生成目标产物，此制备方法一方面减少了乙酰化反应中原料残留的DMF，减少废水产生，简便后处理操作步骤，提高所需中间体和目标产物的收率及纯度；另一方面绿色高效的后处理工艺提高了物料利用率，降低成本，便于工业应用。
附图说明
图1为对应于本发明实施例中间体B的HPLC曲线图；
图2为对应于本发明实施例中间体C的HPLC曲线图；
图3为对应于本发明实施例中间体D的HPLC曲线图；
图4为对应于本发明实施例中间体E的HPLC曲线图；
图5为对应于本发明实施例中间体F的HPLC曲线图；
图6为对应于本发明实施例中间体F的LCMS曲线图；
图7为对应于本发明实施例中间体F的1HNMR曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的制备方法参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明通过以下技术方案实现：
一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，包括：
步骤S1：以2-氟-3-三氟甲基苯胺为起始物料与乙酰化试剂加入到第一溶剂中，在温度T1，时间t1下反应，反应完毕后，加碱性溶液中和，再加入有机溶剂萃取，随后过滤、浓缩得化合物B[N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]；
步骤S2：将化合物B与NBS加入到DMF中，在温度T2，时间t2下进行反应得化合物C[N-(4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]；
步骤S3：将化合物C与氰化亚铜加入到DMF中，在温度T3，时间t3下进行反应得化合物D[N-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]；
步骤S4：将化合物D与盐酸加入到乙醇溶剂中在温度T4下回流t4得化合物E[4-氨基-3-氟-2(三氟甲基)苄腈]；
步骤S5：将化合物E与硫光气加入到四氢呋喃中在温度T5，时间t5下进行反应得目标产物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈；
所述制备方法的合成路线如下：
进一步的，所述步骤S1～S5：
反应温度T1为25℃～60℃，T2为-10℃～30℃，T3为130℃～160℃，T4为50℃～100℃，T5为0℃～30℃，其T1优选40℃，T2优选-10℃～-5℃，T3优选145℃～150℃，T4优选75℃～80℃，T5优选0℃～5℃；
反应时间t1为1.5h～4h，t2为1h～5h，t3为4h～8h，t4为0.5h～3h，t5为0.5h～3h，其t1优选2h，t2优选2h，t3优选5h，t4优选1h，t5优选0.5h。
进一步的，所述步骤S1乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐中的一种，优选乙酸酐
进一步的，所述步骤S1第一溶剂为乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷
进一步的，所述步骤S1：2-氟-3-三氟甲基苯胺与乙酰化试剂的摩尔比为1∶(1～2)，优选1∶1.1
进一步的，所述步骤S1：2-氟-3-三氟甲基苯胺与第一溶剂的体积比为1∶(1～10)，优选1∶5
进一步的，所述步骤S1碱性溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种，优选碳酸氢钠溶液。
进一步的，所述步骤S1碱性溶液中和的pH为7～10，优选7～8。
进一步的，所述步骤S1有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁醚、二氯甲烷、***，优选二氯甲烷。
进一步的，所述步骤S2化合物B与NBS的摩尔比为1∶(1～1.1)，优选1∶1.01。
进一步的，所述步骤S2化合物B与DMF的体积比为1∶(5～20)，优选1∶5。
进一步的，所述步骤S3化合物C与氰化亚铜的摩尔比为1∶(1～5)，优选1∶1.1；
进一步的，所述步骤S3化合物C与DMF的体积比为1∶(1～10)，优选1∶1。
进一步的，所述步骤S4化合物D与浓盐酸、乙醇的体积比为1∶(0.4～0.5)∶(1～5)，优选1∶0.5∶3。
进一步的，所述步骤S5化合物E与硫光气的摩尔比为1∶(2～5)，优选1∶2.5。
进一步的，所述步骤S5化合物E与四氢呋喃的体积比为1∶(3～10)，优选1∶5。
1.本发明的合成工艺先乙酰化，所述乙酰化反应在有机合成中常用来保护芳香环上的氨基，使其不被反应试剂破坏，在氨基经乙酰化保护后，尽管其定位效应不改变，但对芳环的活化能力降低了，可使反应由多元取代变为有用的一元取代；再加入含有DMF的NBS溶液上溴，所述NBS在光照作用下，发生溴自由基完成链的引发，为反应提供溴自由基，溴自由基与原料发生亲核取代；最后与氰化亚铜，盐酸，硫光气反应生成目标产物，此工艺顺序减少了乙酰化反应中原料残余的DMF，减少了废水的产生，提高所需中间体和目标产物的收率及纯度；
2.本发明的步骤S1合成工艺以2-氟-3-三氟甲基苯胺为起始物料与乙酰化试剂加入到第一溶剂中，在温度25℃～60℃，时间1.5h～4h下反应，反应完毕后，所述后处理过程加碱性溶液中和调节pH，为中和过量的酸，降低酸性废水产生，减少对环境的污染；再加入有机溶剂二氯甲烷萃取，过滤杂质随手蒸馏回收多余二氯甲烷，可提高物料二氯甲烷的利用率，降低成本；
3.结合本发明实施例步骤S1～S5其后处理工艺蒸馏回收工艺中所涉及的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃，提高其溶剂利用率，降低成本及扩大批量。
下面结合具体的实施例，用于进一步说明和描述本发明的构思，但并不意味着本发明仅限于下列描述的具体方案。在实施例中取值为本发明所述范围的任一具体数值，均为可实施。
步骤S1中间体B[N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]的制备
实施例1
在室温下，将2-氟-3-三氟甲基苯胺100g、乙酸酐62.7g加入500ml DCM中。加热搅拌回流2小时。HPLC监控反应原料＜0.2％。然后冰浴降温，倒入冰的碳酸氢钠溶液。分液，用DCM萃取水层2遍。合并有机层，用盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到100g白色固体，收率81％，参照图1：HPLC纯度99.7％。
实施例2：
在室温下，将2-氟-3-三氟甲基苯胺100g、乙酸酐85.5g加入500ml DCM中。加热搅拌回流2小时。HPLC监控反应原料＜0.2％。然后冰浴降温，倒入冰的碳酸氢钠溶液。分液，用DCM萃取水层2遍。合并有机层，用盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到105g中间体B，收率85％，纯度99.5％。
步骤S2中间体C[N-(4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]的制备
