CN114181188A

CN114181188A - 一种阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法

Info

Publication number: CN114181188A
Application number: CN202111489901.8A
Authority: CN
Inventors: 石利平; 李大伟; 徐春涛; 尹强; 邱磊; 张维冰; 童林; 于娜娜
Original assignee: Jiangsu Alpha Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangsu Alpha Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-12-08
Filing date: 2021-12-08
Publication date: 2022-03-15
Anticipated expiration: 2041-12-08
Also published as: CN114181188B

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法。在相转移催化剂的存在下，以(4R‑CIS)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑乙酸叔丁酯和***反应，在无溶剂状态下合成(4R‑cis)‑6‑氰甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯。通过无溶剂化反应制备产物，反应路线短，操作步骤少，副产物少，废水量少，操作方法简单，安全性高，产品纯度高，收率达90％以上，成本较低。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体领域为一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙，化学名称为[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物，CAS号是134523-03-8，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。其结构式如下：

可以看出，阿托伐他汀主要由母核和手性侧链组成，其中手性侧链是药物发挥功能的关键部分。针对手性侧链的合成，(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(以下简称为化合物1)作为他汀类药物的关键手性中间体，需求量日益增大。

中国专利CN108586427B报道了化合物1的一种合成工艺，如路线(1)所示。该工艺使用了价格昂贵的金属锂和剧毒物质氯甲酸甲酯、三氯氧磷，不利于操作人员的身体健康，且合成路线冗长，整体工艺的总收率仅47.6％，成本较高。

美国专利US6344569B1报道了两种合成化合物1的方法：

方法一：如路线(2)所示，以化合物2为原料，在100℃条件下在有机溶剂中与氰化物反应30小时，收率仅11％。该工艺在制备过程中使用了甲苯、二氯甲烷或二甲亚砜等溶剂，会导致废水量增加，也会导致多种副产物生成，收率极低，不利于工业化生产。

方法二：如路线(3)所示，以(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯为原料，采用先取代后缩合的方法制备化合物1，收率增高至68.9％，但依然较低，不适合工业化生产。

目前，制备化合物1的工艺路线中，均用到水或有机溶剂，而溶剂流失到空气中在光照下会和氮氧化合物反应生成地表臭氧；含氯的溶剂和其他溶剂的毒性会对工厂造成危害；还有一些溶剂会引起火灾或***；化学反应中的溶剂用量通常较大，会产生大量废水，对环境造成严重污染。

绿色化学是当今化学发展的一种重要方向和话题，希望能利用化学原理和方法减少或消除对人体健康、环境有害的化学反应溶剂。而无溶剂化反应能避免使用大量毒害性和挥发性有机溶剂，且具有高收率、高选择性的优点。许多研究表明，很多固态下发生的有机反应，较溶剂中更为有效且更能达到更好的选择性。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低、收率高、纯度高的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，即(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。

在常温状态下，(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯为油状物，***为固态，升高温度且在相转移催化剂的存在下，利用相转移催化法，二者发生无溶剂化反应；在无溶剂化反应条件下，反应更加剧烈，分子间碰撞的机会更大，有利于反应的进行。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，所述阿托伐他汀钙中间体为(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，由(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯为原料而制得。该方法是在相转移催化剂的存在下，将(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯、***混合均匀，升温至70～150℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温。

具体为：在装有回流冷凝器的反应器中将化合物2、***、相转移催化剂混合均匀，升温搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和乙酸乙酯搅拌、分液，加乙酸乙酯萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。其反应路线如下：

其中，化合物2与***的投料摩尔比是1：(0.5～5)，可以但不限于1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.7、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.7、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.7、1:5，优选为1:2.5。

相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、四正丁基硫酸氢铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦中的一种，优选为TBAB。

反应温度是70～150℃，可以但不限于70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃，优选为120℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)与常规的氰基化反应相比，本申请采用无溶剂化反应，即在没有溶剂存在的条件下，在相转移催化剂的作用下，以(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯和***反应，合成(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；无需添加溶剂，工艺路线短，反应步骤得到简化，副产物少，废水量少；

(2)相转移催化无溶剂化反应的难点主要在于催化剂的选择、温度的确定，本申请通过多个实施例，控制唯一变量，确定了最佳工艺参数，为相关研究提供了借鉴经验；

(3)本发明采用无溶剂化反应，减少了溶剂的挥发和废液的排放，降低了污染；

(4)本发明采用的方法是无溶剂化反应，由于减少了溶剂的大量使用，不使用溶剂，因此可以免除溶剂的气味、污染、预处理和后处理过程，从而使能耗和环境污染风险大大降低，也使生产成本得到降低；

(5)本方法避免使用剧毒物质氯甲酸甲酯、三氯氧磷，对有毒物质***进行灭毒处理，提高了实验操作的安全性；

(6)本方法通过分液、洗涤进行后处理，操作方法简单，操作安全性高，产品纯度高、收率高，成本较低。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(12.25g，0.25mol)、四丁基溴化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至120℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为92.2％，纯度为99.5％。

实施例2

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(19.6g，0.4mol)、四丁基溴化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至120℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为88.7％，纯度为99.1％。

实施例3

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(4.9g，0.1mol)、四丁基溴化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至120℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为82.3％，纯度为98.2％。

实施例4

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(12.25g，0.25mol)、四丁基溴化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至150℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为92.5％，纯度为98.0％。

实施例5

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(12.25g，0.25mol)、四丁基溴化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至70℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为88.4％，纯度为99.2％。

实施例6

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(12.25g，0.25mol)、四丁基氯化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至120℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为90.5％，纯度为98.3％。

实施例7

在装有回流冷凝器的玻璃反应器中将化合物2(27.9g，0.1mol)、***(12.25g，0.25mol)、三乙基苄基氯化铵(0.002mol)，混合均匀，升温至120℃，搅拌反应，反应结束后降至室温。加水和正己烷搅拌、分液，加正己烷萃取两次，水层加入双氧水或硫代硫酸钠对剩余的***进行灭毒处理，将有机层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得化合物1。产物收率为91.9％，纯度为99.0％。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，所述阿托伐他汀钙中间体为(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，由(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯为原料而制得，其特征在于，包括以下步骤：在无溶剂的条件下，且在相转移催化剂的存在下，将(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯、***混合均匀，升温至70～150℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温；

其反应路线如下：

所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、四正丁基硫酸氢铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦中的任一种；其中，(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与***的投料摩尔比是1：(0.5～5)。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：还包括后处理过程，具体包括：对反应后的混合液进行萃取、灭毒、洗涤、干燥、过滤、浓缩、减压蒸馏，得到(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与***的投料摩尔比是1：(2～3)。

4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与***的投料摩尔比是1:2.5。

5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵中的任一种。

6.根据权利要求5所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：相转移催化剂为四丁基溴化铵。

7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：反应温度为100～130℃。

8.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法，其特征在于：反应温度为120℃。