CN114702431A - 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 - Google Patents
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114702431A CN114702431A CN202210504202.4A CN202210504202A CN114702431A CN 114702431 A CN114702431 A CN 114702431A CN 202210504202 A CN202210504202 A CN 202210504202A CN 114702431 A CN114702431 A CN 114702431A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azabicyclo
- dimethyl
- hexane
- pressure
- reaction kettle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,包括:采用顺式卡龙二羧酸制备卡龙酸酐;将卡龙酸酐加入高压反应釜中,同时向高压反应釜内注入氨气,将高压反应釜密封;对高压反应釜加热并进行搅拌,使其达到超临界氨条件的温度和压力,保温、保压120~150min,对高压反应釜进行冷却至60~70℃,加入热水,降温搅拌析晶1~2h,抽滤,洗涤,干燥得到化合物A;将化合物A还原得到6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷;本发明通过将氨气在超临界状态下形成超临界氨对卡隆酸酐进行氨解反应,避免添加其他溶剂,可以提高氨解效果,并且使制备得到的产物收率更高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域,具备涉及一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是一种重要的医药中间体,它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)合成过程中所使用的重要原料,另外该中间体也广泛应用于其他有机合成领域。
在现有技术中,WO2008082508报道了一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法。采用四氢锂铝作为还原剂,然后氢化脱掉苄基制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。WO2007075790报道了另一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法。同样用到四氢锂铝进行还原,然后在-23~-20℃通入HCl气体成盐,但是文献中没有提到最终产品的纯度。同时现有技术的制备方法得到的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的收率普遍不高。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷,并提供至少后面将说明的优点。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点,提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、采用顺式卡龙二羧酸制备卡龙酸酐;
步骤二、将卡龙酸酐加入高压反应釜中,同时向高压反应釜内注入氨气,将高压反应釜密封;对高压反应釜加热并进行搅拌,使其达到超临界氨条件的温度和压力,保温、保压120~150min,对高压反应釜进行冷却至60~70℃,加入热水,降温搅拌析晶1~2h,抽滤,洗涤,干燥得到化合物A;
步骤三、将化合物A还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷;
所述化合物A的结构式为:
所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的结构式为:
优选的是,所述步骤一中的过程为:将顺式卡龙二羧酸和醋酸酐加入超临界二氧化碳反应器中,通入二氧化碳,在温度为35~40℃、压力为10~15MPa的条件下搅拌反应60~90min,泄压,蒸出溶剂,55~65℃下加入甲基叔丁基醚和石油醚,降温至0~10℃,搅拌析晶,过滤,烘干,得到卡龙酸酐。
优选的是,所述顺式卡龙二羧酸和醋酸酐的质量比为2~5:6~8。
优选的是,所述步骤二中,所述卡龙酸酐和氨气的摩尔比为1:1~10。
优选的是,所述的超临界氨条件的温度为140~165℃、压力为5~25MPa。
优选的是,所述步骤二中,热水的温度为50~60℃,降温至10~15℃。
优选的是,所述步骤三中的过程为:在室温下,将化合物A加入甲苯中,降温至0℃,滴加四氢铝锂四氢呋喃溶液,滴加完毕后反应体系加热至40~50℃反应2~4小时,冷却至室温,滴加稀氢氧化钠溶液淬灭,加入水,分层,水相用乙酸乙酯洗涤,合并有机相,干燥,滤液减压浓缩得淡黄色液体化合物,减压精馏得化合物,即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
本发明至少包括以下有益效果:本发明通过将氨气在超临界状态下形成超临界氨对卡隆酸酐进行氨解反应,避免添加其他溶剂,可以提高氨解效果,并且使制备得到的产物收率更高。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解,本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
实施例1:
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、将98.6g顺式卡龙二羧酸和127.46g醋酸酐加入超临界二氧化碳反应器中,通入二氧化碳,在温度为38℃、压力为12MPa的条件下搅拌反应60min,泄压,蒸出溶剂,60℃下加入200mL甲基叔丁基醚和300mL石油醚,降温至4℃,搅拌析晶,过滤,35℃烘干,得到卡龙酸酐(收率87%);
步骤二、将66g卡龙酸酐加入高压反应釜中,同时向高压反应釜内注入氨气(卡龙酸酐和氨气的摩尔比为1:3),将高压反应釜密封;对高压反应釜加热并进行搅拌,使其达到超临界氨条件的温度为145℃和压力12MPa,保温、保压120min,对高压反应釜进行冷却至70℃,泄压,加入60℃热水,降温搅拌析晶2h,抽滤,冰水洗涤,45℃干燥得到化合物A(收率92%);
所述化合物A的结构式为:
步骤三、在室温下,向三口瓶中加入22g化合物A和280mL四氢呋喃,降温至0摄氏度,滴加350mL 1M的四氢铝锂四氢呋喃溶液,滴加完毕后反应体系加热至45℃反应3小时,冷却至室温,滴加稀氢氧化钠溶液淬灭,加入50mL水,分层,水相用乙酸乙酯洗涤(100mL×2),合并有机相,无水Na2SO4干燥,滤液减压浓缩得淡黄色液体化合物,减压精馏得化合物,即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(收率89%);
所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的结构式为:
实施例2:
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、将98.6g顺式卡龙二羧酸和127.46g醋酸酐加入超临界二氧化碳反应器中,通入二氧化碳,在温度为40℃、压力为15MPa的条件下搅拌反应60min,泄压,蒸出溶剂,60℃下加入200mL甲基叔丁基醚和300mL石油醚,降温至4℃,搅拌析晶,过滤,35℃烘干,得到卡龙酸酐(收率88%);采用在超临界二氧化碳中进行反应,可以避免额外溶剂的加入,可以提高酸酐制备效果,使反应更彻底,并且使制备得到的产物收率更高;
步骤二、将66g卡龙酸酐加入高压反应釜中,同时向高压反应釜内注入氨气(卡龙酸酐和氨气的摩尔比为1:3),将高压反应釜密封;对高压反应釜加热并进行搅拌,使其达到超临界氨条件的温度为150℃和压力18MPa,保温、保压120min,对高压反应釜进行冷却至70℃,泄压,加入60℃热水,降温搅拌析晶2h,抽滤,冰水洗涤,45℃干燥得到化合物A(收率91%);
所述化合物A的结构式为:
步骤三、在室温下,向三口瓶中加入22g化合物A和280mL四氢呋喃,降温至0摄氏度,滴加350mL 1M的四氢铝锂四氢呋喃溶液,滴加完毕后反应体系加热至45℃反应3小时,冷却至室温,滴加稀氢氧化钠溶液淬灭,加入50mL水,分层,水相用乙酸乙酯洗涤(100mL×2),合并有机相,无水Na2SO4干燥,滤液减压浓缩得淡黄色液体化合物,减压精馏得化合物,即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(收率90%);所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的结构式为:
对比例1:
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、将98.6g顺式卡龙二羧酸和127.46g醋酸酐加入三口瓶中,室温下搅拌反应60min,蒸出溶剂,60℃下加入200mL甲基叔丁基醚和300mL石油醚,降温至4℃,搅拌析晶,过滤,35℃烘干,得到卡龙酸酐(收率65%);
步骤二、将66g卡龙酸酐加入高压反应釜中,同时向高压反应釜内注入氨气(卡龙酸酐和氨气的摩尔比为1:3),将高压反应釜密封;对高压反应釜室温进行搅拌120min,加入60℃热水,降温搅拌析晶2h,抽滤,冰水洗涤,45℃干燥得到化合物A(收率70%);
步骤三、在室温下,向三口瓶中加入22g化合物A和280mL四氢呋喃,降温至0摄氏度,滴加350mL 1M的四氢铝锂四氢呋喃溶液,滴加完毕后反应体系加热至45℃反应3小时,冷却至室温,滴加稀氢氧化钠溶液淬灭,加入50mL水,分层,水相用乙酸乙酯洗涤(100mL×2),合并有机相,无水Na2SO4干燥,滤液减压浓缩得淡黄色液体化合物,减压精馏得化合物,即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(收率78%)。对比例1中没有采用超临界二氧化碳和超临界氨进行反应,使得产物的收率较低,并且由于可能存在反应不完全、产物不纯的问题,使得最终的产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的收率显著降低。
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。
Claims (7)
2.如权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,其特征在于,所述步骤一中的过程为:将顺式卡龙二羧酸和醋酸酐加入超临界二氧化碳反应器中,通入二氧化碳,在温度为35~40℃、压力为10~15MPa的条件下搅拌反应60~90min,泄压,蒸出溶剂,55~65℃下加入甲基叔丁基醚和石油醚,降温至0~10℃,搅拌析晶,过滤,烘干,得到卡龙酸酐。
3.如权利要求2所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,其特征在于,所述顺式卡龙二羧酸和醋酸酐的质量比为2~5:6~8。
4.如权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,其特征在于,所述步骤二中,所述卡龙酸酐和氨气的摩尔比为1:1~10。
5.如权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,其特征在于,所述的超临界氨条件的温度为140~165℃、压力为5~25MPa。
6.如权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,其特征在于,所述步骤二中,热水的温度为50~60℃,降温至10~15℃。
7.如权利要求1所述的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法,其特征在于,所述步骤三中的过程为:在室温下,将化合物A加入甲苯中,降温至0℃,滴加四氢铝锂四氢呋喃溶液,滴加完毕后反应体系加热至40~50℃反应2~4小时,冷却至室温,滴加稀氢氧化钠溶液淬灭,加入水,分层,水相用乙酸乙酯洗涤,合并有机相,干燥,滤液减压浓缩得淡黄色液体化合物,减压精馏得化合物,即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210504202.4A CN114702431B (zh) | 2022-05-10 | 2022-05-10 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210504202.4A CN114702431B (zh) | 2022-05-10 | 2022-05-10 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114702431A true CN114702431A (zh) | 2022-07-05 |
CN114702431B CN114702431B (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=82177518
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210504202.4A Active CN114702431B (zh) | 2022-05-10 | 2022-05-10 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114702431B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115108962A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-09-27 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种连续合成氮杂双环类化合物的方法 |
CN115197119A (zh) * | 2022-09-01 | 2022-10-18 | 江苏科本药业有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 |
CN115232059A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-10-25 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58167581A (ja) * | 1982-03-29 | 1983-10-03 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | ビシクロラクトン化合物の製法 |
CN101020680A (zh) * | 2006-05-17 | 2007-08-22 | 沈阳感光化工研究院 | 6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成方法 |
US20090240063A1 (en) * | 2005-12-22 | 2009-09-24 | George Wu | Process For The Preparation Of 6,6-Dimethyl-3-Azabicyclo-[3.1.0]-Hexane Compounds ... |
CN102952011A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 上海北卡医药技术有限公司 | 蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法 |
CN103435532A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-12-11 | 苏州永健生物医药有限公司 | 波普瑞韦中间体的合成方法 |
CN103864672A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备(1s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法 |
CN105330589A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-17 | 江苏大学 | 一种波普瑞韦中间体的制备方法 |