实施例1：
将中间体B 100g加入到200ml DMF中，室温下搅拌，氮气保护。将81.3g NBS溶于300ml DMF中。将NBS的DMF溶液在-10--5℃逐滴滴入反应瓶中。滴毕，保温反应2h。HPLC监控反应，原料剩余小于0.5％。加2000ml冰水淬灭反应。用甲叔醚萃取(500ml*3)，有机相用碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得到130g中间体C，收率95.8％，参照图2：HPLC纯度98％。
实施例2：
将中间体B 100g加入到200ml DMF中，室温下搅拌，氮气保护。将84.5g NBS溶于300ml DMF中。将NBS的DMF溶液在-10--5℃逐滴滴入反应瓶中。滴毕，保温反应2h。HPLC监控反应，原料剩余小于0.5％。加2000ml冰水淬灭反应。用甲叔醚萃取(500ml*3)，有机相用碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得到128g中间体C，收率94.3％，纯度95％。
步骤S3中间体D[N-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]的制备
实施例：
将100g中间体C、32.9g CuCN加入到100ml DMF中，氮气保护。升温145-150℃加热搅拌5h。HPLC监控反应，原料＜0.2％。将反应混合物冷却至室温，然后缓慢倒入冰水中。加入乙酸乙酯搅拌0.5h。过滤，滤饼用热的乙酸乙酯洗涤。滤液分液，有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并在真空中浓缩得到73g中间体D，收率89.5％，参照图3：HPLC纯度99.9％，。
步骤S4中间体E[4-氨基-3-氟-2(三氟甲基)苄腈]的制备
实施例：
将100g中间体D加入到300ml EtOH溶液中，加入50ml浓HCl溶液。将该混合物在回流下加热l小时。HPLC监控反应，原料＜0.2％。冷却至室温，减压浓缩去乙醇。加入500ml乙酸乙酯搅拌溶解。用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩得到81g中间体E，收率98％，参照图4：HPLC纯度99.9％。
步骤S5化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备
实施例：
将50g中间体E、75ml水加入到250ml THF中，冰浴降温到0-5℃。控温10℃以下滴加70.4g硫光气。加完后保温反应0.5h。HPLC监控反应原料＜0.5％。减压浓缩THF，用DCM萃取(250ml*2)。有机相用氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥。过滤，有机相浓缩得到黄色油状液体。过柱纯化(PE/DCM＝10∶1-5∶1)得到58g 3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈，收率96.1％，参照图5：HPLC纯度99.58％，参照图6：LCMS核质比247.1，参照图7：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，δ7.47(s，1H)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：以2-氟-3-三氟甲基苯胺为起始物料与乙酰化试剂加入到第一溶剂中，在温度T1，时间t1下反应得化合物B[N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]；
步骤S2：将化合物B与NBS加入到DMF中，在温度T2，时间t2下进行反应得化合物C[N-(4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]；
步骤S3：将化合物C与氰化亚铜加入到DMF中，在温度T3，时间t3下进行反应得化合物D[N-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺]：
步骤S4：将化合物D与盐酸加入到乙醇溶剂中在温度T4下回流t4得化合物E[4-氨基-3-氟-2(三氟甲基)苄腈]；
步骤S5：将化合物E与硫光气加入到四氢呋喃中在温度T5，时间t5下进行反应得目标产物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈；
所述制备方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S1～S5：
反应温度T1为25℃～60℃，T2为-10℃～30℃，T3为130℃～160℃，T4为50℃～100℃，T5为0℃～30℃。
3.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S1～S5：
反应时间t1为1.5h～4h，t2为1h～5h，t3为4h～8h，t4为0.5h～3h，t5为0.5h～3h。
4.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S1：
乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐中的一种；
第一溶剂为乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S1：
2-氟-3-三氟甲基苯胺与乙酰化试剂的摩尔比为1∶(1～2)：
2-氟-3-三氟甲基苯胺与第一溶剂的体积比为1∶(1～10)。
6.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的有机溶剂为乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，***中的一种。
7.根据权利要求1所述的3氟4异硫氰基2三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S2：
化合物B与NBS的摩尔比为1∶(1～1.1)；
化合物B与DMF的体积比为1∶(5～20)。
8.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S3：
化合物C与氰化亚铜的摩尔比为1∶(1～5)；
化合物C与DMF的体积比为1∶(1～10)。
9.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S4化合物D与浓盐酸、乙醇的体积比为1∶(0.4～0.5)∶(1～5)。
10.根据权利要求1所述的3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法，其特征在于，所述步骤S5：
化合物E与硫光气的摩尔比为1∶(2～5)；
化合物E与四氢呋喃的体积比为1∶(3～10)。
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