CN114835661A - 一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种a‑乙酰基‑r‑丁内酯工业制备方法；S1：室温搅拌下，向反应釜中依次加入乙酸乙酯、甲醇钠；控温T<50℃滴加r‑丁内酯；滴毕保温回流反应，10h后获得a‑乙酰基‑r‑丁内酯的钠盐、副产甲醇和过量的乙酸乙酯；S2：加水淬灭反应，减压回收甲醇和乙酸乙酯，调酸，分液，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a‑乙酰基‑r‑丁内酯；本发明采用的乙酸乙酯即作为溶剂又作为反应底物，以甲醇钠作为缩合剂，反应条件温和反应时间短，后处理时产品可替代萃取分液溶剂。该方法原料易得、便宜，具有操作简单、产品纯度高、收率高等优势，避免了市面上主流的使用金属钠的危险方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法。
背景技术
α-乙酰-γ-丁内酯是重要的化工产品，是制备维生素类的原料(主要用于合成维生素B1)以及叶绿素类的中间体，还可用于医药工业制造抗心绞痛药物延心痛等药品，也可合成3,4-双取代基吡啶和5-(β-羟乙基)-4-甲基噻唑。
现在，市面上普遍有两种合成方法，第一，以环氧乙烷，乙酰乙酸乙酯为起始原料的工艺路线。第二以γ-丁内酯，乙酸乙酯为起始原料的工艺路线。在第一条合成路线中使用的环氧乙烷属于一级易燃易爆化学品，且反应过程不易掌控，不利于生产和储存，所以不适合工业化大生产。第二条合成路线是使用γ-丁内酯，乙酸乙酯为起始原料的合成路线，此方法用到金属钠，金属钾，醇钠，氨基钠等，反应过于激烈，生产过程中容易发生冲料、***等生产安全事故。
已知专利中，使用强碱催化乙酸乙酯和γ-丁内酯反应合成α-乙酰-γ-丁内酯的反应路线最初由F，Korte等报道(Angewandte Chemie,71，1959，23，709-752)。该报道以金属钠作为催化剂，使用乙酸乙酯和γ-丁内酯在甲苯溶剂存在下在100-105℃进行反应。而日本专利45/009538将该方法进行了进一步的延伸，使用丁醇钠催化乙酸丁酯和γ-丁内酯进行酰化反应，反应完成后进行后处理，再进行精馏；同时，日本专利58/099473报道用甲醇钠催化乙酸乙酯和γ-丁内酯进行酰化反应，但在反应过程中使用高沸点溶剂，该高沸点溶剂难以在后续的精馏过程中除去使得产品的收率较低，因此未能在工业上大规模应用。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种反应条件温和、反应时间短、环境友好的a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1：室温搅拌下，向反应釜中依次加入乙酸乙酯、甲醇钠；控温T<50℃滴加r-丁内酯；滴毕保温回流反应，10h后获得a-乙酰基-r-丁内酯的钠盐、副产甲醇和过量的乙酸乙酯；
S2：加水淬灭反应，减压回收甲醇和乙酸乙酯，调酸，分液，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
进一步的，所述步骤S1中的γ-丁内酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:1-5。
进一步的，所述步骤S1中的γ-丁内酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:1.4。
进一步的，所述步骤S1中缩合剂为为甲醇钠、乙醇钠，优选为甲醇钠。
进一步的，所述步骤S1中的γ-丁内酯和缩合剂的摩尔比为1:1.0-2.0。
进一步的，所述步骤S1中γ-丁内酯和缩合剂的摩尔比为1:1.4。
进一步的，所述步骤S2中滴加时体系的温度为45-55℃，优选的滴加时体系的温度为50℃。
进一步的，所述步骤S2中加料的时间为1.5-2.5小时，优选的滴加的时间为2小时。
进一步的，所述步骤S3中保温反应的反应温度为40-80℃，优选的保温反应温度为75-80℃。
进一步的，所述步骤S5中浓缩的温度为30-80℃，优选的浓缩温度为50-60℃进一步的，所述步骤S5中的酸为硫酸、盐酸中的一种，优选硫酸；硫酸浓度为20-80％，优选60-70％。
采用本发明中的技术方案的有益效果是：
本发明采用的乙酸乙酯既作为溶剂又作为反应底物，以甲醇钠作为缩合剂，反应条件温和反应时间短，后处理时产品可替代萃取分液溶剂。该方法原料易得、便宜，具有操作简单、产品纯度高、收率高等优势，避免了市面上主流的使用金属钠的危险方法。
酰化反应初期以原料做溶剂，减少了溶剂带来的环境污染，增加了投料量，提高了生产效率，降低了生产成本。后处理阶段又以产品代替萃取、分液溶剂，避免了引入其他有机溶剂，即对减少了溶剂带来的环境污染，又大大降低了溶剂成本的投入，实现了“绿色化学”、“环保生产”。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径买到。
实施例1
1)10～35℃搅拌下，向500ml瓶中依次加入204g乙酸乙酯，125g甲醇钠，控温T<50℃滴加r-丁内酯200g；滴毕75℃保温反应10h，降温至T<50℃加入200g水，并控制温度不超过50℃；
2)加水淬灭反应，35-45℃减压脱溶，用浓盐酸调pH＝3-4，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
实施例2
1)10～35℃搅拌下，向500ml瓶中依次加入245g乙酸乙酯，150g甲醇钠，控温T<50℃滴加r-丁内酯200g，滴毕75℃保温反应10h，降温至T<50℃加入200g水，并控制温度不超过50℃；
2)加水淬灭反应，35-45℃减压脱溶，用浓盐酸调pH＝3-4，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
实施例3
1)10～35℃搅拌下，向500ml瓶中依次加入286g乙酸乙酯，175g甲醇钠，控温T<50℃滴加r-丁内酯200g，滴毕75℃保温反应10h，降温至T<50℃加入200g水，并控制温度不超过50℃；
2)加水淬灭反应，35-45℃减压脱溶，用浓盐酸调pH＝3-4，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
实施例4
1)10～35℃搅拌下，向500ml瓶中依次加入326g乙酸乙酯，200g甲醇钠，控温T<50℃滴加r-丁内酯200g，滴毕75℃保温反应10h，降温至T<50℃加入200g水，并控制温度不超过50℃；
2)加水淬灭反应，35-45℃减压脱溶，用浓盐酸调pH＝3-4，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
实施例5
1)10～35℃搅拌下，向500ml瓶中依次加入408g乙酸乙酯，250g甲醇钠，控温T<50℃滴加r-丁内酯200g，滴毕75℃保温反应10h，降温至T<50℃加入200g水，并控制温度不超过50℃；
2)加水淬灭反应，35-45℃减压脱溶，用浓盐酸调pH＝3-4，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
实验、检测结果如下：
注：对比案例为108129423A中所提供的实验案例。
由此可知：本发明采用的乙酸乙酯即作为溶剂又作为反应底物，以甲醇钠作为缩合剂，反应条件温和反应时间短，后处理时产品可替代萃取分液溶剂。该方法原料易得、便宜，具有操作简单、产品纯度高、收率高等优势，避免了市面上主流的使用金属钠的危险方法。
酰化反应初期以原料做溶剂，减少了溶剂带来的环境污染，增加了投料量，提高了生产效率，降低了生产成本。后处理阶段又以产品代替萃取、分液溶剂，避免了引入其他有机溶剂，即对减少了溶剂带来的环境污染，又大大降低了溶剂成本的投入，实现了“绿色化学”、“环保生产”。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
S1：室温搅拌下，向反应釜中依次加入乙酸乙酯、甲醇钠；控温T<50℃滴加r-丁内酯；滴毕保温回流反应，10h后获得a-乙酰基-r-丁内酯的钠盐、副产甲醇和过量的乙酸乙酯；
S2：加水淬灭反应，减压回收甲醇和乙酸乙酯，调酸，分液，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a-乙酰基-r-丁内酯。
2.根据权利要求1所述的a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法，其特征在于：所述步骤S1中γ-丁内酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:1-5。
3.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中加入的γ-丁内酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:1.4。
4.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中缩合剂为为甲醇钠、乙醇钠。
5.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中γ-丁内酯和缩合剂的摩尔比为1:1.0-2.0。
6.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中γ-丁内酯和缩合剂的摩尔比为1:1.4。
7.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中滴加时体系的温度为45-55℃，加料的时间为1.5-2.5小时。
8.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中保温反应的反应温度为40-80℃。
9.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中浓缩的温度为30-80℃。
10.根据权利要求1所述的α-乙酰基γ-丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中的酸为硫酸、盐酸中的一种，硫酸浓度为20-80％。
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