CN114105859A - 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 - Google Patents

一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，以6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮为原料，通过水解、氧化、脱水、氨解环合及还原制得6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，所述6,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3.1.0]己烷‑2‑酮如式
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所示化合物，6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷如式
Figure 234493DEST_PATH_IMAGE002
所示化合物，具体合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；本发明的优点在于：该方法起始物料廉价易得，所得关键中间体
Figure 544777DEST_PATH_IMAGE004
为顺式，能够室温下关环，避免200度高温条件，中间体后处理简单，三废污染较少，能耗低环境成本较小，适合工业化生产。

Description

一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，具体的说是涉及一种以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮为起始物料合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是合成新冠口服抗病毒新药Paxlovid的主要成分Nirmatrelvir(PF-07321332)的重要中间体。
背景技术
由SARS-Cov-2所引起的 新型冠状病毒肺炎COVID-19已经成为席卷全球的世界性流行疾病，造成了数百万人死亡，全球公共卫生防御和医疗***面临严峻的挑战。
在经过层层改造之后，科学家终于得到了具有更好抗病毒活性和更高生物利用度的化合物Nirmatrelvir(PF-07321332)。Nirmatrelvir(PF-07321332)抑制SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，可以高效干扰病毒复制历程，阻碍病毒在体内复制增殖。
研究人员用两种与病理相关的细胞模型评估了Nirmatrelvir(PF-07321332)的体外抗病毒活性，两种细胞模型的结果都表明，Nirmatrelvir(PF-07321332)对病毒复制有强烈抑制效果。
研究人员使用小鼠动物模型，评估PF-07321332的体内抗病毒活性，结果证明，在体内可以有效降低感染鼠肺部病毒浓度，同时能够明显改善感染小鼠的多灶性肺部病变，这为化合物进一步向临床应用开发提供了有效依据
研究人员继续探究了化合物的临床前安全性和药物代谢特征。实验结果表明，Nirmatrelvir(PF-07321332)具有较高的安全性和选择性，在体外的遗传毒性研究中，未显示出致突变或致裂变的毒性。
2021年11月5日，辉瑞公司（Pfizer）公布了其研发的新冠口服药物Paxlovid的三期临床研究结果，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%，五天内服药风险降低 85%。另一项2/3期临床试验结果显示，在发展为重症风险较低的人群中，Paxlovid也能将患者住院或死亡风险降低70%。
美国当地时间12月22日，FDA紧急批准了口服新冠药Paxlovid用于12岁以上且体重至少为 40 公斤人群，12月31日，英国药品与保健品管理局(MHRA)已批准辉瑞公司新冠口服药Paxlovid的使用，除此之外，辉瑞已在澳大利亚、新西兰和韩国在内的多个国家/地区开始滚动提交，并计划向世界各地的其他监管机构提交申请。
Paxlovid由新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir（PF-07321332）和抗病毒疗法利托那韦（ritonavir）组成。Nirmatrelvir（PF-07321332）通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，让病毒的后续RNA复制过程无法进行，其的结构式如下图所示：
Figure 101437DEST_PATH_IMAGE001
通过对Nirmatrelvir（PF-07321332）的逆合成分析认为，该化合物是由以下3个片段通过酰胺缩合反应得到。
Figure 831627DEST_PATH_IMAGE003
其中片段1又是由6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷通过氧化以及选择性氰基 加成得到，由此可见，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是新冠口服新药Paxlovid的主 要抗病毒成分Nirmatrelvir(PF-07321332)的重要中间体，另外该中间体也广泛应用于其 他有机合成领域，其化学式如式
Figure 611364DEST_PATH_IMAGE004
所示：
Figure 68890DEST_PATH_IMAGE005
目前6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的通用合成路线如下（WO2007075790，IN2010MU02833，WO2009073380）：
Figure 883262DEST_PATH_IMAGE006
该路线以卡龙酸酐为起始物料，通过氨解环合后还原羰基得到，卡龙酸酐生产厂家较少，产品垄断严重，价格偏高。另外，卡隆酸酐是以菊酸甲酯经氧化双键得到顺反式的卡龙二酸，在制备卡龙酸酐时需要190~200度高温将反式二酸异构化成顺式二酸然后才能脱水成酸酐，高温反应需要特殊设备，时间长且能耗较大。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮 为起始物料高效合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，该方法起始物料廉价易 得，该方法起始物料廉价易得，所得关键中间体
Figure 515844DEST_PATH_IMAGE007
为顺式结构，能够室温下关环，避免190~ 200℃的高温条件，中间体后处理简单，三废污染较少，能耗低环境成本较小，适合工业化生 产。
为解决上述技术问题，本发明中采用的技术方案如下：
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，所述6,6-二甲基-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷为如式
Figure 782878DEST_PATH_IMAGE004
所示化合物，所述合成方法以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己 烷-2-酮为起始物料，具体包括以下步骤：
Figure 44095DEST_PATH_IMAGE008
步骤（1）：在碱性溶液中，将化合物6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮通过碱性水解得到顺式1-羧基-2,2-二甲基-3-羟甲基环丙烷，无需分离直接氧化得到顺式卡龙二羧酸；
步骤（2）：在脱水试剂的存在下，一定温度下顺式卡龙二羧酸脱水得到卡龙酸酐；
步骤（3）：在氨的存在下，卡龙酸在溶剂中酐氨解环合得到化合物
Figure 712973DEST_PATH_IMAGE009
；
步骤（4）：在还原体系的存在下，化合物
Figure 706337DEST_PATH_IMAGE009
还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷。
进一步的，所述步骤（1）中，所述碱性水解使用的碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，
步骤（1）中使用的溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种；
氧化过程中使用的氧化剂选自高锰酸钾、次氯酸钠中的一种。
进一步的，所述步骤（1）中化合物
Figure 273716DEST_PATH_IMAGE010
与碱性试剂的摩尔比为1:2~1:4，化合物
Figure 10728DEST_PATH_IMAGE010
与氧 化剂的摩尔比为1:1~1:3。
进一步的，所述步骤（2）中脱水试剂为醋酐；所述卡龙二酸和脱水试剂的摩尔比为1:2~1:5，脱水温度为10~50℃。
进一步的，所述步骤（3）中氨选自氨水、尿素、醋酸铵中的一种，化合物
Figure 596430DEST_PATH_IMAGE011
与氨的 摩尔比为 1:2~1:10。
进一步的，所述步骤（3）中的溶剂为水、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇 中的一种或多种；所述化合物
Figure 26274DEST_PATH_IMAGE011
与溶剂的体积比为1:1~1:3。
进一步的，所述步骤（4）中还原体系包括还原剂和Lewis酸，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙硼烷、硼烷、双(环戊二烯)二氢化锆/频哪醇硼烷中的一种；
所述Lewis酸选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、三氟化硼乙 醚、醋酸、三氟醋酸、硫酸中的一种；化合物
Figure 80949DEST_PATH_IMAGE009
与氢化铝锂的摩尔比为1.0:2.0~1.0:4.0；化 合物
Figure 356072DEST_PATH_IMAGE009
与还原剂和Lewis酸的摩尔比为1.0:2.0:2.0～1.0:8.0:8.0；步骤（4）中的溶剂为 四氢呋喃、二氯甲烷、***、甲苯、乙腈中的一种或多种。
上述合成方法合成得到的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷在制备新冠口服新药Paxlovid主要抗病毒成分NirmatrelvirPF-07321332领域的应用。
本发明采用的原料6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮可以由3-甲基-2-烯-1-甘氨酸酯进行重氮化并关环得到，路线如下所示：
Figure 61860DEST_PATH_IMAGE012
本发明采用的原料6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮也可以由糠醛进行Baeyer-Villiger重排并水解得到2(5H)-呋喃酮，再通过Simmons-Smith反应得到，路线如下所示：
Figure 397027DEST_PATH_IMAGE013
有益效果：该方法起始物料廉价易得，所得关键中间体
Figure 938998DEST_PATH_IMAGE007
为顺式，能够室温下关 环，避免200度高温条件，中间体后处理简单，三废污染较少，能耗低环境成本较小，适合工 业化生产。
附图说明
图1为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的1H NMR 谱图。
图2为卡龙酸酐的1H NMR 谱图。
图3为卡龙酰亚胺的1H NMR 谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
图1为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的1H NMR 谱图。
图2为卡龙酸酐的1H NMR 谱图。
图3为卡龙酰亚胺的1H NMR 谱图。
本发明中的原料试剂若无特殊说明均为普通市售商品。
实施例1：化合物
Figure 17812DEST_PATH_IMAGE014
的合成
Figure 578106DEST_PATH_IMAGE015
向三口瓶中加入化合物
Figure 349753DEST_PATH_IMAGE010
（50.00 g, 396mmol），水（100ml,2V），氢氧化钠（31.7g， 793mmol，2.0eq）用水100ml（2V）室温溶清后滴加入底物中，在室温下搅拌反应2 h，加入溴 化钠（2.04g，19.8mmol，0.05eq），降温至0~10度，滴加次氯酸钠（有效氯浓度10%，422g， 1.19mol，3.0eq），加毕，室温下自然升温反应5h，浓盐酸调节pH至2~3，浓缩至有固体析出， 降温至0~10度搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用水（50ml）浸泡洗涤，抽干，烘干得化合物
Figure 565971DEST_PATH_IMAGE007
（51.99g, 82.76%）。
实施例2：化合物
Figure 448476DEST_PATH_IMAGE014
的合成
Figure 800960DEST_PATH_IMAGE016
向三口瓶中加入化合物
Figure 350366DEST_PATH_IMAGE010
（30.00 g, 238mmol），水（90ml,3V），碳酸钾（131.6g， 952mmol，4.0eq）用水（400ml，13V）溶清后滴加入底物中，在室温下搅拌反应4h，降温至0~10 度，分批加入高锰酸钾（56.4，357mmol，1.5eq），室温下自然升温反应7h，过滤，滤饼用水洗 涤，合并滤液用浓盐酸调节pH至2~3，浓缩至有固体析出，降温至0~10度搅拌析晶2h，抽滤， 滤饼用水（50ml）浸泡洗涤，抽干，烘干得化合物
Figure 788300DEST_PATH_IMAGE007
（30.21g, 80.33%）。
实施例3：化合物
Figure 21967DEST_PATH_IMAGE014
的合成
Figure 494536DEST_PATH_IMAGE017
向三口瓶中加入化合物
Figure 670303DEST_PATH_IMAGE010
（45.50g, 360mmol），甲醇（90ml,2V），氢氧化锂（25.9g， 1.08mol,3.0eq）用甲醇（220ml，5V）溶清后滴加入底物中，在30~40度下搅拌反应3 h，降温 至0~10度，加入溴化钠（1.85g，18mmol，0.05eq），降温至0~10度，滴加次氯酸钠（有效氯浓度 10%，383g，1.08mol，3.0eq），加毕，室温下自然升温反应8h，浓盐酸调节pH至2~3，过滤，滤液 蒸出溶剂，加水（45ml）降温至0~10度搅拌析晶2h，抽滤洗涤，抽干，烘干得化合物
Figure 595533DEST_PATH_IMAGE007
（44.5g, 78%）。
实施例4：化合物
Figure 632891DEST_PATH_IMAGE018
的合成
Figure 694388DEST_PATH_IMAGE019
在室温，向三口瓶中加入化合物
Figure 978738DEST_PATH_IMAGE007
（49.30 g,312mmol）和醋酸酐（63.73 g, 624mmol,2.0eq），室温搅拌反应4h，GC检测反应完全，蒸出溶剂，60度加甲基叔丁基醚 100ml、正庚烷150ml，降温至0~10℃，搅拌析晶，过滤，25~30度保持微弱氮气流减压烘干，得 到化合物
Figure 656844DEST_PATH_IMAGE011
（38.01g，收率87.01%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.65 (s, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) .MS (m/z): 141.14 (M++1)。
实施例5：化合物
Figure 684843DEST_PATH_IMAGE018
的合成
Figure 476213DEST_PATH_IMAGE020
在室温，向三口瓶中加入化合物
Figure 665886DEST_PATH_IMAGE014
（22 g,139mmol）和醋酸酐（70.8 g, 694mmol, 5.0eq），30~40℃搅拌反应2h，GC检测反应完全，蒸出溶剂，60度加甲基叔丁基醚（40ml）、石 油醚（70ml），降温至0~10℃，搅拌析晶，过滤，25~30度保持微弱氮气流减压烘干，得到化合 物
Figure 628026DEST_PATH_IMAGE018
（16.2g，收率83.1%）。
实施例6：化合物
Figure 194136DEST_PATH_IMAGE021
的合成
Figure 761384DEST_PATH_IMAGE022
在室温，向三口瓶中加入化合物
Figure 121958DEST_PATH_IMAGE011
（33 g, 235mmol）和氨水（112g，1.65mol, 7.0eq），室温搅拌至氨解反应完全，加热蒸出水至内温160~180℃，保温反应3~5h，HPLC检测 反应完全 ，降温至70度，加入50~60℃热水35ml，降温至10~15度搅拌析晶1~2h，抽滤，冰水 30ml洗涤得类白色晶体，50℃鼓风烘干得化合物
Figure 509077DEST_PATH_IMAGE021
（27.8g，收率84.8%）。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.68 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).MS (m/z): 140.15 (M++1)。
实施例7：化合物
Figure 485736DEST_PATH_IMAGE021
的合成
Figure 376331DEST_PATH_IMAGE023
在室温，向三口瓶中加入化合物
Figure 438965DEST_PATH_IMAGE011
（10g, 71mmol）和乙酸铵（11g，143mmol, 2.0eq），加热至内温160℃，保温反应5h，降温至70度，加入50~60℃热水（10 ml），降温至10~ 15度搅拌析晶1~2h，抽滤，冰水（10ml）洗涤得类白色晶体，50~60℃鼓风烘干得化合物
Figure 47801DEST_PATH_IMAGE021
（8.6g，收率86.6%）。
实施例8：化合物
Figure 831080DEST_PATH_IMAGE024
的合成
Figure 841762DEST_PATH_IMAGE025
在室温，向三口瓶中加入化合物
Figure 888346DEST_PATH_IMAGE021
（27g, 194mmol）和THF(100 mL) 中，降温至0 摄氏度，分批少量的加入硼氢化钠（29.36 g, 776mmol，4.0eq)，然后滴加碘(196.99g, 776mmol，4.0eq)的THF（300 mL）溶液，滴加完毕后反应体系加热至50~60℃应5小时，停止反 应，冷却至室温，滴加2N稀盐酸淬灭，加入水（500 mL），分层，水相用乙酸乙酯洗涤（200 mL × 2），水层调节pH至9~10，用EA萃取（500ml*3），合并有机相，用饱和食盐水（100 mL）洗，无 水Na2SO4干燥，滤液减压浓缩得淡黄色液体化合物
Figure 594265DEST_PATH_IMAGE011
，减压蒸馏得化合物
Figure 305869DEST_PATH_IMAGE024
（16.82 g，收率 77.96%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.06 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).MS (m/z): 112 (M++ 1)。
实施例9：化合物
Figure 436636DEST_PATH_IMAGE024
的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE026
在室温，向三口瓶中加入化合物
Figure 637811DEST_PATH_IMAGE021
（11g, 79mmol）和甲苯(150 mL) 中，降温至0 摄氏度，滴加1M的四氢铝锂四氢呋喃（158ml,158mmol，2.0eq)，滴加完毕后反应体系加热至 40~50℃反应3小时，冷却至室温，滴加稀氢氧化钠溶液淬灭，加入水（20 mL），分层，水相用 乙酸乙酯洗涤（50 mL × 2），合并有机相，无水Na2SO4干燥，滤液减压浓缩得淡黄色液体化 合物
Figure 221239DEST_PATH_IMAGE024
，减压精馏得化合物
Figure 101249DEST_PATH_IMAGE024
（6.5 g，收率73.9%）。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，所述6,6-二甲基-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷为如式
Figure 944271DEST_PATH_IMAGE001
所示化合物，其特征在于：所述合成方法以6,6-二甲基-3-恶唑环 [3.1.0]己烷-2-酮为起始物料，具体包括以下步骤：
Figure 861412DEST_PATH_IMAGE003
步骤（1）：在碱性溶液中，将化合物6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮通过碱性水解得到顺式1-羧基-2,2-二甲基-3-羟甲基环丙烷，无需分离直接氧化得到顺式卡龙二羧酸；
步骤（2）：在脱水试剂的存在下，一定温度下顺式卡龙二羧酸脱水得到卡龙酸酐；
步骤（3）：在氨的存在下，卡龙酸在溶剂中酐氨解环合得到化合物
Figure 703466DEST_PATH_IMAGE004
；
步骤（4）：在还原体系的存在下，化合物
Figure 98675DEST_PATH_IMAGE004
还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述碱性水解使用的碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，
步骤（1）中使用的溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种；
氧化过程中使用的氧化剂选自高锰酸钾、次氯酸钠中的一种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中化合物
Figure 723167DEST_PATH_IMAGE005
与碱性试剂的摩尔比 为1:2~1:4，化合物
Figure 545629DEST_PATH_IMAGE005
与氧化剂的摩尔比为1:1~1:3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中脱水试剂为醋酐；所述卡龙二酸和脱水试剂的摩尔比为1:2~1:5，脱水温度为10~50℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中氨选自氨水、尿素、醋酸铵中 的一种，化合物
Figure 874980DEST_PATH_IMAGE006
与氨的摩尔比为 1:2~1:10。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的溶剂为水、四氢呋喃、乙腈、 1,4-二氧六环、甲醇、乙醇中的一种或多种；所述化合物
Figure 73880DEST_PATH_IMAGE006
与溶剂的体积比为1:1~1:3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）中还原体系包括还原剂和Lewis酸，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙硼烷、硼烷、双(环戊二烯)二氢化锆/频哪醇硼烷中的一种；
所述Lewis酸选自氯化锌、氯化锂、氯化铁、氯化钴、氯化镁、氯化铝、三氟化硼***、醋 酸、三氟醋酸、硫酸中的一种；化合物
Figure 742758DEST_PATH_IMAGE004
与氢化铝锂的摩尔比为1.0:2.0~1.0:4.0；化合物
Figure 549172DEST_PATH_IMAGE004
与还原剂和Lewis酸的摩尔比为1.0:2.0:2.0～1.0:8.0:8.0；步骤（4）中的溶剂为四氢呋 喃、二氯甲烷、***、甲苯、乙腈中的一种或多种。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法合成得到的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷在制备新冠口服新药Paxlovid主要抗病毒成分Nirmatrelvir PF-07321332领域的应用。
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