CN108794357B - 一种n-二氟甲基腙类化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑二氟甲基腙类化合物及其合成方法，属于医药化工合成技术领域。该合成方法包括如下步骤：在反应器中，加入腙类化合物、溴二氟甲基三甲基硅烷、相转移催化剂、碱和有机溶剂，升温至25～110℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述N‑二氟甲基腙类化合物。本发明的合成方法原料易得、价格低廉、操作安全简单、无金属参与、环境友好；且对官能团适应性好、对底物适应性广，具有良好的工业应用前景。

Description

一种N-二氟甲基腙类化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种N-二氟甲基腙类化合物及其合成方法。
背景技术
氟原子拥有高电负性和较小的原子半径，而引入含氟基团通常会改变原有分子的物理、化学及生物性质，由此而衍生出一大批含氟化合物。目前含氟化合物在所有农用化学品及药物中占20％～30％，诸如盐酸环丙氟沙星制剂、立普妥、依地普仑、百忧解，也在材料领域占有一席之地，而这些数据将在21世纪有着进一步的增长(Yang X.,Wu T.,PhippsR.J.,Toste F.D,Chem.Rev.,2015,115,826–870；Barata J.F.B.,Neves M.G.P.M.S,Chem.Rev.,2017,117,3192–3253)。其中二氟甲基作为由于亲脂的氢供体，常被引入生物活性分子、聚合物和液晶化合物(Hu J,Zhang W,Wang F,Chem.Commun.,2009,41,7465-7478；Erickson J A,Mcloughlin J I,I.J.Org.Chem.,1995,60,1626-1631；Itoh,T.In CurrentFluoroorganic Chemistry:New Synthetic Directions,Technologies,Materials,andBiological Applications；Soloshonok,V.A.；Mikami,K.；Yamazaki,T.；Welch,J.T.；Honek,J.F.,Eds.；American Chemical Society:Washington DC,2007,352.)。二氟甲基的引入方法多样，其中最有效的是通过二氟卡宾这一温和的亲电物质直接实现二氟甲基化。二氟(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯、二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯、氯二氟乙酸甲酯、二氟氯乙酸钠等作为二氟卡宾源存在着损耗臭氧层和较大毒性的问题而使用受限(Ni C,Hu J,Synthesis.,2014,46,842-863)。最近，2-氯-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮、二氟甲基三氟甲磺酸酯、三氟甲基三甲基硅烷、溴二氟甲基三甲基硅烷之类新的二氟卡宾源替换以往旧的二氟甲基试剂被用于二氟甲基化反应，实现C-CF2，O-CF2，S-CF2，N-CF2键的构建，其中N-CF2键的构建主要是围绕杂环化合物展开。
腙不仅存在于部分生活生物活性分子中，同样可以作为一类廉价易得且易储存的一类重要的合成子，被广泛应用于构建结构复杂且功能多样性的分子(Géraldine L.G.,Jamal O,Bio.Med.Chem.,2014,22,6529-6544；Xia Y.,Wang J,Chem.Soc.Rev.,2017,46,2306-2362；Xiao Q,Zhang Y,Wang J,Acc.Chem.Res.,2013,46,236-247；Xia Y,Zhang Y,Wang J,ACS.Catal.,2013,3,2586-2598；Barluenga J,Valdés C,Angew.Chem.,2011,50,7486-7500.)。但是目前还没有利用腙为原料直接合成N-二氟甲基腙类化合物的报道。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法。
本发明的另一个目的在于提供一种通过上述方法合成得到的N-二氟甲基腙类化合物。
本发明目的通过以下技术方案实现。
一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，包括如下步骤：
在反应器中，加入腙类化合物、溴二氟甲基三甲基硅烷、相转移催化剂、碱和有机溶剂，升温至25～110℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述N-二氟甲基腙类化合物。
所述的N-二氟甲基腙类化合物为
Figure BDA0001666635700000021
其中，R1包括苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基，吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘环等；R2包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯并五元环、苯并六元环、苯并七元环等；R3表示对甲苯磺酰基、对甲苯甲酰基、酯基。
优选地，所述N-对甲苯磺酰腙类化合物与溴二氟甲基三甲基硅烷的摩尔比为(0.5～4):1。
优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫氢酸铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和四丁基溴化膦中的一种。
优选地，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、特戊酸铯、二氮杂二环和N,N-二异丙基乙胺中的一种。
优选地，所述碱的加入量与溴二氟甲基三甲基硅烷的摩尔比为(0.5～4):1。
优选地，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、对二甲苯、邻氯二苯、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环。
优选地，所述反应在氧气、氮气或空气中进行。
优选地，所述反应的时间为4～24小时。
优选地，所述的分离纯化步骤包括萃取、干燥、过滤、减压蒸除溶剂及柱层析分离纯化步骤。
进一步优选地，所述的萃取加水后用乙酸乙酯进行萃取，取有机相；所述的干燥优选用无水硫酸镁进行干燥；所述的柱层析分离纯化优选以体积比为(30～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂或正已烷为洗脱液的柱层析提纯。
一种N-二氟甲基腙类化合物，通过上述方法合成得到。
本发明的原理是以腙类化合物和溴二氟甲基三甲基硅烷为原料，在碱的促进作用下，发生二氟甲基卡宾对N-H键的***反应生成N-二氟甲基腙。
本发明合成方法所涉及的反应方程式如下式所示：
Figure BDA0001666635700000031
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的合成方法原料易得、价格低廉、条件温和、操作安全简单、无过渡金属参与、环境友好；
(2)本发明的合成方法对官能团适应性好、对底物适应性广，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1～3分别是实施例11所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图4～6分别是实施例12所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图7～9分别是实施例13所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图10～12分别是实施例14所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图13～15分别是实施例15所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图16～18分别是实施例16所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图19～21分别是实施例17所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图22～24分别是实施例18所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图；
图25～27分别是实施例19所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔叔丁醇锂，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在敞开体系中100℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000041
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率29％。
实施例2
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在敞开体系中100℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000042
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率12％。
实施例3
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔四丁基氟化铵(TBAF)和1.5毫升甲苯，在敞开体系中100℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000051
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率38％。
实施例4
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在敞开体系中110℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000052
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率50％。
实施例5
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在敞开体系中60℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000053
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率53％。
实施例6
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在敞开体系中室条件下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000061
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率40％。
实施例7
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升1,4-二氧六环，在敞开体系中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000062
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率16％。
实施例8
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氧气氛围中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000063
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率62％。
实施例9
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.15毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000071
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率76％。
实施例10
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.3毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物
Figure BDA0001666635700000072
所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率89％。
实施例11
在反应管中加入0.15毫摩尔苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率90％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图1、图2和图3所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(t,J＝59.7Hz,1H),2.61(s,3H),2.46(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.2,145.2,136.5,133.5,131.7,129.6,129.0,128.5,127.7,116.10-107.11(m),21.7,17.9.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.97,-103.13.
IR(KBr):3368,2918,2853,1763,1644,1377,1242,1057,568,494cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C16H17N2O2F2S,[M+H]+:339.0973；found 339.0969.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000081
实施例12
在反应管中加入0.15毫摩尔对三氟甲基苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率64％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图4、图5和图6所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(t,J＝59.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.46(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.1,145.4,139.6,133.2(p,J＝32.7Hz),129.6,128.9,128.0,125.5(q,J＝3.8Hz),123.7(q,J＝272.6Hz),111.9(t,J＝252.6Hz),21.6,18.0.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.04,-102.89,-103.05.
IR(KBr):3065,2929,1739,1602,1317,1171,1120,841,671,557cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C17H16N2O2F5S,[M+H]+:407.0847；found407.0842.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000091
实施例13
在反应管中加入0.15毫摩尔对甲氧基苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率56％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图7、图8和图9所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.19-6.89(m,3H),3.86(s,3H),2.57(s,3H),2.47(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.1,162.5,145.2,133.4,129.5,128.9,113.8,112.0(t,J＝250.3Hz),55.4,21.7,17.4.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.10,-103.26.
IR(KBr):3690,1759,1592,1368,1248,1170,1102,820,663,559cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C17H19N2O3F2S,[M+H]+:369.1079；found369.1078.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000101
实施例14
在反应管中加入0.15毫摩尔对氯苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率93％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图10、图11和图12所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(dd,J＝14.2,8.2Hz,4H),7.05(t,J＝59.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.46(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.0,145.3,138.0,134.7,133.2,130.0,129.0,128.8,129.0,111.9(t,J＝252.3Hz),21.7,17.7.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.94,-103.10.
IR(KBr):3049,2927,1688,1596,1371,1298,1171,1103,828,558cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C16H16N2O2F2ClS,[M+H]+:373.0584；found 373.0588.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000102
实施例15
在反应管中加入0.15毫摩尔对甲氧基苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率40％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图13、图14和图15所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.69-7.61(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(dd,J＝14.9,7.6Hz,3H),7.07(t,J＝59.7Hz,1H),2.65(s,3H),2.48(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.7,145.2,144.5,139.9,135.1,133.4,129.5,128.9,128.9,128.2,128.0,127.1,112.0(t,J＝252.1Hz),21.7,17.7.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.95,-103.11.
IR(KBr):2993,1764,1596,1373,1243,1173,1107,913,744,565cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C22H21N2O2F2S,[M+H]+:415.1286；found 415.1285.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000111
实施例16
在反应管中加入0.15毫摩尔3,4-二氯苯乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率89％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图16、图17和图18所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(t,J＝59.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.47(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.2,145.6,136.2,136.2,133.1,133.1,130.6,129.7,129.6,128.9,126.8,112.0(t,J＝252.8Hz),21.8,17.8.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.90,-103.06.
IR(KBr):3686,1721,1596,1376,1174,1108,1037,815,666,560cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C16H15N2O2F2Cl2S,[M+H]+:407.0194；found 407.0197.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000121
实施例17
在反应管中加入0.15毫摩尔2-萘乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率70％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图19、图20和图21所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.00(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(t,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(pd,J＝6.9,1.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(t,J＝59.7Hz,1H),2.73(s,3H),2.48(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.9,145.2,134.9,133.8,133.4,132.7,129.6,129.1,129.0,128.9.,128.2,127.8,127.7,126.6,123.9,112.0(t,J＝252.1Hz),21.7,17.8.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.93,-103.09.
IR(KBr):3061,2924,1591,1370,1170,1104,1029,817,659,560cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C20H19N2O2F2S,[M+H]+:389.1130；found 389.1133.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000131
实施例18
在反应管中加入0.15毫摩尔2-苯并噻吩乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率18％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图22、图23和图24所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.75(m,5H),7.45-7.36(m,4H),7.01(t,J＝59.6Hz,1H),2.69(s,3H),2.49(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.0,145.3,141.8,141.2,139.0,133.1,129.6,129.1,128.7,127.0,125.1,124.8,122.5,112.0(t,J＝252.7Hz),21.8,17.4.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.10,-103.26.
IR(KBr):1698,1581,1372,1293,1173,1106,1046,911,751,665cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C18H17N2O2F2S2,[M+H]+:395.0694；found 395.0693.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000141
实施例19
在反应管中加入0.15毫摩尔2-苯并呋喃乙酮对甲苯磺酰腙，0.1毫摩尔溴二氟甲基三甲基硅烷，0.225毫摩尔碳酸铯，0.005毫摩尔苄基三乙基氯化铵(Benzyltriethylammonium chloride,TEBAC)和1.5毫升甲苯，在氮气气氛保护中90℃下以转速200rpm搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。加入4mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率25％。所得目标产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图25、图26和图27所示。
所得产物1的结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝59.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.47(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,155.9,151.7,145.3,133.2,129.7,128.9,127.3(d,J＝10.4Hz),123.6,122.3,112.2,112.0,111.9(t,J＝252.5Hz),21.7,17.1.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.67,-102.83.
IR(KBr):3694,3311,3083,1727,1585,1372,1174,1106,665,563cm-1.
HRMS-ESI(m/z):Calcd for C18H17N2O3F2S,[M+H]+:379.0922；found 379.0924.
根据以上数据推断所得产物1的结构如下所示：
Figure BDA0001666635700000151
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在反应器中，加入N-对甲苯磺酰腙类化合物、溴二氟甲基三甲基硅烷、相转移催化剂、碱和有机溶剂，升温至25～110℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述N-二氟甲基腙类化合物；
所述的N-二氟甲基腙类化合物为
Figure 381466DEST_PATH_IMAGE001
；其中，R1为苯基、对氟苯基、对 氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基，吡啶基、呋喃基、噻吩基或萘环；R2为氢、甲 基、乙基、丙基、叔丁基、苯基、苯并五元环、苯并六元环或苯并七元环；R3为对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述N-对甲苯磺酰腙类化合物与溴二氟甲基三甲基硅烷的摩尔比为（0.5～4）:1。
3.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫氢酸铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和四丁基溴化膦中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、特戊酸铯、二氮杂二环和N,N-二异丙基乙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱的加入量与溴二氟甲基三甲基硅烷的摩尔比为（0.5～4）:1。
6.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、对二甲苯、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的时间为4～24小时。
8.根据权利要求1所述的一种N-二氟甲基腙类化合物的合成方法，其特征在于：所述的分离纯化步骤包括萃取、干燥、过滤、减压蒸除溶剂及柱层析分离纯化步骤。
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