CN113999160A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-02-01 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
CN114105859A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-03-01 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 |
-
2022
- 2022-05-10 CN CN202210504202.4A patent/CN114702431B/zh active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58167581A (ja) * | 1982-03-29 | 1983-10-03 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | ビシクロラクトン化合物の製法 |
US20090240063A1 (en) * | 2005-12-22 | 2009-09-24 | George Wu | Process For The Preparation Of 6,6-Dimethyl-3-Azabicyclo-[3.1.0]-Hexane Compounds ... |
CN101020680A (zh) * | 2006-05-17 | 2007-08-22 | 沈阳感光化工研究院 | 6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成方法 |
CN102952011A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 上海北卡医药技术有限公司 | 蒈醛酸内酯、卡龙酸、卡龙酸酐及其关键中间体的新合成方法 |
CN103864672A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备(1s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法 |
CN103435532A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-12-11 | 苏州永健生物医药有限公司 | 波普瑞韦中间体的合成方法 |
CN105330589A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-17 | 江苏大学 | 一种波普瑞韦中间体的制备方法 |
CN113999160A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-02-01 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 |
CN114105859A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-03-01 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
无作者: "酸酐的化学反应", 《豆丁网》 * |
无作者: "酸酐的化学反应", 《豆丁网》, 11 June 2016 (2016-06-11), pages 1 * |
汪多仁: "超临界CO2的开发与应用进展", 染整技术, vol. 33, no. 9, pages 37 - 43 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115108962A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-09-27 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种连续合成氮杂双环类化合物的方法 |
CN115232059A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-10-25 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 |
CN115232059B (zh) * | 2022-08-01 | 2023-11-21 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 |
CN115108962B (zh) * | 2022-08-01 | 2024-03-19 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种连续合成氮杂双环类化合物的方法 |
CN115197119A (zh) * | 2022-09-01 | 2022-10-18 | 江苏科本药业有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 |
CN115197119B (zh) * | 2022-09-01 | 2024-01-16 | 江苏科本药业有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114702431B (zh) | 2023-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114702431A (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 | |
WO2017096772A1 (zh) | 一种抗心衰药lcz696的制备方法 | |
CN112608243A (zh) | 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 | |
CN114940643B (zh) | 一种医美用对苯二酚的合成方法 | |
CN110845443B (zh) | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 | |
CN110256397A (zh) | 尿素与多元醇反应制环状碳酸酯过程中缩二脲的提取方法 | |
CN113956173B (zh) | 一种氨甲环酸的制备方法 | |
JP2024505087A (ja) | ブロモアルカン酸のアンモノリシスのための方法 | |
CN111116430B (zh) | 一种牛磺酸钠的制备方法 | |
CN112645799B (zh) | 一种间苯二酚的后处理工艺 | |
CN114835661A (zh) | 一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法 | |
CN112661672A (zh) | Boc-氨基酸的析晶方法 | |
CN109293524B (zh) | 一种高纯度双丙酮丙烯酰胺的制备方法 | |
CN111100010A (zh) | 一种对氟苄胺的制备方法 | |
CN111039917A (zh) | 一种1,4-环己二酮单缩酮的制备方法 | |
CN115232015B (zh) | 一种氯喹手性侧链的合成方法 | |
CN115340510B (zh) | 一种布立西坦中间体制备方法 | |
CN117263807B (zh) | 一种双烷基二甲基氯化铵及其制备方法 | |
CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 | |
CN114478338B (zh) | 一种高纯α-甲硫基乙酰肟的制备方法 | |
CN115466255B (zh) | 一种托品醇及其合成方法 | |
CN117142933A (zh) | 一种1,3-环己二酮钠盐的制备方法 | |
CN115109026A (zh) | 一种高ee值左旋沙丁胺醇中间体及盐酸盐的制备方法 | |
CN107652191B (zh) | 一种文拉法辛中间体的纯化方法 | |
WO2024125580A1 (zh) | 一种奥司他韦中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |