CN108586427A - 阿托伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，特别是涉及制药领域，具体涉及阿托伐他汀钙中间体的制备方法，通过先将化合物Ⅱ制备成锂试剂，再与氯甲酸甲酯反应，引入酯基，酯基胺解成酰胺，酰胺脱水，最后还原氰基得到目标化合物这一全新的阿托伐他汀钙中间体制备方法，能够在不使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的前提下制备合成化合物Ⅵ，并利用化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。整个制备过程中所采用试剂安全，环保，是一种更适合于工业化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别是涉及制药领域，具体涉及阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）由Warner-Lambert（现并入辉瑞）研制开发，于1996年获FDA批准在美国上市，主要用途是用于治疗高胆固醇血症和混合型高血脂症。
(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯（125995-13-3）（化合物Ⅰ）是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物。
目前，化合物Ⅰ的制备方法基本遵循的合成工艺路线为：
因此，化合物Ⅵ作为化合物Ⅰ合成的关键中间体化合物，在阿托伐他汀钙的制备工艺研发过程中具有重要的研究意义，其合成方法、合成工艺是目前阿托伐他汀钙合成研究中的热点问题。
目前，化合物Ⅵ的制备方法主要有两类，第一类方法是采用先氰基取代后双羟基保护，第二类方法是先双羟基保护后氰基取代。
可以看到，虽然这两种制备方法在收率和反应条件上有所不同，譬如对于方法一来说，其收率可以达到81%，而对于方法二来说，其收率仅能达到11%，同时方法二中反应温度要求100℃，反应时间甚至要求30小时。但是，这两种方法在合成工艺中有一个共同点是，两种方法都需要使用NaCN。并且在合成的过程中，还需要使用氢氰酸等溶剂作为反应介质。
对于本领域的技术人员来说，氢氰酸、氢酸盐等均属于剧毒物质。这些物质不仅对人体危害极大，而且严重污染环境。利用氢氰酸、氢酸盐作为反应原料，不仅不符合目前国家环保的大趋势，而且也很难购买。这就进一步增加了化合物Ⅵ的制备成本，从而进一步增加了阿托伐他汀钙的制备成本。
因此，研究开发不使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的情况下，如何制备获得化合物Ⅵ具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，在不使用氢氰酸、氢酸盐的前提下，提供一种新的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，该方法的合成路线如下：
。
进一步优选的，该制备方法可以具体描述为包括以下步骤：
第一步：化合物II与金属锂试剂反应得到化合物III；
第二步：低温条件下，将氯甲酸甲酯与化合物III混合，然后升高温度至室温，化合物III与氯甲酸甲酯反应得到化合物IV；
第三步：在碱性条件下，化合物IV与氨的甲醇溶液反应得到化合物V；
第四步：化合物V在脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。
优选地，上述第一步反应是在***、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种溶液或任选的两种及两种以上按照任意混合比例混合获得的混合溶剂中进行反应。
更为优选的是，上述第一步反应在***或者四氢呋喃溶液中反应。
当第一步反应溶剂选择***或者四氢呋喃时，反应温度为-5-10℃。
优选的技术方案是，所述氯甲酸甲酯与化合物III混合的方式是向氯甲酸甲酯溶液中滴加化合物III。
优选的，在第二步反应完成后，还包括淬灭，萃取，干燥，浓缩。
进一步优选的技术方案是，所述的低温条件是指-30℃~0℃。
其中进一步优选的技术方案是，氯甲酸甲酯溶液的溶剂为***、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上按照任意混合比例混合形成的混合溶剂。
所述的室温是指15~25℃。
更为优选的技术方案是，所述的低温条件是指-20℃。
并且进一步优选的，氯甲酸甲酯溶液的溶剂为***或四氢呋喃。
在一个优选的技术方案中，第三步中是向化合物IV的有机溶液中加入氨的甲醇溶液进行反应。
优选地，在第三步反应完成后，还包括除去溶剂，萃取，干燥，浓缩。
这里所说的氨的甲醇溶液可以是将氨气溶解在甲醇溶液中形成的饱和氨的甲醇溶液，也可以是将氨水与甲醇溶液混合获得的氨的甲醇溶液。
更为优选的方案是，第三步反应的反应温度为15~100℃。
进一步优选的技术方案是，化合物V溶于有机溶剂，在碱性物质和脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。
其中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。其中所述的碱性物质优选为吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。其中所述的脱水剂为二氯亚砜、三氯氧磷中的一种或二氯亚砜与三氯氧磷按照任意比例混合获得的混合物。
进一步地，本发明还公开化合物Ⅵ制备化合物I的方法是：化合物Ⅵ溶于有机溶剂，在催化剂的作用下，与氢气反应，得到化合物I。
进一步优选的，该反应被描述为，在化合物Ⅵ的有机溶剂溶液中加入催化剂的有机溶溶液剂进行氢化反应，反应完成后，过滤，浓缩，加水稀释，液氨调PH，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物I。
其中优选的，所述的催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等醇类，甲酸、乙酸、丙酸的一种或者两种以上任意混合比例混合的混合物。
在一个优选的技术方案中，催化剂优选为钯碳或者铂碳。
在另一个优选的技术方案中，有机溶剂优选为乙酸。
进一步，本发明还公开优选化合物Ⅵ与氢气，在催化剂的作用下，在20-30℃的条件下反应。
本发明突破了传统阿托伐他汀钙中间体制备过程中必须使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的困境。通过全新的阿托伐他汀钙中间体制备方法，能够在不使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的前提下制备合成化合物Ⅵ，并利用化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。整个制备过程中所采用试剂安全，环保，是一种更适合于工业化生产的制备方法。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
各实施例所用试剂除特别说明外，均为市售产品。
实施例1
0℃下，将金属锂（0.18g）溶解于40mL无水***，向其中缓慢滴加化合物Ⅱ（2.79g，0.01mol）的***溶液10ml，0℃下搅拌，反应中伴有白色沉淀产生，反应直至锂反应完全后，静置，取含有化合物Ⅲ的上清夜用于下一步反应。
将氯甲酸甲酯（1.09g，0.012mol）溶于10ml无水***中，在-20℃的条件下向其中滴加前述步骤中获得的含有化合物Ⅲ的上清液（化合物Ⅲ的***溶液），滴加完成后，升至室温（15~25℃），搅拌至反应结束。然后降温至0℃，并向反应后的溶液中加入6.5mL饱和氯化铵溶液，随后加入质量百分数为10%的盐酸2.2ml，保留有机层，用5%碳酸氢钠洗涤，旋蒸除去***，得到2.11g化合物Ⅳ（纯度93%，收率70%）。产物表征数据如下：1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 4.49 – 4.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.40-2.32 (m,2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ172.92, 171.80, 100.80, 81.86, 69.53, 51.87, 42.07, 41.03, 35.33, 28.33,26.21 .
将化合物Ⅳ（6.25g，0.02mol）与NH3H2O（200mL）/MeOH（200mL）溶液在室温下搅拌约16小时，反应结束后，除去大部分MeOH，加水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物Ⅴ（1.45g，85％）。产物表征数据如下：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.61 (s, 2H), 4.49 – 4.36 (m, 1H), 4.16 – 4.04 (m, 1H), 2.65 –2.56 (m, 1H), 2.56 – 2.47 (m, 1H), 2.43 – 2.36 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H),1.83 – 1.70 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ 175.73, 172.92, 100.80, 81.86, 73.66, 69.53, 45.59, 41.03,35.33, 28.33, 26.21。
将化合物Ⅴ（4.31g,0.015mol）溶于甲苯（25mL）中，加入吡啶（0.5mL）和二氯亚砜（0.5mL），在室温下搅拌过夜，然后分别用水，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。得到化合物Ⅵ（3.23g，80%）。产物表征数据如下：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.44 (m,2H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.40-2.32 (m,1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ 172.92, 171.80, 100.80, 81.86, 69.53, 51.87, 42.07, 41.03,35.33, 28.33, 26.21。
反应釜中，先加入化合物Ⅵ（5g），乙酸50ml，再加入10%的钯碳（0.5g）乙酸溶液（5ml），20-30℃氢化反应8h。反应完成后，硅藻土过滤，旋蒸滤液，得到油状物。将油状物溶于30ml水中，用液氨将pH调节至8-9，然后用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层分离并用无水硫酸钠干燥并旋蒸，得到化合物Ⅰ（4.62g，91%）。产物表征数据如下：1H-NMR (400 MHz,CDCl3): δ4.23-4.19 (m, 1H),3.99-3.95 (m, 1H), 2.74 (t, J =7.1 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H),2.27-2.22 (m,1H), 1.58-1.41 (m, 2H),1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 6H),0.89 (s, 9H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.92, 100.80, 81.86, 69.53, 67.23,41.03, 40.00, 39.23, 35.55, 28.33, 26.21。
实施例2
0℃下，将金属锂（0.18g）溶解于40mL无水四氢呋喃，向其中缓慢滴加化合物Ⅱ（2.79g，0.01mol）的四氢呋喃溶液10ml，0℃下搅拌，反应中伴有白色沉淀产生，反应直至锂反应完全后，静置，取含有化合物Ⅲ的上清夜用于下一步反应。
将氯甲酸甲酯（1.09g，0.012mol）溶于10ml无水四氢呋喃中。在-20℃的条件下向其中滴加前述步骤中获得的含有化合物Ⅲ的上清液（化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液），升至室温（15~25℃），搅拌，反应结束后，0℃下加入6.5mL饱和氯化铵溶液，随后加入10%的盐酸2.2ml，保留有机层，用5%碳酸氢钠洗涤，旋蒸除去四氢呋喃，得到2.05g化合物Ⅳ（纯度92%，收率68%）。
将化合物Ⅳ（6.25g，0.02mol）与NH3H2O（200mL）/MeOH（200mL）溶液，在室温下搅拌约16小时，反应结束后，除去大部分MeOH，加水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物Ⅴ（1.45g，85％）。
化合物Ⅴ（4.31g,0.015mol）溶于甲苯（25mL）中，加入吡啶（0.5mL）和二氯亚砜（0.5mL），在室温下搅拌过夜，然后分别用水，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。得到化合物Ⅵ（3.23g，80%）。
反应釜中，先加入化合物Ⅵ（5g），乙酸50ml，再加入10%的铂碳（0.5g）乙酸溶液（5ml），20-30℃氢化反应8h。反应完成后，硅藻土过滤，旋蒸滤液，得到油状物。将油状物溶于30ml水中，用液氨将pH调节至8-9，然后用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层分离并用无水硫酸钠干燥并旋蒸，得到化合物Ⅰ（4.57g，90%）。
实施例3
0℃下，将金属锂（0.18g）溶解于40mL无水***，向其中缓慢滴加化合物Ⅱ（2.79g，0.01mol）的***溶液10ml，0℃下搅拌，反应中伴有白色沉淀产生，反应直至锂反应完全后，静置，取含有化合物Ⅲ的上清夜用于下一步反应。
将氯甲酸甲酯（1.09g，0.012mol）溶于10ml无水***中。在-20℃的条件下向其中滴加前述步骤中获得的含有化合物Ⅲ的上清液（化合物Ⅲ的***溶液），升至室温（15~25℃），搅拌，反应结束后，0℃下加入饱和氯化铵溶液，随后加入10%的盐酸2.2ml，保留有机层，用5%碳酸氢钠洗涤，旋蒸除去***，得到2.11g化合物Ⅳ（纯度93%，收率70%）。
化合物Ⅳ（6.25g，0.02mol）中，加入过量的饱和NH3/MeOH溶液，在室温下搅拌约16小时，反应结束后，除去大部分MeOH，加水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物Ⅴ（1.42g，83.3％）。
化合物Ⅴ（4.31g,0.015mol）溶于甲苯（25mL）中，加入吡啶（0.5mL）和二氯亚砜（0.5mL），在室温下搅拌过夜，然后分别用水，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。得到化合物Ⅵ（3.23g，80%）。
反应釜中，先加入化合物Ⅵ（5g），甲酸50ml，再加入10%的铂碳（0.5g）甲酸溶液（5ml），20-30℃氢化反应8h。反应完成后，硅藻土过滤，旋蒸滤液，得到油状物。将油状物溶于30ml水中，用液氨将pH调节至8-9，然后用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层分离并用无水硫酸钠干燥并旋蒸，得到化合物Ⅰ（4.62g，91%）。
实施例4
按照实施例1-3中公开的方式进行试验，与实施例1-3不同的是。在本实施例中，分别对第一步反应当中的溶剂和反应温度进行替换。
我们分别以1, 4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、以及***与四氢呋喃的等比例混合溶液，***与四氢呋喃1:100（体积比）、***与四氢呋喃100:1（体积比）、甲苯与二氯甲烷1:100（体积比）、甲苯与二氯甲烷100:1（体积比）等溶液形式替换实施例1-3中的***或者四氢呋喃，结果显示，本发明公开的溶液均可以用于第一步反应的溶剂。
我们分别以-5℃、-2℃、2℃、5℃、8℃、10℃替换第一步中的0℃进行反应，结果显示在-5℃～10℃条件下均可以反应。
实施例5
按照实施例1-3中公开的方式进行试验，与实施例1-3不同的是。在本实施例中，分别对第二步反应当中的溶剂和反应温度进行替换。
我们分别以-30℃、-28℃、-25℃、-15℃、-13℃、-10℃、-8℃、-5℃、0℃替换第二步中的-20摄氏度。
结果显示在-30℃至0℃的范围内均可以反应。
根据第一步中加入的试剂，分别在第二步中对应的加入1, 4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、以及***与四氢呋喃的等比例混合溶液，***与四氢呋喃1:100（体积比）、***与四氢呋喃100:1（体积比）、甲苯与二氯甲烷1:100（体积比）、甲苯与二氯甲烷100:1（体积比）等溶液形式替换实施例1-3中的***或者四氢呋喃，结果显示，本发明公开的溶液均可以用于第二步反应的溶剂。
实施例6
按照实施例1-3中公开的方式进行试验，与实施例1-3不同的是。在本实施例中，对第三步反应当中的反应温度进行替换。
在本实施例中分别考察15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃。
结果显示在15℃~100℃的范围内均可以实现反应。
实施例7
照实施例1-3中公开的方式进行试验，与实施例1-3不同的是。在本实施例中，对第四步反应当中的反应温度进行替换。
分别以二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、二甲苯、二氯甲烷与甲苯的混合溶液、乙腈与甲苯的混合溶液等替换甲苯用于化合物Ⅴ的溶解。结果显示，本发明中公开的溶液均可以用于化合物Ⅴ的溶解。
分别以4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾替代吡啶。结果显示，本发明中公开的溶液均可以用于形成化合物Ⅴ的碱性反应环境。
分别以三氯氧磷和二氯亚砜与三氯氧磷的任意比例混合物作为脱水剂替换二氯亚砜，结果显示，均可以获得化合物Ⅵ。
实施例8
照实施例1-3中公开的方式进行试验，与实施例1-3不同的是。在本实施例中，对化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ的反应条件进行替换。
分别以铂碳、雷尼镍以及钯碳与铂碳的混合物、钯碳与雷尼镍的混合物作为催化剂用于化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。结果显示，本发明公开的催化剂均可以用于化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。
分别以甲醇、乙醇、丙醇等醇溶液，以及甲酸、丙酸，或者醇与酸溶液的任意混合比例获得的混合溶液作为溶剂，替换乙酸，结果显示，本发明公开的溶液均可以用于化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：该方法的合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在：包括以下步骤：
第一步：化合物II与金属锂试剂反应得到化合物III；
第二步：低温条件下，将氯甲酸甲酯与化合物III混合，然后升高温度至室温，化合物III与氯甲酸甲酯反应得到化合物IV；
第三步：在碱性条件下，化合物IV与氨的甲醇溶液反应得到化合物V；
第四步：化合物V在脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。
3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在第一步中优选以下任意一个或者几个优选条件，
第一步反应是在***、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种溶液或任选的两种及两种以上按照任意混合比例混合获得的混合溶剂中进行反应；特别优选的为在***或者四氢呋喃溶液中反应；
反应温度为-5-10℃。
4.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在第二步中优选以下任意一个或者几个优选条件，
A. 所述氯甲酸甲酯与化合物III混合的方式是向氯甲酸甲酯溶液中滴加化合物III；
B. 在第二步反应完成后，还包括淬灭，萃取，干燥，浓缩；
C. 所述的低温条件是指-30℃~0℃，特别优选的是-20℃；
D. 氯甲酸甲酯溶液的溶剂为***、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上按照任意混合比例混合形成的混合溶剂，其中特别优选的氯甲酸甲酯溶液的溶剂为***或四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在第三步中优选以下任意一个或者几个优选条件，
A. 第三步中是向化合物IV的有机溶液中加入氨的甲醇溶液进行反应；
B. 在第三步反应完成后，还包括除去溶剂，萃取，干燥，浓缩；
C. 所述氨的甲醇溶液是将氨气溶解在甲醇溶液中形成的饱和氨的甲醇溶液，或者是将氨水与甲醇溶液混合获得的氨的甲醇溶液；
D. 第三步反应的反应温度为15~100℃。
6.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：化合物V溶于有机溶剂，在碱性物质和脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。
7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：优选以下任意一个或者几个优选条件：
A. 有机溶剂优为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例混合的混合物；
B. 碱性物质为吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种；
C. 脱水剂为二氯亚砜、三氯氧磷中的一种或二氯亚砜与三氯氧磷按照任意比例混合获得的混合物。
8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，还包括化合物Ⅵ制备化合物I的方法：化合物Ⅵ溶于有机溶剂，在催化剂的作用下，与氢气反应，得到化合物I。
9.根据权利要求8所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在化合物Ⅵ的有机溶剂溶液中加入催化剂的有机溶溶液剂进行氢化反应，反应完成后，过滤，浓缩，加水稀释，液氨调PH，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物I。
10.根据权利要求8所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，优选以下任意一个或者几个优选条件：
A. 所述的催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍的一种或者两种以上任意比例的混合物；特别优选为钯碳或者铂碳；
B. 所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等醇类，甲酸、乙酸、丙酸的一种或者两种以上任意混合比例混合的混合物；特别优选为乙酸；
C. 化合物Ⅵ与氢气，在催化剂的作用下，在20-30℃的条件下反应。
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| CN107778279A (zh) * | 2017-11-13 | 2018-03-09 | 江苏欧信制药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
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2018
- 2018-06-22 CN CN201810653383.0A patent/CN108586427B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778279A (zh) * | 2017-11-13 | 2018-03-09 | 江苏欧信制药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FANG-JUN XIONG等: "《An improved process for chiron synthesis of the atorvastatin side》", 《TETRAHEDRON ASYMMETRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114181188A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-03-15 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的无溶剂化合成方法 |
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