CN112661672A - Boc-氨基酸的析晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种Boc‑氨基酸的析晶方法。包括以下步骤:(1)游离氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后,经过后处理,得到Boc保护的氨基酸的反应溶液,减压蒸除溶剂至干,得到无色或浅黄色透明油状物;(2)向所得油状物中加入晶种,常温静置一段时间后,油状物固化变为白色,然后加入弱极性溶剂进行打浆;(3)打浆一段时间后,过滤,洗涤,减压干燥,得产品。该方法能够使常规方法无法得到结晶的Boc‑氨基酸析出结晶,从而产品纯度得到提升,同时使得产品具有一定的稳定性,能够较长期的保存而不分解。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种Boc-氨基酸的析晶方法。
背景技术
叔丁氧羰基(Boc)是目前有机合成特别是多肽合成中广为采用的氨基保护基,尤其是在固相合成中,氨基的保护多用Boc。Boc-氨基酸具有以下的优点:
1、Boc-氨基酸大多数均能得到结晶,能够较长期的保存而不分解;
2、Boc易于酸解除去,但又具有一定的稳定性;
3、Boc-氨基酸酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯,它一般不会带来副反应;
4、Boc-氨基酸对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定;
5、Boc-氨基酸对催化氢解稳定。
然而到目前为止,仍有少数Boc-氨基酸无法得到结晶,如N-Boc-L-苯甘氨酸和N-Boc-L-苯丙氨酸,从而不能够较长期的保存,进而限制这些物质的使用。文献Green Chem.,2009,11,1139–1145,是将得到的油状物直接投入下一步反应。而专利CN1793110A则是将N-Boc-L-苯丙氨酸转变成二环己基胺盐,这些处理方法或者影响了产品质量,或者增加了操作步骤,均不利于工业化大生产的实现。
发明内容
本发明的目的是提供一种Boc-氨基酸的析晶方法,该方法能够使常规方法无法得到结晶的Boc-氨基酸析出结晶,从而产品纯度得到提升,同时使得产品具有一定的稳定性,能够较长期的保存而不分解。
为实现上述目的,本发明提供的技术方案如下:
所述的Boc-氨基酸的析晶方法,包括以下步骤:
(1)游离氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后,经过后处理,得到Boc保护的氨基酸的反应溶液,减压蒸除溶剂至干,得到无色或浅黄色透明油状物;
(2)向所得油状物中加入晶种,常温静置一段时间后,油状物固化变为白色,然后加入弱极性溶剂进行打浆;
(3)打浆一段时间后,过滤,洗涤,减压干燥,得产品。
其中:
步骤(1)中,所述的游离氨基酸为L-苯甘氨酸或L-苯丙氨酸中的一种。本发明所述的方法尤其适用L-苯甘氨酸或L-苯丙氨酸的制备上。
步骤(2)中,所述的晶种的纯度为95.0%-100.0%,优选98.5%-100.0%。
步骤(2)中,所述的晶种的加入量为油状物重量的0.2%-2%。
步骤(2)中,所述的常温静置时间为10-50小时,优选15-24小时。
步骤(2)中,所述的弱极性溶剂为饱和脂肪烃类或醚类溶剂中的一种,优选正己烷、环己烷或***中的一种或几种。
步骤(2)中,所述的加入弱极性溶剂的体积为油状物重量的5-10倍。
步骤(3)中,所述的打浆时间为0.5-5小时,优选1-3小时。
步骤(3)中,所述的减压干燥具体为:在60℃下减压干燥10-30小时。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
(1)本发明将油状物转变为固体,提高了产品的纯度。
(2)本发明将油状物转变为固体,提高了产品的稳定性。
(3)本发明将油状物转变为固体,有利于产品的运输和储存。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明,但本发明不受实施例的限制。
实施例中采用的原料除特殊说明外,均为市售原料。
实施例1
250ml四口瓶中,将L-苯甘氨酸4.53g(30mmol)溶入到二氧六环60ml、水30ml中,降温至2.5±2.5℃,加入1NNaOH溶液30ml,搅拌10分钟后加入BOC酸酐7.2g(33mmol),升温至室温,继续搅拌6小时。反应结束,加入13%硫酸氢钾稀溶液调反应液pH=2.0,加入乙酸乙酯50ml,分液,水相用30ml×2乙酸乙酯提取,合并有机相,50ml纯化水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂至干,得无色透明粘稠油状物。
称重,向此油状物中加入0.5%重量的N-Boc-L-苯甘氨酸晶种(HPLC纯度99.3%),常温静置24小时,油状物完全固化变为白色固体,加入10倍量体积/重量的***,室温打浆2小时,过滤。60℃下减压干燥15小时得产品。(收率88.7%,HPLC纯度99.1%)。
熔点:88-90℃。
比旋度[α]20 D:+144.1°(C=1,EtOH)。
实施例2
向N-Boc-L-苯甘氨酸油状物中加入1.0%重量的N-Boc-L-苯甘氨酸晶种(HPLC纯度99.5%),常温静置15小时,油状物即完全固化变为白色固体,加入10倍量体积/重量的正己烷,室温打浆2小时,过滤。60℃下减压干燥15小时得产品。(收率87.5%,HPLC纯度99.3%)。
熔点:88-90℃。
比旋度[α]20 D:+144.2°(C=1,EtOH)。
通过析晶,产品质量得到很大提升,效果如下:
表1析晶前后的产品质量对比
析晶前(HPLC) | 析晶后(HPLC) | |
N-Boc-L-苯甘氨酸 | 93.2% | 99.3% |
N-Boc-L-苯丙氨酸 | 92.8% | 99.2% |
按照现行中国药典2010版贮存方法,室温下放置一个月,稳定性数据如下:
表2析晶前后的产品稳定性对比
实施例3
250ml四口瓶中,将L-苯丙氨酸4.96g(30mmol)溶入到丙酮60ml、水30ml中,搅拌下加入45mmol的三乙胺,控制温度在25℃下加入BOC酸酐7.2g(33mmol),继续搅拌4小时,减压蒸去丙酮。用***20ml×3洗涤水层,用稀盐酸调水层pH=3.0后,加入乙酸乙酯50ml,分液,水相用60ml×2乙酸乙酯提取,合并有机相,30ml×2饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂至干,得无色透明粘稠油状物。称重,向此油状物中加入0.5%重量的N-Boc-L-苯丙氨酸晶种(HPLC纯度99.1%),常温静置27小时,油状物完全固化变为白色固体,加入10倍量体积/重量的***,室温打浆2小时,过滤。60℃下减压干燥15小时得产品。(收率90.5%,HPLC纯度99.2%)。
熔点:84-86℃。
比旋度[α]20 D:+25.0°(C=1,EtOH)。
实施例4
向N-Boc-L-苯丙氨酸油状物中加入1.0%重量的N-Boc-L-苯丙氨酸晶种(HPLC纯度99.3%),常温静置18小时,油状物完全固化变为白色固体,加入10倍量体积/重量的环己烷,室温打浆2小时,过滤。60℃下减压干燥15小时得产品。(收率89.8%,HPLC纯度99.1%)。
熔点:84-86℃。
比旋度[α]20 D:+25.1°(C=1,EtOH)。
Claims (10)
1.一种Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)游离氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后,经过后处理,得到Boc保护的氨基酸的反应溶液,减压蒸除溶剂至干,得到无色或浅黄色透明油状物;
(2)向所得油状物中加入晶种,常温静置一段时间后,油状物固化变为白色,然后加入弱极性溶剂进行打浆;
(3)打浆一段时间后,过滤,洗涤,减压干燥,得产品。
2.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的游离氨基酸为L-苯甘氨酸或L-苯丙氨酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的晶种的纯度为95.0%-100.0%。
4.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的晶种的加入量为油状物重量的0.2%-2%。
5.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的常温静置时间为10-50小时。
6.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的弱极性溶剂为饱和脂肪烃类或醚类溶剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的弱极性溶剂为正己烷、环己烷或***中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的加入弱极性溶剂的体积为油状物重量的5-10倍。
9.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的打浆时间为0.5-5小时。
10.根据权利要求1所述的Boc-氨基酸的析晶方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的减压干燥具体为:在60℃下减压干燥10-30小时。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210416 |
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